ES2885523T3 - Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende estradiol solubilizado, progesterona micronizada y parcialmente solubilizada y un agente solubilizante; en el que el agente solubilizante es un aceite C6-C12 seleccionado de monoglicéridos de ácidos grasos C6-C12, diglicéridos de ácidos grasos C6-C12 y combinaciones de los mismos; y el estradiol y la progesterona están presentes en el agente solubilizante.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
Antecedentes
Campo
Esta divulgación se refiere a terapias naturales de reposición de estrógeno y progesterona, con formulaciones proporcionadas para cada estradiol y progesterona solos y en combinación para el tratamiento de mujeres premenopáusicas, perimenopáusicas, menopáusicas y posmenopáusicas en relación con el tratamiento de estados de deficiencia de estrógenos y de deficiencia de progesterona, cada uno como se define a continuación en el presente documento.
Discusión de la técnica relacionada
El tratamiento de reposición hormonal (TRH) es un tratamiento médico que implica el uso de uno o más de un grupo de medicamentos diseñados para aumentar los niveles hormonales en mujeres que carecen de una producción adecuada de hormonas. El TRH puede mitigar y prevenir los síntomas causados por la disminución de las hormonas estrógeno y progesterona circulantes independientemente de si el sujeto es premenopáusico, perimenopáusico, menopáusico o posmenopáusico. Sin embargo, pueden existir estados patológicos específicos durante cada etapa de la progresión de la menopausia.
Actualmente, el TRH está disponible en varias formas. Un tratamiento implica la administración de dosis bajas de uno o más estrógenos. Otro implica la administración de progesterona o un análogo químico, llamado gestágeno. La administración de progesterona actúa, entre el tratamiento de otros estados patológicos, para mitigar ciertos efectos secundarios indeseables de la administración de estrógenos que incluyen, por ejemplo, hiperplasia (engrosamiento) endometrial, reduciendo la incidencia de cáncer de endometrio.
El momento de la administración de la dosis a menudo varía de forma cíclica, con la toma de estrógenos diariamente y la toma de progesterona durante aproximadamente dos semanas de cada mes; un procedimiento al que a menudo se hace referencia como "TRH cíclico-secuencial" o "TRH combinado secuencialmente". Se pretende que este procedimiento imite el ciclo menstrual natural y típicamente causa una menstruación similar a un período después de que se detenga la progesterona. Este régimen se usa más típicamente en mujeres perimenopáusicas o recién menopáusicas, ya que el procedimiento continuo alternativo a menudo da como resultado sangrado irregular en dichas mujeres. Un procedimiento alternativo, una dosis constante tanto de estrógeno como de progesterona tomada diariamente, se llama "TRH combinado continuo". Este procedimiento normalmente no da como resultado menstruación y se usa con mayor frecuencia después de que una mujer haya sido menopaúsica durante algún tiempo.
El estrógeno, en sus diversas formas, y la progesterona, en sus diversas formas, se utilizan en el TRH por medio de una variedad de formas farmacéuticas administradas que incluyen, por ejemplo, por medio de comprimidos, cápsulas y parches.
Se pueden usar hormonas "bioidénticas", que son idénticas en estructura química a las hormonas producidas naturalmente por el cuerpo humano y, a menudo, se las denomina tratamiento de reposición hormonal natural o TRHN.
Estas hormonas naturales o bioidénticas están formuladas a partir de diversos ingredientes para que tengan la misma estructura química y efecto del estradiol, estrona o estriol (los 3 estrógenos primarios), así como de la progesterona que se producen naturalmente en el cuerpo humano (endógenos).
Actualmente, el estradiol bioidéntico está disponible en versiones de marca y genéricas aprobadas por la FDA. La progesterona bioidéntica aprobada por la FDA para el TRH está disponible como fármaco independiente de marca comercialmente identificado como Prometrium® (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois), con un genérico autorizado por el innovador y productos genéricos proporcionados por Teva (Israel) y Sofgen Americas, Inc. (Nueva York). Otros productos como Prempro® y Premphase® (Wyeth Laboratories, una división de Pfizer, Inc., Nueva York) proporcionan productos combinados continuos y secuenciales cíclicos que contienen Premarin (estrógeno derivado de la orina de yegua) y acetato de medroxiprogesterona sintético. Hay otros productos disponibles. Sin embargo, actualmente no existe en el mercado ningún producto aprobado por la FDA con una combinación de estradiol bioidéntico y progesterona bioidéntica.
Sumario
De acuerdo con la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende estradiol solubilizado, progesterona micronizada y parcialmente solubilizada y un agente solubilizante; en la que el agente solubilizante es un aceite C6-C12 seleccionado de monoglicéridos de ácidos grasos C6-C12, diglicéridos de ácidos grasos C6-C12 y combinaciones de los mismos; y el estradiol y la progesterona están presentes en el agente solubilizante.
De acuerdo con diversos modos de realización de la divulgación, se proporcionan tratamientos de reposición hormonal naturales que comprenden administración cíclica/secuencial y combinada continua por medio de formulaciones
farmacéuticas de estradiol solubilizado y progesterona micronizada y/o parcial o completamente solubilizada. El estradiol y la progesterona micronizada y/o parcial o completamente solubilizada administrados juntos diariamente se pueden combinar en una sola dosis unitaria o en dosis unitarias separadas, típicamente en una cápsula blanda. Se puede envasar un régimen de comprimidos o cápsulas de 28 días o mensual en un solo envase alveolado que tenga identificados los días de administración para mejorar el cumplimiento. A continuación se exponen diversos ejemplos de formulaciones de hormonas naturales y el uso de estas formulaciones para tratamientos de reposición hormonal, cada uno de acuerdo con la invención.
Breve descripción de los dibujos/figuras
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en el presente documento y forman parte de la memoria , ilustran la presente divulgación y, junto con la descripción, sirven además para explicar los principios de la divulgación y para permitir que una persona experta en la técnica pertinente haga y use los modos de realización divulgados.
La Fig. 1 ilustra un procedimiento de fabricación ejemplar de un material de relleno de acuerdo con diversos modos de realización;
la Fig. 2 ilustra un procedimiento de fabricación ejemplar de un material de gelatina blanda de acuerdo con diversos modos de realización;
la Fig. 3 ilustra un procedimiento de fabricación ejemplar de acuerdo con diversos modos de realización; y la Fig. 4 ilustra un gráfico de la distribución de partículas obtenida en el ejemplo 11.
Descripción detallada de los modos de realización ilustrados
Con frecuencia, se necesitan dosis orales recomendadas mayores de productos farmacéuticos para tratar un estado patológico dado porque muchos ingredientes activos no son absorbidos por completo por un paciente que necesita tratamiento. En otras palabras, una forma farmacéutica mejor absorbida de un medicamento como, por ejemplo, progesterona, o formas farmacéuticas que proporcionen una mayor uniformidad de absorción de la progesterona entre los sujetos, sola o en combinación con estradiol, se pueden administrar en concentraciones inferiores a las recomendadas actualmente, lo que puede dar como resultado un perfil de efectos secundarios reducido o minimizado, entre otros beneficios potenciales.
Definiciones
El término "progesterona micronizada", como se usa en el presente documento, incluye progesterona micronizada que tiene un valor de tamaño de partícula X50 por debajo de aproximadamente 15 micrómetros y/o que tiene un valor de tamaño de partícula X90 por debajo de aproximadamente 25 micrómetros.
El término "X50", como se usa en el presente documento, significa que la mitad de las partículas en una muestra tienen un diámetro más pequeño que un número dado. Por ejemplo, la progesterona micronizada que tiene un X50 de 5 micrómetros significa que, para una muestra dada de progesterona micronizada, la mitad de las partículas tienen un diámetro de menos de 5 micrómetros. De forma similar, el término "X90" significa que el noventa por ciento (90 %) de las partículas en una muestra tienen un diámetro más pequeño que un número dado.
El término "cadena media", como se usa en el presente documento, significa cualquier sustancia que contenga carbono de cadena media, incluyendo C4-C18, e incluyendo sustancias C6-C12, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ácidos grasos y monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos de dichas sustancias.
El término "distribución uniforme" significa al menos una de dispersión uniforme, solubilidad o falta de aglomeración de progesterona en una prueba de disolución en comparación con Prometrium a una dosis similar y el mismo aparato de disolución de la USP.
El término "biodisponibilidad", como se usa en el presente documento, significa la concentración de un ingrediente activo (por ejemplo, progesterona o estradiol o estrona) en la sangre (suero o plasma). La biodisponibilidad relativa se puede medir como la concentración sanguínea (suero o plasma) frente al tiempo. Se pueden usar otros indicadores farmacocinéticos (FC) para medir y evaluar la biodisponibilidad, determinada por parámetros adecuados que incluyen AUC, Cmáx y, opcionalmente, Tmáx.
El término "AUC", como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva que representa cambios en la concentración sanguínea de progesterona, estradiol o estrona a lo largo del tiempo.
El término "Cmáx" como se usa en el presente documento, se refiere al valor máximo de concentración sanguínea que se muestra en la curva que representa cambios en las concentraciones sanguíneas de progesterona, estradiol o estrona a lo largo del tiempo.
El término "Tmáx" como se usa en el presente documento, se refiere al tiempo que tarda la concentración sanguínea de progesterona, estradiol o estrona en alcanzar el valor máximo.
Colectivamente el AUC, la Cmáx y, opcionalmente, el Tmáx son los principales parámetros farmacocinéticos que pueden caracterizar las respuestas farmacocinéticas de un medicamento en particular, como la progesterona, en un sujeto animal o humano.
El término "solubilizante", como se usa en el presente documento, significa cualquier sustancia o mezcla de sustancias que se puede usar para potenciar la solubilidad del estradiol, incluyendo, por ejemplo, y sin limitación, excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables, tales como disolventes, codisolventes, tensioactivos, emulsionantes, aceites y vehículos.
El término "excipientes", como se usa en el presente documento, se refiere a sustancias de ingredientes farmacéuticos no activos ("IFA") tales como vehículos, disolventes, aceites, lubricantes y otros usados en la formulación de productos farmacéuticos. En general, son seguros para administrar a animales, incluyendo humanos, de acuerdo con los estándares gubernamentales establecidos, que incluyen los promulgados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
El término "aceite" como se usa en el presente documento puede ser cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable, distinta del aceite de cacahuete, que suspendería y/o solubilizaría cualquier progesterona, material de partida o precursor adecuado, incluyendo la progesterona micronizada como se describe en el presente documento.
Más específicamente, los aceites pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, ácidos grasos de cadena media, en general del grupo conocido como ácidos grasos de cadena media que consisten en al menos un monoglicérido, diglicérido y triglicérido, o derivados de los mismos, o combinaciones de los mismos.
"Progesterona completamente solubilizada", como se usa en el presente documento, significa progesterona que está aproximadamente al 100 % en solución.
"Progesterona parcialmente solubilizada", como se usa en el presente documento, significa progesterona que se encuentra en cualquier estado de solubilización hasta aproximadamente el 100 %, pero sin incluirlo.
Descripción
En el presente documento se proporcionan las siguientes formulaciones: estradiol solubilizado sin progesterona; progesterona micronizada sin estradiol; progesterona micronizada con progesterona parcialmente solubilizada; estradiol solubilizado con progesterona micronizada; estradiol solubilizado con progesterona micronizada en combinación con progesterona parcialmente solubilizada; y estradiol solubilizado con progesterona solubilizada. Los conceptos de formulación subyacentes proporcionados en el presente documento se puede usar con otras formas naturales o sintéticas de estradiol y progesterona. Las especificaciones, aspectos y modos de realización de la micronización se definen además en el presente documento.
En general, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se preparan y administran como cápsulas llenas, típicamente cápsulas blandas de uno o más materiales bien conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo y sin limitación, cápsulas de gelatina blandas. La progesterona micronizada, como se describe en el presente documento, también se puede preparar para la administración en comprimidos u otras formas farmacéuticas bien conocidas administradas por vía oral usando técnicas estándar.
Otro aspecto de la presente divulgación incluye una formulación farmacéutica de progesterona micronizada, progesterona micronizada con progesterona parcialmente solubilizada y progesterona completamente solubilizada, en el que dicha formulación puede proporcionar una mayor biodisponibilidad de progesterona en un sujeto tratado en comparación con la biodisponibilidad proporcionada por Prometrium® cuando se administra en dosis iguales.
De acuerdo con diversos aspectos y modos de realización, la proporción de solubilidad (es decir, la proporción de un soluto que entra en solución) es notable. La proporción en peso de estradiol con respecto al peso de la solución completa también es notable debido a las cantidades de dosis previstas, analizadas en el presente documento. En particular, es deseable obtener una dosis objetivo de estradiol en una cantidad de solución que se pueda administrar fácilmente por medio de una cápsula. Por ejemplo, si se desea tener una dosis de estradiol en una cápsula de entre aproximadamente 0,125 mg y aproximadamente 2 mg, también sería deseable tener un peso total de la solución entre aproximadamente 250 mg y aproximadamente 400 mg, preferentemente aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg y más preferentemente aproximadamente 325 mg. En diversos modos de realización, las siguientes proporciones en peso de estradiol con respecto a la solución total son de aproximadamente 0,125/50 mg a aproximadamente 0,125/1000 mg, de aproximadamente 1 mg: 500 mg a aproximadamente 1 mg: 50 mg; de aproximadamente 1 mg: 250 mg a aproximadamente 1 mg: 60 mg; de aproximadamente 1 mg: 100 mg a aproximadamente 1 mg: 66 mg; de aproximadamente 2 mg/50 mg a aproximadamente 2 mg/1000 mg. En diver modos de realización, el objetivo para el producto de dosis única es 325 mg y el peso de llenado objetivo para un producto de combinación (por ejemplo, dos o más IFA de esterol) es 650 mg.
Otros aspectos de la presente divulgación proporcionan además: una disolución más uniforme de la progesterona y una variabilidad reducida del nivel sanguíneo intrapaciente e interpaciente en las formulaciones de progesterona de la presente divulgación, típicamente en combinaciones con estradiol solubilizado, en comparación con dosis iguales de Prometrium. La variabilidad del nivel sanguíneo también se compara en tiempos de muestreo iguales después de la
administración. Sin limitarse a la teoría, se cree que estos aspectos están influenciados por el porcentaje de progesterona solubilizada en una formulación respectiva en la que dicha disolución más uniforme de progesterona y una menor variabilidad del nivel sanguíneo intrapaciente e interpaciente, están influenciadas por una mayor proporción de progesterona solubilizada con respecto a la progesterona total. También puede estar implicado un efecto reducido de los alimentos con las presentes formulaciones que comprenden progesterona.
Se puede determinar una disolución más uniforme de la progesterona en una formulación de la presente divulgación en comparación con la disolución de Prometrium a dosis iguales y usando el mismo aparato de USP usando técnicas estándar establecidas para pruebas de disolución de IFA, incluyendo la que se describe en los ejemplos a continuación.
La variabilidad intrapaciente e interpaciente reducida de la progesterona formulada de acuerdo con la presente divulgación en comparación con Prometrium se puede demostrar mediante un bioestudio en situación posprandial como el que se describe a continuación.
Otros aspectos de la presente divulgación incluyen el uso de formulaciones como se describe en el presente documento en las que la progesterona es al menos un IFA en dicha formulación para el tratamiento de un animal, incluyendo seres humanos: para la hiperplasia endometrial; para la amenorrea secundaria; como un procedimiento de tratamiento para el parto prematuro, cuando dicho animal tiene un cuello uterino acortado y otros estados patológicos o afecciones tratados con progesterona complementaria (colectivamente, "Estados de deficiencia de progesterona"); y el uso de formulaciones como se describe en el presente documento en las que el estradiol es al menos un IFA en dicha formulación para el tratamiento de un animal, incluyendo seres humanos, que tiene síntomas relacionados con la menopausia que incluyen, por ejemplo, síntomas vasomotores; en relación con el tratamiento de síntomas relacionados con hipoestrogenismo que incluyen, por ejemplo y sin limitación, sofocos y sudores nocturnos (síntomas vasomotores), alteraciones del sueño, cambios del estado de ánimo y atrofia vulvovaginal; y osteoporosis y otros estados patológicos o afecciones no menopáusicos tratados con estrógenos complementarios. (colectivamente, "Estados de deficiencia de estrógenos"), cada uno en un sujeto que necesita tratamiento, y cada uno con una cantidad eficaz no tóxica de dichas formulaciones. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento", o un derivado del mismo, contempla la inhibición parcial o completa del estado patológico indicado cuando una formulación como se describe en el presente documento se administra profilácticamente o después del inicio del estado patológico para el que se administra dicha formulación. Para los propósitos de la presente divulgación, "profilaxis" se refiere a la administración del(de los) ingrediente(s) activo(s) a un animal para proteger al animal de cualquiera de los trastornos expuestos en el presente documento, así como de otros.
A menos que se especifique de otro modo, "natural", como se usa en el presente documento con referencia a las hormonas analizadas en el presente documento, significa hormonas bioidénticas formuladas para que sean iguales en estructura química y efecto a las que se producen naturalmente en el cuerpo humano (endógenas). Un estrógeno natural ejemplar es el estradiol (también descrito como 17p-estradiol y E2) y un gestágeno natural es la progesterona. Un régimen cíclico/secuencial ejemplar comprende la administración de aproximadamente 0,125 mg a aproximadamente 2,0 mg de estradiol al día durante 14 a 18 días, seguido de la administración de aproximadamente 0,125 mg a aproximadamente 2 mg de estradiol y de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg de progesterona diariamente durante 10-14 días. Los regímenes cíclicos/secuenciales pueden ser especialmente útiles para las mujeres menopáusicas. Otras dosis ejemplares de estradiol para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, 0,125, 0,25, 0,375, 0,50, 0,625, 0,75, 1,00, 1,125, 1,25, 1,375, 1,50, 1,625, 1,75 y 2,00 mg. Otras dosis ejemplares de progesterona para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento incluyen, sin limitación, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg y 400 mg. Estas dosis para cada uno de estradiol y progesterona se pueden administrar en las formulaciones descritas en el presente documento solas o en combinación.
El ingrediente farmacéutico activo progesterona se puede micronizar mediante cualquiera de los múltiples procedimientos que normalmente utiliza el experto en la materia. En diversos modos de realización, la progesterona micronizada tiene un valor de tamaño de partícula X50 de menos de aproximadamente 15 micrómetros, menos de aproximadamente 10 micrómetros, menos de aproximadamente 5 micrómetros y/o menos de aproximadamente 3 micrómetros. En diversos modos de realización, la progesterona micronizada tiene un valor de tamaño de partícula X90 de menos de aproximadamente 25 micrómetros, menos de aproximadamente 20 micrómetros y/o menos de aproximadamente 15 micrómetros.
El tamaño de partícula se puede determinar de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, se puede usar un analizador del tamaño de partícula por difracción láser Beckman Coulter LS 13320 (el "dispositivo de Beckman") para determinar el tamaño de partícula. Como se describe anteriormente, el tamaño de partícula se puede representar mediante diversos parámetros, por ejemplo, a través de un tamaño de partícula X50 y/o un tamaño de partícula X90, o descripciones similares del tamaño de partícula.
El dispositivo de Beckman se puede usar con diversos módulos para introducir una muestra para su análisis. El dispositivo de Beckman se puede usar con el módulo de líquido universal LS 13320 ("ULM"). El ULM puede suspender muestras en el intervalo de tamaño de 0,017 gm a 2000 gm. El ULM es un módulo de base líquida que permite el suministro de la muestra a la zona de detección. El ULM recircula la muestra a través del dispositivo de Beckman. El ULM consta de dos mangueras, una para el suministro de fluidos y otra para los residuos. El volumen total usado
puede ser de 125 ml o menos. Se puede usar una masa de muestra de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 g. El ULM puede interactuar con el dispositivo de Beckman a través de clavijas que encajan en ranuras en el ULM. El ULM puede usar una variedad de fluidos de suspensión, por ejemplo, agua, butonol, etanol, cloroformo, heptanos, tolueno, propanol, dispersante COULTER Tipo 1B (''Coulter IB") y una variedad de otros fluidos de suspensión. También se pueden usar tensioactivos, aunque se debe ajustar la velocidad de la bomba para evitar un burbujeo excesivo. El Coulter 1B puede comprender uno o más de acetaldehído, óxido de etileno y/o 1,4-dioxano. El dispositivo de Beckman se puede configurar para usar una variedad de teorías ópticas, incluyendo el modelo óptico de Fraunhofer y la teoría de Mie.
El dispositivo de Beckman puede comprender software para controlar el dispositivo de Beckman mientras el ULM está en uso. El software puede controlar, por ejemplo, la velocidad de la bomba, el uso de la rutina de eliminación de burbujas, la rutina de enjuague, la rutina de sonicación y la rutina de llenado, entre otras. También se pueden configurar parámetros relacionados con la ejecución de la muestra. Por ejemplo, se puede establecer la duración de la ejecución. Aunque se puede usar cualquier duración de ejecución adecuada, en diversos modos de realización, se puede usar un período de tiempo de 30 segundos a 120 segundos, y preferentemente entre 30 segundos y 90 segundos.
El dispositivo de Beckman se puede usar con el módulo micro líquido LS 13 320 (''MLM''). El MLM es capaz de suspender muestras en el intervalo de tamaño de 0,4 gm a 2000 gm. El MLM es un módulo de base líquida que permite el suministro de la muestra a la zona de detección. El MLM incluye un agitador. El volumen total usado puede ser de 12 ml o menos. El MLM puede usar una variedad de fluidos de suspensión, tanto acuosos como no acuosos.
Cada uno de estradiol y progesterona como se describe en el presente documento se puede formular solo de acuerdo con las enseñanzas a continuación. Estas formulaciones se pueden preparar para administración oral o se pueden combinar, en base a la compatibilidad, para la administración conjunta de estradiol y progesterona en una única forma de dosificación unitaria oral.
Las formulaciones de progesterona de la presente divulgación se preparan mezclando con un aceite farmacéuticamente aceptable; en general, el aceite comprende al menos un ácido graso de cadena media tal como ácidos grasos de cadena media que consisten en al menos un monoglicérido, diglicérido o triglicérido, o derivados de los mismos, o combinaciones de los mismos. Se añaden opcionalmente otros excipientes que incluyen, por ejemplo y sin limitación, antioxidantes, lubricantes y similares. Se usa suficiente aceite para formar una suspensión de progesterona micronizada o, como alternativa, solubilizar la progesterona.
Los aceites farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, el uso de al menos uno de un ácido graso caproico; un ácido graso caprílico; un ácido graso cáprico; un ácido taúrico; un ácido mirístico; un ácido linoleico; un ácido succínico; una glicerina; monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos y combinaciones y derivados de los mismos; un polietilenglicol; un glicérido de polietilenglicol (Gelucire®; GATTEFOSSE SAS, Saint-Priest, Francia); un propilenglicol; un triglicérido caprílico/cáprico (Miglyol®; SASOL Germany GMBH, Hamburgo; Miglyol incluye Miglyol 810, 812, 816 y 829); un triglicérido caproico/caprílico/cáprico/láurico; un triglicérido caprílico/cáprico/linoleico; un triglicérido caprílico/cáprico/succínico; un monocaprilato de propilenglicol; monocaprato de propilenglicol; (Capmul® PG-8 y 10; las marcas Capmul son propiedad de ABITEC, Columbus Ohio); un dicaprilato de propilenglicol; un dicaprilato de propilenglicol; monoglicéridos y diglicéridos de cadena media (Capmul MCM); un monoéster de dietilenglicol (que incluye 2-(2-etoxietoxi)etanol: Transcutol); un dietilenglicol monoetilo; ésteres de aceite saturado de coco y de palma y sus derivados; triglicéridos de ácidos grasos vegetales fraccionados y combinaciones y derivados de los mismos.
En otros aspectos y modos de realización, la progesterona se solubiliza completamente usando, por ejemplo y sin limitación, cantidades suficientes de: Transcutol y Miglyol; Transcutol, Miglyol y Capmul PG 8 y/o PG 10; Campul MCM; Capmul MCM y un tensioactivo no iónico; y Campul MCM y Gelucire.
Se pueden usar varias proporciones de estos aceites para la solubilización completa de la progesterona. Se pueden usar Capmul MCM y un tensioactivo no iónico en proporciones que incluyen, por ejemplo y sin limitación: 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 y 90:10. Campul MCM y Gelucire se pueden usar en proporciones que incluyen, por ejemplo y sin limitación, 6:4, 7:3, 8:2 y 9:1. Entre otras combinaciones, estos aceites y/o solubilizantes, como se definen en el presente documento, y combinaciones de los mismos, se pueden usar para formar formulaciones de combinación de estradiol y progesterona de la presente divulgación.
Las combinaciones de estos aceites pueden producir progesterona parcialmente solubilizada, dependiendo de la cantidad de dosificación unitaria deseada de progesterona. Cuanto mayor sea la cantidad de progesterona por forma de dosificación unitaria, menos progesterona se puede solubilizar. El límite ascendente de dosis por dosis unitaria está limitado, en general, solo por el tamaño práctico de la forma farmacéutica final.
En diversas modos de realización, el estradiol se solubiliza parcial, sustancial o completamente. El estradiol solubilizado puede incluir estradiol que es aproximadamente: un 90 % soluble en un disolvente; un 93 % soluble en un disolvente; un 95 % soluble en un disolvente; un 97 % soluble en un disolvente; un 99 % soluble en un disolvente; y un 100 % soluble en un disolvente. La solubilidad se puede expresar como una fracción de masa (% en p/p).
En diversos modos de realización, el agente solubilizante se selecciona de al menos uno de un disolvente o codisolvente. Los disolventes y codisolventes adecuados incluyen cualquier monoglicérido, diglicérido o triglicérido y
glicoles, y combinaciones de los mismos.
Además de los aceites mencionados anteriormente para la progesterona, que también se pueden usar como solubilizantes para el estradiol, otros solubilizantes incluyen, por ejemplo y sin limitación, mono y dicaprilatos de glicerilo, propilenglicol y 1,2,3-propanotriol (glicerol, glicerina).
Se pueden usar tensioactivos aniónicos y/o no iónicos en otros modos de realización de las formulaciones divulgadas actualmente que contienen estradiol, progesterona o una combinación de los mismos. En determinados modos de realización, se usa un tensioactivo no iónico. Los tensioactivos no iónicos ejemplares pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, uno o más de ácido oleico, ácido linoleico, ácido palmítico y ácido esteárico. En otros modos de realización, el tensioactivo no iónico puede comprender ésteres de polietileno sorbitol, incluyendo el polisorbato 80, que está disponible comercialmente con la marca comercial TWEEN 80® (Sigma Aldrich, St. Louis, MO). El polisorbato 80 comprende aproximadamente un 60 %-70 % de ácido oleico y el resto comprende principalmente ácidos linoleicos, palmíticos y ácidos esteáricos. El polisorbato 80 se puede usar en cantidades que varían de aproximadamente un 5 a un 50 % y, en determinados modos de realización, aproximadamente un 30 % de la masa total de la formulación.
En otros modos de realización diversos, el tensioactivo no iónico se selecciona de uno o más de ésteres de glicerol y polietilenglicol de ácidos grasos de cadena larga, por ejemplo, glicéridos de lauroil macrogol-32 y/o glicéridos de lauroil polioxil-32, disponibles comercialmente como Gelucire, incluyendo, por ejemplo, Gelucire 44/11 y Gelucire 44/14. Estos tensioactivos se pueden usar en concentraciones superiores a aproximadamente un 0,01 %, y típicamente en diversas cantidades de aproximadamente un 0,01 %-0,0 %, un 10,1 %-20 % y un 20,1 %-30 %.
En otros modos de realización, se usa un lubricante. Se puede usar cualquier lubricante adecuado, como, por ejemplo, lecitina. La lecitina puede comprender una mezcla de fosfolípidos.
En modos de realización adicionales, se usa un antioxidante. Se puede usar cualquier antioxidante adecuado como, por ejemplo y sin limitación, hidroxitolueno butilado.
Por ejemplo, en diversos modos de realización, una formulación farmacéutica comprende aproximadamente de un 20 % a aproximadamente un 80 % de vehículo en peso, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 5 % de lubricante en peso y de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,1 % de antioxidante en peso.
La elección del excipiente dependerá, en gran medida, de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica. Los excipientes usados en diversos modos de realización pueden incluir colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor. Los colorantes, por ejemplo, pueden comprender de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 2 % en peso. Los conservantes pueden comprender metil y propil parabeno, por ejemplo, en una proporción de aproximadamente 10:1 y en una proporción de aproximadamente un 0,005 % y un 0,05 % en peso.
Como ocurre con todos los aceites, solubilizantes, excipientes y cualquier otro aditivo usado en las formulaciones descritas en el presente documento, cada uno debe ser no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
Como se menciona anteriormente, las formulaciones de la presente divulgación se administran, en general, por vía oral, típicamente por medio de, por ejemplo, cápsulas tales como cápsulas blandas. Las presentes formulaciones también se pueden usar para formar parches transdérmicos usando tecnología estándar conocida en la técnica. Las formulaciones solubilizadas de la presente invención también se pueden formular para administración intraperitoneal usando técnicas bien conocidas en la técnica.
De acuerdo con diversos modos de realización, las formulaciones no incluyen aceite de cacahuete. La falta de aceite de cacahuete evita el riesgo que supone para las personas que tienen alergias a los cacahuetes.
De acuerdo con diversos modos de realización descritos en el presente documento, un régimen de cápsulas de 28 días o mensual se puede envasar en un solo kit (por ejemplo, un envase alveolado) que tiene identificados los días de administración para mejorar el cumplimiento y reducir los síntomas asociados, entre otros. Una o más de las cápsulas pueden no contener estradiol, por ejemplo, y/o progesterona. Las cápsulas que no contienen el PFA de estrógeno o progesterona se pueden denominar placebos. Un envase alveolado puede tener una pluralidad de marcas o perforaciones que separan el envase alveolado en 28 días. Cada día puede comprender además un único envase alveolado o una pluralidad de envases alveolados. En diversos modos de realización, cada dosis unitaria puede contener progesterona micronizada y/o parcialmente solubilizada o completamente solubilizada y/o estradiol solubilizado en cantidades como se expone en el presente documento anteriormente, aunque se pueden contemplar otros intervalos de dosis. Además, también se contemplan en el presente documento kits que tienen otras configuraciones. Por ejemplo, sin limitación, los kits que tienen dichos envases alveolados pueden contener cualquier número de cápsulas.
Las formulaciones administradas por vía oral de la presente divulgación que contienen progesterona micronizada y/o parcialmente solubilizada o completamente solubilizada también se usan para el tratamiento de hiperplasia endometrial, amenorrea secundaria y otros estados patológicos tratados con progesterona complementaria. En general, las formulaciones que contienen progesterona descritas en el presente documento se usan para tratar los
efectos de la administración de estrógeno complementario ya sea que se administre solo o en combinación con el estradiol solubilizado de la presente divulgación u otras formulaciones que contienen estrógeno. En otros modos de realización diversos, se puede aplicar una cápsula que contiene formulaciones de la presente divulgación, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda, dentro o alrededor de la vagina.
Las formulaciones de la presente divulgación que contienen estradiol solubilizado se usan para tratar estados de deficiencia de estrógenos, incluyendo síntomas vasomotores, por ejemplo, en relación con el tratamiento de síntomas relacionados con hipoestrogenismo que incluyen, por ejemplo y sin limitación, sofocos y sudores nocturnos (síntomas vasomotores), alteraciones del sueño, cambios de estado de ánimo, atrofia vulvovaginal y osteoporosis y otros estados patológicos no menopáusicos tratados con estrógeno complementario.
Las formulaciones de la presente divulgación que contienen estradiol solubilizado se pueden usar para tratar o prevenir la vaginitis atrófica o la atrofia vulvovaginal. En diversos modos de realización, se puede aplicar una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda, dentro o alrededor de la vagina.
Objetos adicionales de la presente divulgación incluyen: proporcionar un mayor cumplimiento por parte del paciente como consecuencia de la facilidad de uso; proporcionar una mayor adopción por parte de los médicos como consecuencia de la facilidad de uso/instrucción con menos preocupación por los efectos secundarios de un uso inadecuado; proporcionar una disminución de los efectos secundarios por uso erróneo (disminución del sangrado irregular); proporcionar una mejor eficacia/control de los síntomas como consecuencia del uso apropiado; reducir los efectos secundarios metabólicos y vasculares de los gestágenos sintéticos comúnmente usados cuando se administran solos o en combinación con un estrógeno (acetato de noretindrona, acetato de medroxiprogesterona, etc.) que incluyen, por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataques cardíacos, coágulos sanguíneos y cáncer de mama.
Ejemplos
Ejemplo 1
Solubilidad del estradiol
En diversos experimentos, se determinaron los disolventes adecuados para proporcionar suficiente solubilidad para producir 2 mg de estradiol en una masa de relleno de 100 mg, con el objetivo deseado de lograr una solubilidad de ~20 mg/g para el estradiol. Los experimentos de solubilidad iniciales se realizaron mezclando estradiol con diversos disolventes, saturando la solución con el estradiol, equilibrando durante al menos 3 días y filtrando las partículas no disueltas y analizando el sobrenadante límpido para determinar la cantidad de estradiol disuelto por HPLC.
Se realizaron experimentos de la solubilidad del estradiol. De esta lista, es conocido que al menos un elemento (por ejemplo, el propilenglicol) no es adecuado para la encapsulación.
Tabla 1
Ejemplo 2
Se deseaba lograr 50 mg de progesterona suspendidos en un medio que también pudiera solubilizar 2 mg de estradiol en una masa total de llenado de cápsula de 200 mg. Para lograr esta formulación, la solubilidad requerida del estradiol debe ser de ~10 mg/g. Se consideró adecuado un peso de llenado total de 200 mg para una cápsula de gelatina blanda ovalada de tamaño 5.
Se realizaron estudios de solubilidad adicionales para encontrar mezclas de disolventes que posiblemente pudieran ser más adecuadas para la encapsulación en gelatina blanda. Se realizaron estudios de solubilidad con Capmul PG8 y Capmul MCM mezclando estradiol con diversos sistemas de disolventes y, como antes, analizando para determinar la cantidad de estradiol disuelto por HPLC después de la filtración. Los resultados de estos experimentos se presentan en la tabla 2. Se puede observar a partir de estos resultados que las mezclas que contienen Miglyol:Capmul PG8 al 50 %; y también Capmul MCM solo o en combinación con 20 % de polisorbato 80 pueden lograr suficiente solubilidad para alcanzar el objetivo de 10 mg/g. Capmul PG8 mezclado con Miglyol a un nivel de un 15 y 30 % no proporcionó suficiente solubilidad.
Tabla 2
Ejemplo 3
Se realizaron estudios adicionales para evaluar la estabilidad del estradiol (4-6 mg) en mezclas de disolventes, como se informa en la tabla 3. Miglyol 812 con 4 % de Transcutol precipitó en ciclos de calor/frío después de 96 horas, mientras que el estradiol solubilizado en combinaciones de Miglyol:Capmul al 30 y 50 % o en Capmul MCM solo, no precipitó en las mismas condiciones durante un mínimo de 14 días.
Tabla 3
12 mg de estradiol solubilizado en Miglyol:Capmul PG8 50:50, Capmul MCM, y en mezclas de Transcutol:Miglyol:Capmul PG8 son estables y no precipitan durante al menos 12 días.
Tabla 4
Ejemplo 4
Además de determinar la estabilidad física de las soluciones de estradiol a lo largo del tiempo, es necesario determinar si el material de relleno será estable durante el procedimiento de encapsulación. Una forma de someter a prueba estas preparaciones es con la adición de agua a la masa de relleno. Como se puede observar en la tabla 5, las soluciones de estradiol a una concentración de 6 mg/g en Polietilenglicol 400 y Capmul MCM pueden absorber un mínimo de un 7 % de agua sin recristalización, mientras que la misma concentración en Miglyol 812:Capmul PG8 (75:25) precipita.
Las soluciones de estradiol a una concentración de 12 mg/g en Polietilenglicol 400 y Capmul MCM pueden absorber un mínimo de un 7 % de agua sin recristalización. Todas las formulaciones que contenían Capmul PG8 se volvieron turbias con la adición de agua. Sin embargo, cabe señalar que no se observó recristalización de estradiol, y la adición de agua a Capmul PG 8 solo (sin estradiol) también se vuelve turbia con la adición de agua.
Tabla 5
Ejemplo 5
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que comprende: Tabla 6
Ejemplo 6
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que comprende: Tabla 7
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que comprende: Tabla 8
La formulación anterior se prepara como sigue: se añade estradiol a Capmul MCM y se mezcla hasta que se disuelve.
Ejemplo 7
Solubilidad de la progesterona
En diversos modos de realización, tanto el estradiol como la progesterona se pueden disolver en un disolvente. En diversos modos de realización, la solubilidad tanto del estradiol como de la progesterona será de modo que se pueda obtener una dosis terapéuticamente eficaz en una masa de tamaño razonable, que, en general, se considera que está entre 1 mg y 1200 mg, preferentemente adecuada para encapsulación en una cápsula ovalada o alargada de tamaño 3 a 22. Por ejemplo, en diversos modos de realización, se pueden disolver de 50 mg a 100 mg de progesterona en un volumen de disolvente; es decir, la solubilidad sería de 50 mg a 100 mg por cápsula. Se intentó Miglyol, y aunque se puede considerar un buen vehículo para la progesterona, por sí solo no proporcionó un nivel deseable de solubilización del estradiol (por ejemplo, la solubilidad de 12 mg/g puede ser deseable en diversos modos de realización). Por tanto, Miglyol se puede usar en modos de realización que comprenden una suspensión de progesterona, aunque Miglyol, por sí solo, no es deseable para su uso en modos de realización que tienen progesterona y/o estradiol completamente solubilizados.
Como se puede observar en la tabla 9, la solubilidad de la progesterona en Capmul MCM es ~73 mg/g. Por lo tanto, suspendiendo 200 mg de progesterona en 400 mg de disolvente, parte de la dosis (~14 %) ya está disuelta y el resto sigue siendo una suspensión. En algunos aspectos y modos de realización, se desea minimizar la solubilidad parcial de la progesterona en la formulación para minimizar la posibilidad de recristalización.
En base a la solubilidad de 73 mg/g, el tamaño de la cápsula requerido para preparar una cápsula de 50 mg de progesterona solubilizada sería 685 mg. Por lo tanto, se demostró que sería factible preparar una formulación solubilizada de 50 mg de progesterona y 2 mg de estradiol. Myglyol tenía la solubilidad más baja, pero ese disolvente no puede disolver el estradiol; por lo tanto, en otros experimentos, se decidió proceder con el segundo más bajo o Capmul MCM. También se ha descubierto que 2 mg de estradiol también se pueden disolver en 685 mg de Capmul MCM.
Tabla 9
Además, se ha descubierto que la solubilidad de la progesterona en un disolvente de Capmul MCM en combinación con Gelucire 44/14 en una proporción de 9:1 aumenta la solubilidad a aproximadamente 86 mg/g. Por lo tanto, en diversos modos de realización, se pueden disolver progesterona y/o estradiol en un sistema de Capmul MCM y Gelucire 44/14, en el que la proporción de Capmul MCM con respecto a Gelucire 44/14 es 9:1.
Tabla 10
Ejemplo 8
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que tiene progesterona y estradiol completamente solubilizados que comprende:
Tabla 11
Una cápsula como la que se muestra en la tabla 11 se puede fabricar de cualquier manera adecuada. Para los propósitos de este ejemplo, la mezcla se puede facilitar mediante un impulsor, agitador u otros medios adecuados. También para los propósitos de este ejemplo, el calentamiento y/o la mezcla se pueden realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2. La mezcla y/o calentamiento para los propósitos de este ejemplo se puede realizar en cualquier recipiente adecuado, tal como un recipiente de acero inoxidable.
Por ejemplo, se puede calentar Campul MCM a entre 30 °C a 50 °C, más preferentemente de 35 °C a 45 °C, y más preferentemente a 40 °C /- 2 °C. Se puede Gelucire 44/14 a Campul MCM y mezclar hasta que se disuelva. La adición se puede producir de una vez o se puede producir gradualmente durante un período de tiempo. Se puede seguir aplicando calor durante la mezcla de Gelucire 44/14 y Campul MCM.
Se puede eliminar el calor de la mezcla de Gelucire 44/14 y Campul MCM. Se puede añadir estradiol hemihidrato a la mezcla. La adición se puede producir de una vez o se puede producir gradualmente durante un período de tiempo. A continuación, se puede añadir progesterona micronizada a la mezcla de Gelucire 44/14, Campul MCM y estradiol hemihidrato hasta que se disuelva. La adición se puede producir de una vez o se puede producir gradualmente durante un período de tiempo.
Ejemplo 9
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que tiene progesterona suspendida que comprende:
Tabla 12
La formulación anterior se prepara como sigue: se calienta MIGLIOL a aproximadamente 45 °C. Se añade GELUCIRE 44/14 y se mezcla hasta que se disuelva. Se añade BHT y se mezcla hasta que se disuelva. Se suspende progesterona y se pasa a través de un molino coloidal. La masa de relleno resultante se puede usar para encapsulación.
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que tiene progesterona parcialmente solubilizada que comprende:
Tabla 13
Para suspensiones de progesterona y progesterona parcialmente solubilizada, se puede añadir GELUCIRE 44/14 al 1 % al 2 % p/p para aumentar la viscosidad. La formulación anterior se prepara como sigue: se calienta Capmul MCM a aproximadamente 65 °C. Se añade GELUCIRE 44/14 y se mezcla hasta que se disuelva. Se elimina el calor. Se añade progesterona y la mezcla se pasa por un molino coloidal. La masa de relleno resultante se puede usar para encapsulación.
Ejemplo 10
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que tiene progesterona suspendida que comprende:
Tabla 14
En diversas modos de realización, pueden estar presentes cantidades de MIGLIOL en un intervalo de aproximadamente un 35-95 % en peso; GELUCIRE 44/14 de aproximadamente un 0,5 a 30 % en peso; y BHT de aproximadamente un 0,01-0,1 % en peso.
Ejemplo 11
Para los propósitos de este ejemplo, se realiza un análisis del tamaño de partícula utilizando el dispositivo de Beckman. Se proporciona para el análisis una muestra de IFA que comprende progesterona micronizada de acuerdo con diversos modos de realización.
Se combinaron aproximadamente 0,01 g de una muestra de IFA de acuerdo con diversos modos de realización con Coulter 1B y 10 ml de agua desionizada. Se realizó sonicación durante 15 segundos. El dispositivo de Beckman, equipado con un ULM, realizó un análisis durante 90 segundos. Se configuró el dispositivo de Beckman para usar el modelo óptico DE Fraunhofer. el dispositivo Beckman arrojó que la muestra tiene un X50 de 4,279 pm, un X75 de 7,442 pm y un X25 de 1,590 pm. El dispositivo de Beckman también arrojó que la media del tamaño de partícula es 4,975 pm, la mediana del tamaño de partícula es 4,279 pm, la moda del tamaño de partícula es 6,453 pm y la desviación estándar es 3,956 pm. En la figura 4 se muestra un gráfico de la distribución de partículas obtenida.
Ejemplo 12
Se dispersó con aceite una muestra de formulación que tenía aproximadamente 200 mg de progesterona micronizada y 2 mg de estradiol. El dispositivo de Beckman, equipado con un MLM, realizó un análisis durante 60 segundos. Se configuró el dispositivo de Beckman para usar el modelo óptico de Fraunhofer. El dispositivo de Beckman arrojó que la muestra tiene un X50 de 11,0 pm, un X75 de 17,3 pm y un X25 de 5,3 pm. El dispositivo de Beckman también arrojó que la media del tamaño de partícula es 11,8 pm, la mediana del tamaño de partícula es 11,04 pm, la moda del tamaño de partícula es 13,6 pm y la desviación estándar es 7,8 pm.
Ejemplo 13
Para aumentar la solubilidad de la progesterona en la solución final, se añadió Gelucire 44/14 aproximadamente al 10 % p/p.
Tabla 15: Fórmula cuantitativa: tamaño de lote 10.000 cápsulas
En la tabla 15 se proporciona un ejemplo de la formulación final. El procedimiento de fabricación es como sigue. Se calienta Capmul MCM a 40 °C. Se añade Gelucire 44/14 y se mezcla hasta que se disuelva. Se elimina el calor. Se añade estradiol y se mezcla hasta que se disuelva. A continuación, se añade progesterona micronizada y se mezcla hasta que se disuelva.
Ejemplo 14
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que tiene estradiol completamente solubilizado y progesterona parcialmente solubilizada que comprende:
Tabla 16
El procedimiento de fabricación es como sigue. Se calienta Capmul MCM a 65 °C. Se añade Gelucire 44/14 y se mezcla hasta que se disuelve. Se elimina el calor. Se añade estradiol y se mezcla hasta que se disuelva. A continuación, se añade y se dispersa progesterona micronizada. A continuación, la mezcla se pasa a través de un molino coloidal. La masa de relleno resultante se puede usar para encapsulación.
Ejemplo 15
En un modo de realización ejemplar, se proporciona una cápsula que contiene un material de relleno que tiene estradiol completamente solubilizado y progesterona parcialmente solubilizada que comprende:
Tabla 17
El procedimiento de fabricación es como sigue. Se calienta Capmul MCM a 65 °C. Se añade Gelucire 44/14 y se mezcla hasta que se disuelva. Se elimina el calor. Se añade estradiol y se mezcla hasta que se disuelva. A continuación, se añade y se dispersa progesterona micronizada. A continuación, la mezcla se pasa a través de un molino coloidal. La masa de relleno resultante se puede usar para encapsulación.
Ejemplo 16
Estudio de combinación de progesterona y estradiol en condiciones posprandiales.
El siguiente protocolo de estudio se usó para establecer parámetros de biodisponibilidad y bioequivalencia para un producto de combinación de la presente divulgación que comprende progesterona (200 mg) y estradiol (2,0 mg) como se prepara mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 15 y en comparación con 200 mg. de PROMETRIUM® (Catalent Pharmaceuticals, St. Petersburg, FL (y 2,0 mg de Es TrACE® (Bristol-Myers Squibb Co. Princeton, NJ), administrado a veinticuatro (24) mujeres posmenopáusicas adultas sanas normales en condiciones posprandiales.
El diseño del estudio: un estudio cruzado, abierto, equilibrado, aleatorizado, de dos tratamientos, de dos períodos, de dos secuencias, de dosis única y bidireccional.
Los sujetos fueron alojados en el centro clínico desde al menos 11,00 horas antes de la dosis hasta al menos 48,00 horas después de la dosis en cada período, con un período de lavado de al menos 14 días entre los sucesivos días de administración.
Los sujetos se mantuvieron en ayunas durante al menos aproximadamente 10,00 horas antes de que se les sirviera un desayuno hipergraso e hipercalórico, seguido de la administración, seguido a continuación de un período adicional de ayuno de 04,00 horas después de la dosis.
Se proporcionaron comidas estándar aproximadamente a las 04.00, 09.00, 13.00, 25.00, 29.00, 34.00 y 38.00 horas después de la dosis, respectivamente.
Se restringió el agua al menos aproximadamente 01 hora antes de la administración hasta aproximadamente 01 hora después de la dosis (excepto el agua dada durante la administración). En otras ocasiones, se proporcionó agua potable
a voluntad.
Se indicó a los sujetos que se abstuvieran de consumir productos que contengan cafeína y/o xantina (es decir, café, té, chocolate y refrescos que contuvieran cafeína, colas, etc.) durante al menos aproximadamente 24.00 horas antes de la administración y durante todo el estudio, pomelo y\o su zumo y alimentos que contuvieran semillas de amapola durante al menos aproximadamente 48.00 horas antes de la administración y durante todo el estudio.
Los sujetos permanecieron sentados erguidos durante aproximadamente las primeras 04.00 horas después de la dosis y solo se permitieron los movimientos necesarios durante este período. A partir de entonces, se permitió a los sujetos deambular libremente durante la parte restante del estudio. No se permitió que los sujetos se acostaran (excepto según las indicaciones del médico como consecuencia de acontecimientos adversos) durante el período de restricción.
Se les indicó a los sujetos que no tomaran ningún medicamento recetado en los 14 días anteriores al registro en el estudio ni durante todo el estudio. Se indicó a los sujetos que no tomaran ningún medicamento de venta libre, medicamentos a base de hierbas, etc. en los 7 días anteriores al registro del estudio ni durante todo el estudio.
Después de un ayuno durante la noche de al menos aproximadamente 10.00 horas, se sirvió un desayuno hipergraso e hipercalórico aproximadamente 30 minutos antes de la administración del(de los) producto(s) en investigación. Todos los sujetos debían consumir su desayuno completo en los 30 minutos posteriores a que se sirviera, una dosis única del producto de prueba (T) de comprimidos de progesterona 200 mg y estradiol 2 mg o bien el producto de referencia (R) PROMETRiUm® (Progesterona) cápsulas de gelatina blandas de 200 mg y ESTRACE® (estradiol) comprimidos de 2 mg (de acuerdo con el programa de aleatorización) se administró con aproximadamente 240 ml de agua en condiciones posprandiales, a temperatura ambiente en cada período en la postura sentada. Se realizó una revisión bucal minuciosa para evaluar el cumplimiento con la administración.
Se evaluó a todos los sujetos del estudio que recibieron la dosis para hacerles pruebas de laboratorio al final del estudio o según correspondiera.
En cada período, se recogieron veintitrés (23) muestras de sangre. Las muestras de sangre antes de la dosis (10 ml) a las -01.00, -00.50, 00.00 horas y las muestras de sangre posteriores a la dosis (08 ml cada una) se recogieron a las 00.25, 00.50, 00.67, 00.83, 01.00, 01.33, 01.67, 02.00, 02.50, 03.00, 04.00, 05.00, 06.00, 07.00, 08.00, 10.00, 12.00, 18.00, 24.00 y 48.00 horas en tubos al vacío etiquetados con K2EDTA por medio de una vía permanente colocada en una de las venas del antebrazo de los sujetos. Cada vía intravenosa permanente se mantuvo in situ el mayor tiempo posible inyectando aproximadamente 0,5 ml de 10 Ul/ml de heparina en solución salina isotónica para mantener la vía para la recogida de las muestras posteriores a la dosis. En dichos casos, se recogieron muestras de sangre después de descartar los primeros 0,5 ml de sangre que contenía heparina. Cada vía se retiró después de que se extrajo la muestra de 24 horas o antes o si estaba bloqueada.
Al final del estudio, se transfirieron las muestras a la instalación bioanalítica en una caja que contenía suficiente nieve carbónica para mantener la integridad de las muestras. Estas muestras se almacenaron a una temperatura de -70 °C ± 20 °C en la instalación bioanalítica hasta su análisis.
La progesterona (corregida y no corregida) y el estradiol (no conjugado) y la estrona (total) en muestras de plasma se analizan usando un procedimiento de LC-MS/MS validado.
También se realizaron estudios en ayunas usando este protocolo. Sin embargo, en lugar de la comida hipergrasa antes de la administración del fármaco de prueba y de referencia, cada sujeto ayunó durante un período de al menos doce (12) horas antes de la administración de la dosis.
Ejemplo 17
El procedimiento de fabricación de acuerdo con varios modos de realización se muestra en las figuras 1-3. Con referencia a la figura 1, se muestra un procedimiento de preparación de un material de relleno 100. La etapa 102 comprende calentar un vehículo oleoso a 40 °C ± 5 ° C. Se puede realizar el calentamiento a través de cualquier medio adecuado. Se puede realizar el calentamiento en cualquier recipiente adecuado, tal como un recipiente de acero inoxidable. El vehículo oleoso puede ser cualquier vehículo oleoso descrito en el presente documento, por ejemplo, Capmul MCM.
La etapa 104 comprende mezclar Gelucire 44/14 con el vehículo oleoso. Se puede facilitar la mezcla mediante un impulsor, agitador u otros medios adecuados. La etapa 102 se puede realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2. Se puede realizar la mezcla en cualquier recipiente adecuado, tal como un recipiente de acero inoxidable.
La etapa 106 comprende mezclar estradiol en la mezcla del vehículo oleoso y Gelucire 44/14. Se puede realizar la en un tanque o tina de acero. Se puede facilitar la mezcla mediante un impulsor, agitador u otros medios adecuados. La etapa 106 se puede realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2.
La etapa 108 comprende enfriar a temperatura ambiente. Se puede permitir que se produzca el enfriamiento sin
intervención o se puede ayudar al enfriamiento mediante la aplicación de un sistema de enfriamiento.
La etapa 110 comprende mezclar progesterona micronizada en la mezcla del vehículo oleoso, estradiol y Gelucire 44/14. Se puede realizar la mezcla en un tanque o tina de acero. Se puede facilitar la mezcla mediante un impulsor, agitador u otros medios adecuados. La etapa 110 se puede realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2. La etapa 112 comprende desgasificación. La mezcla resultante de la etapa 112 puede comprender un material de relleno adecuado para la producción en una cápsula de gelatina blanda.
Con referencia a la figura 2, se muestra una producción de cápsula de gelatina blanda, es decir, masa de gel, 200. La etapa 202 comprende mezclar glicerina con agua. Se puede purificar el agua usada en la etapa 202 mediante cualquier medio adecuado, como ósmosis inversa, ozonización, filtración (por ejemplo, a través de una columna de carbono) o similares. Se puede facilitar la mezcla mediante un impulsor, agitador u otros medios adecuados. La etapa 202 se puede realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2. Se puede realizar calentamiento hasta que la temperatura alcance 80 °C ± 5 °C.
La etapa 204 comprende la adición de gelatina a la mezcla de agua y glicerina. Se puede facilitar la mezcla mediante un impulsor, agitador u otros medios adecuados. La etapa 204 se puede realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2. Se puede extraer vacío en la etapa 204 para purgar.
La etapa 206 comprende la adición de un agente colorante tal como un tinte. Un agente colorante puede comprender productos vendidos bajo la marca comercial OPATINT u otro agente adecuado. La etapa 206 se puede realizar bajo una atmósfera de gas inerte o relativamente inerte, tal como gas nitrógeno N2. La etapa 208 comprende desgasificación. La mezcla resultante de la etapa 208 puede comprender un material de cápsula de gelatina adecuado para su uso como cápsula de gelatina en la producción de una cápsula de gelatina blanda.
Con referencia a la figura 3, se muestra un procedimiento de ensamblaje de cápsulas de gelatina blanda 300. La etapa 302 comprende calentar el material de relleno. Se puede calentar el material de relleno a cualquier temperatura adecuada. En varios modos de realización, se calienta el material de relleno a 30 °C /- 3 °C. Se puede calentar el material de relleno en una tolva de llenado. Una tolva de llenado puede comprender un dispositivo configurado para que contenga un volumen del material de relleno y/o para que dispense el material de relleno en volúmenes controlados.
La etapa 304 comprende llenar una masa de gelatina. Se puede tomar una masa de gelatina del material de la cápsula de gelatina producido en la etapa 208 de la figura 2. Se puede realizar el llenado inyectando, colocando o disponiendo de otro modo el material de relleno dentro de un volumen definido por el material de la cápsula de gelatina. Se puede producir el llenado en una encapsuladora. Las cajas esparcidoras pueden tener una temperatura de 55 °C /- 10 °C. La temperatura de la cuña puede ser de 38 °C /- 3 °C. La temperatura de enfriamiento del tambor puede ser de 4 °C /- 2 °C. Se puede lubricar la encapsuladora con MIGLYOL 812 u otro lubricante adecuado. La etapa 304 produce, por tanto, una o más cápsulas de gelatina blandas. El llenado puede comprender la producción de una cinta de 0,85 mm ± 0,05 mm de espesor usando pomos de la caja esparcidora. Se puede inyectar el material de relleno en la gelatina para producir un peso de relleno que tenga un peso objetivo ± 5 % (es decir, 650 ± 33 mg y 325 ± 16,3 mg).
La etapa 306 comprende secar las cápsulas de gelatina blanda. Se puede realizar el secado en una secadora de tambor, secadora de bandeja o combinaciones de las mismas. Por ejemplo, se puede realizar el secado en una cesta de secado en secadora durante entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 120 minutos. El secado puede continuar en una sala de secado durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 72 horas. La etapa 308 puede comprender inspección y/o pulido. Se puede realizar el pulido con alcohol isopropílico. La etapa 310 puede comprender envasado. Se puede realizar el envasado a través de cualquier medio adecuado. El envasado puede comprender envasar cápsulas de gelatina blanda en un envase alveolado, frasco, caja, bolsa u otro envase aceptable.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que comprende estradiol solubilizado, progesterona micronizada y parcialmente solubilizada y un agente solubilizante;
en el que el agente solubilizante es un aceite C6-C12 seleccionado de monoglicéridos de ácidos grasos C6-C12, diglicéridos de ácidos grasos C6-C12 y combinaciones de los mismos; y el estradiol y la progesterona están presentes en el agente solubilizante.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que al menos un 90 % del estradiol se solubiliza en el agente solubilizante.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición está contenida dentro de una cápsula de gelatina.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el aceite es una combinación de ácido caprílico y monoglicéridos y diglicéridos de ácido cáprico.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el estradiol tiene una dosis de al menos 0,125 mg y en la que la progesterona tiene una dosis de al menos 25 mg.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en tratamiento.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de un síntoma relacionado con la menopausia en una mujer.
8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el tratamiento es un régimen de tratamiento combinado continuo.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente solubilizante comprende además un tensioactivo no iónico.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el aceite es una combinación de ácido caprílico y monoglicéridos y diglicéridos de ácido cáprico y en la que el tensioactivo no iónico comprende al menos un glicérido de polietilenglicol.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicho al menos un glicérido de polietilenglicol es lauroil polioxil-32-glicéridos.
Applications Claiming Priority (4)
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