ES2534082T3 - Modulación terapéutica de la lubricación del límite del epitelio vaginal - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende PRG4 aislado o purificado para su uso en un método para tratar la lubricación disminuida del límite vaginal o para mejorar la lubricación del límite vaginal, comprendiendo el método la administración por vía tópica a una superficie vaginal de un sujeto que necesite de la misma en una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho PRG4.
Description
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composición adecuada), uniéndose mediante enlace covalente, asociándose a través de interacciones hidrófobas o iónicas, o similares. También se proporcionan en el presente documento otros dispositivos vaginales (por ejemplo, tampón) que tienen PRG4 depositado sobre los mismos. En algunas realizaciones, la deposición del PRG4 en el dispositivo reduce la irritación causada por dicho dispositivo, particularmente en un individuo que padece lubricación vaginal disminuida (por ejemplo, lubricación del límite vaginal disminuida).
Otra realización más comprende además complementar al profiláctico con la administración tópica de una cantidad efectiva de PRG4 o cualquier composición farmacéutica que se describe en el presente documento.
Un método para proporcionar lubricación durante las relaciones que comprende la administración tópica a la superficie vaginal, la superficie del pene, de una cantidad efectiva de PRG4 o cualquier composición farmacéutica que se describe en el presente documento.
La administración de PRG4 se logra por cualquier modo adecuado, tal como a través de administración tópica, administración con una crema, gel, solución, o cualquier otra composición extensible. En algunas realizaciones, la administración se alcanza con un dispositivo implantable, tal como un tampón impregnado con PRG4 o la composición de PRG4. En algunas realizaciones, el PRG4 se combina con otro lubricante personal, o composición lubricante personal, por ejemplo, con base de vaselina, tal como K-Y Gel.
Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan un lubricante personal que aumenta las posibilidades de concepción manteniendo o aumentando la movilidad del esperma que se pone en contacto con el mismo, comprendiendo la aplicación en la vagina de una paciente que lo necesite, una cantidad efectiva de PRG4 o cualquier composición farmacéutica que se describe en el presente documento. Numerosos lubricantes comercialmente disponibles contienen ingredientes tales como la glicerina que son espermicidas e impiden la movilidad del esperma. En algunos casos, PRG4, un componente normal del fluido vaginal, puede jugar un papel en el mantenimiento de la motilidad del esperma y promover la concepción. En otra realización, un lubricante personal o cualquier otra composición que se describe en el presente documento comprende un aditivo, por ejemplo, un aditivo para liberar óxido nítrico tal como precursores naturales del óxido nítrico tal como aminoácidos, por ejemplo L-arginina, citrulina y ácido aspártico. Dichos aditivos pueden inducir un efecto de calentamiento después de la aplicación del lubricante en la vagina aumentando así la sensación vaginal. Además, la liberación del ácido nítrico puede tener el efecto de mantener o aumentar la motilidad del esperma. Como tales, la inclusión de compuestos que liberan óxido nítrico puede aumentar o maximizar las probabilidades de concepción.
En una realización, la composición farmacéutica descrita en el presente documento tiene un pH de 2,4 a 7,8, de 5,8 a 7,4; o de 6,5 a 7,4.
Tal como se usa en el presente documento, el término "profilácticos" se refiere a dispositivos que se usan para la prevención del embarazo, incluyendo preservativos masculinos y femeninos.
Tal como se usa en el presente documento, el término "PRG4", o las expresiones "proteína PRG4" o proteína de "proteoglucano 4", se usan indistintamente con el término proteína "lubricina". PRG4 se usa en el presente documento también para abarcar la expresión factor estimulador de megacariocitos (MSF), que se ha aceptado por la de la base de datos UCL/HGNC/HUGO Human Gene Nomenclature, y proteína de la zona superficial (SZP). La proteína PRG4 o lubricina (usada indistintamente en el presente documento con proteoglucano de lubricina) tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquiera de las proteínas de lubricina nativas o recombinantes aisladas o purificadas, homólogos, fragmentos funcionales o motivos, isoformas y/o combinaciones de estos. En determinadas realizaciones, la proteína PRG4 aislada o purificada comprende una secuencia de aminoácidos para una proteína lubricina nativa o recombinante humana. En otras realizaciones, la proteína PRG4 aislada o purificada comprende una secuencia de aminoácidos codificada por los exones del gen prg4 que codifica las estructuras primarias de la proteína PRG4 de longitud completa o de sus isoformas. El gen del proteoglucano 4 (prg4) contiene 12 exones. La proteína PRG4 que se usa en el presente documento comprende una secuencia de aminoácidos codificada por los exones 1-12 del gen prg4, más preferentemente, los exones 6-12, y más preferentemente, los exones 9-12.
Tal como se usa en el presente documento, la proteína PRG4 incluye cualquiera de las proteínas PRG4 que se conocen actualmente, o que se describan después. En determinadas realizaciones, una secuencia de aminoácidos preferida de la proteína PRG4 se proporciona en SEC ID Nº:1. La proteína PRG4 comparte la estructura primaria de aminoácidos de cualquiera de las proteínas PRG4 conocidas o isoformas con al menos el 60 % de homología, preferentemente el 75 % de homología, más preferentemente el 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más homología. En determinadas realizaciones, una proteína PRG4 preferida tiene una masa molecular media de entre 50 kDa y 400 kDa, que comprende una o más porciones biológicamente activas de la proteína PRG4, o fragmentos funcionales, tales como un fragmento lubricante, o un homólogo del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, la proteína PRG4 comprende una porción biológicamente activa de la proteína. Tal como se usa en el presente documento, una "porción biológicamente activa" de la proteína PRG4 incluye un fragmento funcional de una proteína que comprende secuencias de aminoácidos con la suficiente
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que sea un polinucleótido abarca tanto la forma bicatenaria como las dos formas monocatenarias complementarias conocidas o predichas para constituir la forma bicatenaria.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "secuencia de polinucleótidos" es la representación alfabética de una molécula de polinucleótido. Un polinucleótido está compuesto de una secuencia específica de cuatro bases nucleotídicas: adenina (A); citosina (C); guanina (G); timina (T); y uracilo (U) en lugar de timina cuando el polinucleótido es ARN, en lugar de ADN. Esta representación alfabética puede introducirse en bases de datos en un ordenador y usarse para aplicaciones bioinformáticas tales como, por ejemplo, búsquedas de genómica funcional y homología.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "polinucleótido/ADNc aislado" incluye moléculas de polinucleótidos que están separadas de otras moléculas de polinucleótidos que están presentes en la fuente natural del polinucleótido. Por ejemplo, con respecto al ADN genómico, el término "aislado" incluye moléculas de polinucleótidos que están separadas del cromosoma con el cual se asocia el ADN genómico de manera natural. Preferentemente, un polinucleótido "aislado" está libre de secuencias que flanquean naturalmente el ácido nucleico (es decir, secuencias localizadas en los extremos 5' y 3' del polinucleótido de interés) en el ADN genómico del organismo del cual deriva el polinucleótido. Por ejemplo, en diversas realizaciones, la molécula de polinucleótido aislada que codifica la proteína PRG4 que se usa en la invención puede contener menos de aproximadamente 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0,5 kb o 0,1 kb de las secuencias de nucleótidos que flanquean naturalmente la molécula de polinucleótido en el ADN genómico de la célula de la cual deriva el polinucleótido. Además, una molécula de polinucleótido "aislado", tal como una molécula de ADNc, puede estar sustancialmente libre de otro material celular o medio de cultivo cuando se produce mediante técnicas recombinantes, o sustancialmente libre de precursores químicos u otros compuestos químicos cuando se sintetiza químicamente.
Tal como se usa en el presente documento, un "gen" incluye un polinucleótido que contiene al menos una fase de lectura abierta que es capaz de codificar un polipéptido o proteína particular después de transcribirse y traducirse. Cualquiera de las secuencias de polinucleótidos que se describen en el presente documento también puede usarse para identificar fragmentos más largos o secuencias codificantes de longitud completa del gen con el que estos se asocian. Los métodos para aislar fragmentos de secuencias más largos se conocen por aquellos expertos en la materia. Tal como se usa en el presente documento, una molécula de polinucleótidos de "origen natural o nativa" incluye, por ejemplo, una molécula de ARN o ADN que tenga una secuencia de nucleótido que se de en la naturaleza (por ejemplo, codifica a una proteína natural).
Tal como se usa en el presente documento, el término "polipéptido" o "proteína" es intercambiable, e incluye a un compuesto de dos o más subunidades de aminoácidos, análogos de aminoácidos, o peptidomiméticos. Las subunidades pueden unirse mediante enlaces peptídicos. En otra realización, la subunidad puede unirse mediante otros enlaces, por ejemplo, éster, éter, etc. Tal como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" incluye bien los aminoácidos naturales y/o aminoácidos no naturales o sintéticos, incluyendo glicina y tanto los isómeros ópticos D y L, y análogos de aminoácidos y peptidomiméticos. Un péptido de tres o más aminoácidos se menciona comúnmente como un oligopéptido. Las cadenas peptídicas de tres o más aminoácidos se mencionan como un polipéptido o una proteína.
En determinadas realizaciones, la proteína PRG4 que se usa en el presente documento se refiere a proteínas o diversos homólogos o isoformas de las mismas, y se expresan de forma natural o recombinante en humanos u otras células hospedadoras. Tal como se usa en el presente documento, "expresa" o "expresión" incluye el proceso mediante el cual se transcriben los polinucleótidos en ARN y/o se traducen en polipéptidos. Si el polinucleótido se deriva de ADN genómico, la expresión puede incluir el corte y empalme del ARN, si se selecciona un hospedador eucariota adecuado. Los elementos reguladores requeridos para la expresión incluyen secuencias promotoras para unir la ARN polimerasa y las secuencias de iniciación de la transcripción para la unión a ribosomas. Por ejemplo, un vector de expresión bacteriana incluye un promotor tal como el promotor lac y para la iniciación de la transcripción la secuencia de Shine-Dalgarno y el codón de iniciación AUG. De un modo similar, un vector de expresión eucariota incluye un promotor heterólogo u homólogo para ARN polimerasa II, una señal de poliadenilación cadena abajo, el codón de iniciación AUG, y un codón de terminación para la separación del ribosoma. Dichos vectores pueden obtenerse comercialmente o ensamblarse mediante las secuencias que se describen en los métodos que se conocen bien en la técnica, por ejemplo, los métodos generales para construir vectores que se describen a continuación. Tal como se usa en el presente documento, el término "vector" incluye una molécula auto-replicante de ácido nucleico que transfiere un polinucleótido insertado en y/o entre las células hospedadoras. El término pretende incluir vectores que funcionan principalmente para la inserción de una molécula de ácido nucleico en una célula, los vectores de replicación que funcionan principalmente para la replicación de ácidos nucleicos y vectores de expresión que funcionan para la transcripción y/o traducción del ADN o ARN. También se pretende tener vectores que proporcionen más de una de las funciones anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que una "célula hospedadora" incluya cualquier célula individual o cultivo celular que puede ser, o ha sido, un receptor para vectores o para la incorporación de polinucleótidos y/o polinucleótidos exógenos. También se pretende incluir la descendencia de una sola célula. La descendencia puede no ser necesariamente completamente idéntica (en morfología o en el complemento genómico
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usa en el presente documento, "hibridación" incluye una reacción en la que uno o más polinucleótidos reaccionan para formar un complejo que se estabiliza por medio de enlaces de hidrógeno entre las bases de los restos de nucleótidos. El enlace de hidrógeno puede darse mediante emparejamiento de bases de Watson-Crick, unión de Hoogstein, o cualquier otro modo específico de secuencias. El complejo puede comprender dos cadenas que forman una estructura duplexa, tres o más cadenas que forman un complejo multicatenario, una cadena que hibrida con ella misma, o cualquier combinación de estas. Una reacción de hibridación puede constituir una etapa de un proceso más extenso, tal como la iniciación de una reacción de PCR, o la escisión enzimática de un polinucleótido mediante una ribozima.
Las reacciones de hibridación pueden realizarse en condiciones con distintas restricciones. La presente invención incluye polinucleótidos capaces de hibridar en condiciones de rigurosidad reducida, más preferentemente en condiciones rigurosas, y más preferentemente en condiciones altamente rigurosas, a polinucleótidos que codifican la proteína PRG4 que se describe en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "condiciones rigurosas" se refiere a la hibridación durante toda la noche a 60 ºC en solución de Denhart 10x, SSC 6x, SDS al 0,5 % y 100 mg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las transferencias se lavan secuencialmente a 62 ºC durante 30 minutos cada vez en SSC 3x/ SDS al 0,1 %, seguido de SSC 1x/ SDS al 0,1 %, y finalmente SSC 0,1x/ SDS al 0,1 %. Tal como se usa en el presente documento, en determinadas realizaciones, la expresión "condiciones rigurosas" se refiere también a la hibridación en una solución a 65 ºC. En otras realizaciones, "condiciones altamente rigurosas" se refiere a la hibridación a lo largo de toda la noche a 65 ºC en solución de Denhart 10x, SSC 6x, SDS al 0,5 % y 100 mg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las transferencias se lavan secuencialmente a 65 ºC durante 30 minutos cada vez en SSC 3x/ SDS al 0,1 %, seguido de SSC 1x/ SDS al 0,1 %, y finalmente SSC 0,1x/ SDS al 0,1 %. Los métodos para las hibridaciones de ácidos nucleicos se conocen bien en la técnica. Por consiguiente, las proteínas PRG4 codificadas por los ácidos nucleicos que se usan en el presente documento que tienen al menos un 60 % de homología, preferentemente un 75 % de homología, más preferentemente un 85 %, más preferentemente un 90%, más preferentemente un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % de homología con respecto a una secuencia de polinucleótidos que codifica una proteína PRG4 humana (por ejemplo, SEC ID Nº: 1) o una isoforma específica u homóloga de la misma.
Además, las proteínas PRG4 que se usan en el presente documento pueden ser también una proteína quimérica o proteína de fusión. Tal como se usa en el presente documento, una "proteína quimérica" o "proteína de fusión" comprende un primer polipéptido unido operativamente a un segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender opcionalmente un tercer, cuarto o quinto u otro polipéptido unido operativamente a un primer o segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender uno o más polipéptidos distintos. Las proteínas quiméricas pueden comprender múltiples copias del mismo polipéptido. Las proteínas quiméricas también comprenden una o más mutaciones en uno o más polipéptidos. Los métodos para hacer proteínas quiméricas se conocen bien en la técnica. En determinadas realizaciones de la presente invención, la proteína quimérica es una quimera de la proteína PRG4 con otras isoformas de la proteína PRG4.
Tal como se usa en el presente documento, una proteína, polinucleótido o molécula "aislada" o "purificada", significa extraída del ambiente en el que se da naturalmente, o sustancialmente libre de material celular, tal como otras proteínas contaminantes de la célula o fuente tisular de la que se deriva la proteína, polinucleótido o molécula, o sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos cuando se sintetiza químicamente. La expresión "sustancialmente libre de material celular" incluye preparaciones separadas de los componentes celulares de las células de las que se aíslan o se producen o sintetizan recombinantemente. En determinadas realizaciones, la expresión "sustancialmente libre de material celular" incluye preparaciones de una proteína PRG4 que tenga menos de aproximadamente el 30 % (en peso seco) de otras proteínas (también mencionadas en el presente documento como una "proteína contaminante"), más preferentemente menos de aproximadamente el 20 %, aún más preferentemente menos de aproximadamente el 10 %, y lo más preferente menos de aproximadamente el 5 % de otras proteínas. Cuando la proteína o el polinucleótido se produce recombinantemente, se prefiere que esté sustancialmente libre de medio de cultivo, es decir, que el medio de cultivo represente menos de aproximadamente el 20 %, más preferentemente menos de aproximadamente el 10 %, y más lo más preferente menos de aproximadamente el 5 % del volumen de la preparación de la proteína de interés.
Ejemplos
Ejemplo 1 Tratamiento de la lubricación del límite vaginal deficiente in vivo
Se examinó a una paciente de 65 años de edad post-menopáusica se quejaba de irritación de la superficie vaginal, quemazón durante la micción, dispauremia, sangrado ligero después de las relaciones, y descarga vaginal periódica, se descartó que tuviera infecciones activas, y se determinó que tenía vaginitis atrófica. En particular, el examen pélvico reveló la aparición de paredes vaginales delgadas pálidas.
A la paciente se le administró un supositorio intravaginal de PRG/17β-oestradiol semanal que proporcionaba dosis de 100µg/ml de PRG4 y 1µg de 17β-oestradiol, que a pesar de tener una concentración total menor que las terapias con oestradiol típicas, se suministra directamente en la pared vaginal mediante cotransporte con PRG4. La histopatología durante las visitas de seguimiento anuales revelará, en determinadas casos, un rellenado labial y
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