ES2532526T3 - Aplicación y usos de PRG4 y modulación terapéutica de la misma - Google Patents

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Abstract

Composición para el cuidado bucal para su uso en un método de tratamiento de un trastorno o síntomas asociados con lubricación límite de la cavidad bucal disminuida o úlceras bucales, comprendiendo la composición una cantidad o concentración eficaz de PRG4 aislada, purificada o recombinante o un fragmento de la misma.

Description

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homólogos de PRG4 incluyen los que tienen menos repeticiones dentro del dominio de repetición de KEPAPTT similar a mucina central, formas glicosiladas y no glicosiladas de la proteína, variantes de corte y empalme, formas recombinantes, y similares. Un fragmento lubricante de PRG4 presenta al menos el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 95% del efecto lubricante de PRG4 humana, medido de manera cualitativa,
5 mecánica, óptica, eléctrica o mediante ensayo bioquímico.
Se dan a conocer las secuencias de ácido nucleico y de aminoácidos de varias proteínas PRG4 o lubricina nativas y recombinantes, y la caracterización de las proteínas PRG4 y diversas isoformas, por ejemplo, en las patentes estadounidenses n.os 5.326.558; 6.433.142; 7.030.223; 7.361.738 de Turner et al., y las patentes estadounidenses
n. os 6.743.774 y 6.960.562 de Jay et al.. La publicación estadounidense n.º 20070191268 de Flannery et al. también da a conocer moléculas de PRG4 o lubricina recombinantes útiles en la presente invención.
En la técnica se conocen bien métodos para el aislamiento, la purificación y la expresión recombinante de una proteína PRG4. En determinadas realizaciones, el método comienza con la clonación y el aislamiento de ARNm y
15 ADNc que codifican para proteínas PRG4 o isoformas usando técnicas de biología molecular convencionales, tales como PCR o RT-PCR. Entonces se clona el ADNc aislado que codifica para la proteína PRG4 o isoforma en un vector de expresión, y se transforma adicionalmente y se expresa en una célula huésped para producir proteína PRG4 recombinante.
Tal como se usa en el presente documento, “recombinante” se refiere a un polinucleótido sintetizado o manipulado de otro modo in vitro (por ejemplo, “polinucleótido recombinante”), a métodos de uso de polinucleótidos recombinantes para producir productos génicos en células u otros sistemas biológicos, o a un polipéptido (“proteína recombinante”) codificado por un polinucleótido recombinante. “Recombinante” también abarca el ligamiento de ácidos nucleicos que tienen diversas regiones o dominios o secuencias promotoras codificantes de diferentes
25 fuentes para dar un casete o un vector de expresión para la expresión, por ejemplo, de la expresión inducible o constitutiva de una proteína de fusión que comprende un dominio activo del gen de PRG4 y una secuencia de ácido nucleico amplificada usando un cebador de la invención.
En determinadas realizaciones, el ácido nucleico que codifica para la proteína PRG4 puede contener una o más mutaciones, deleciones o inserciones. En tales realizaciones, el ácido nucleico que codifica para la proteína PRG4 tiene al menos el 60% de homología, preferiblemente el 75% de homología, más preferiblemente el 85%, el 90%, el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99%, o más de homología, con respecto a un ácido nucleico que codifica para proteína PRG4 de tipo natural.
35 Tal como se usa en el presente documento, el término “’ADNc” incluye ADN que es complementario a moléculas de ARNm presentes en un ARNm de célula u organismo que puede convertirse en ADNc con una enzima tal como transcriptasa inversa. En determinadas realizaciones, el ADNc que codifica para una proteína PRG4 se aísla del ARNm de PRG4 expresado en células epiteliales conjuntivales o de córnea humanas usando un método de RT-PCR bien conocido en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “polinucleótido”, “ácido nucleico/nucleótido” y “oligonucleótido” se usan de manera intercambiable, e incluyen formas poliméricas de nucleótidos de cualquier longitud, ya sean desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, o análogos de los mismos. Los polinucleótidos pueden tener cualquier estructura tridimensional, y pueden realizar cualquier función, conocida o desconocida. Los
45 siguientes son ejemplos no limitativos de polinucleótidos: un gen o fragmento génico, exones, intrones, ARN mensajero (ARNm), ARN de transferencia, ARN ribosómico, ribozimas, ADN, ADNc, ADN genómico, polinucleótidos recombinantes, polinucleótidos ramificados, plásmidos, vectores, ADN aislado de cualquier secuencia, ARN aislado de cualquier secuencia, sondas de ácido nucleico y cebadores. Los polinucleótidos pueden ser recombinantes, sintéticos, producirse de manera natural o cualquier combinación de los mismos.
Un polinucleótido puede comprender nucleótidos modificados, tales como nucleótidos metilados y análogos de nucleótido. Si están presentes, pueden conferirse modificaciones a la estructura del nucleótido antes o tras el ensamblaje del polímero. La secuencia de nucleótidos puede interrumpirse por componentes distintos de nucleótidos. Un polinucleótido puede modificarse adicionalmente tras la polimerización, tal como mediante
55 conjugación con un componente de marcaje. El término también incluye moléculas tanto bicatenarias como monocatenarias. A menos que se especifique o se requiera de otro modo, cualquier realización de esta invención que es un polinucleótido abarca tanto la forma bicatenaria como cada una de dos formas monocatenarias complementarias que se sabe o se predice que constituyen la forma bicatenaria.
Tal como se usa en el presente documento, el término “secuencia de polinucleótido” es la representación alfabética de una molécula de polinucleótido. Un polinucleótido está compuesto por una secuencia específica de cuatro bases de nucleótido: adenina (A); citosina (C); guanina (G); timina (T); y uracilo (U) en vez de timina cuando el polinucleótido es ARN, en lugar de ADN. Esta representación alfabética puede introducirse en bases de datos en un ordenador y usarse para aplicaciones bioinformáticas tales como, por ejemplo, genómica funcional y búsqueda de
65 homología.
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Pueden realizarse reacciones de hibridación en diferentes condiciones rigurosas. La presente invención incluye polinucleótidos que pueden hibridarse en condiciones de rigurosidad reducida, más preferiblemente condiciones rigurosas, y lo más preferiblemente condiciones altamente rigurosas, con polinucleótidos que codifican para la proteína PRG4 descrita en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término 5 “condiciones rigurosas” se refiere a la hibridación durante la noche a 60ºC en 10x solución de Denhardt, 6xSSC, SDS al 0,5% y ADN de esperma de salmón desnaturalizado 100 mg/ml. Se lavan las transferencias de manera secuencial a 62ºC durante 30 minutos cada vez en 3xSSC/SDS al 0,1%, seguido por 1xSSC/SDS al 0,1%, y finalmente 0,1xSSC/SDS al 0,1%. Tal como también se usa en el presente documento, en determinadas realizaciones, el término “condiciones rigurosas” se refiere a la hibridación en 6x disolución de SSC a 65ºC. En otras 10 realizaciones, “condiciones altamente rigurosas” se refiere a la hibridación durante la noche a 65ºC en 10x solución de Denhardt, 6xSSC, SDS al 0,5% y ADN de esperma de salmón desnaturalizado 100 mg/ml. Se lavan las transferencias de manera secuencial a 65ºC durante 30 minutos cada vez en 3xSSC/SDS al 0,1%, seguido por 1xSSC/SDS al 0,1%, y finalmente 0,1xSSC/SDS al 0,1%. En la técnica se conocen bien métodos para hibridaciones de ácido nucleico. Por consiguiente, las proteínas PRG4 codificadas por ácidos nucleicos usadas en el presente
15 documento incluyen ácido nucleico que tiene al menos el 60% de homología, preferiblemente el 75% de homología, más preferiblemente el 85%, más preferiblemente el 90%, lo más preferiblemente el 95%, el 96%, el 97%, el 98%, el 99% de homología con respecto a una secuencia de polinucleótido que codifica para una proteína PRG4 humana (por ejemplo, SEQ ID NO: 1) o una isoforma u homólogo específico de la misma.
20 Además, las proteínas PRG4 usadas en el presente documento también pueden ser proteína quimérica o proteína de fusión. Tal como se usa en el presente documento, una “proteína quimérica” o una “proteína de fusión” comprende un primer polipéptido operativamente unido a un segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender opcionalmente un tercer, cuarto o quinto u otro polipéptido operativamente unido a un primer o segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender dos o más polipéptidos diferentes. Las proteínas
25 quiméricas pueden comprender múltiples copias del mismo polipéptido. Las proteínas quiméricas también pueden comprender una o más mutaciones en uno o más de los polipéptidos. En la técnica se conocen bien métodos para preparar proteínas quiméricas. En determinadas realizaciones de la presente invención, la proteína quimérica es una quimera de proteína PRG4 con otras isoformas de proteína PRG4.
30 Tal como se usa en el presente documento, una proteína, un polinucleótido o una molécula “aislados” o “purificados” significa retirados del entorno en el que se producen de manera natural, o sustancialmente libres de material celular, tal como otras proteínas contaminantes de la fuente celular o tisular a partir de la que se deriva la proteína, el polinucleótido o la molécula, o sustancialmente libres de precursores químicos u otros productos químicos cuando se sintetizan químicamente. El término “sustancialmente libre de material celular” incluye preparaciones separadas
35 de componentes celulares de las células a partir de las que se aíslan o se producen o sintetizan de manera recombinante. En determinadas realizaciones, el término “sustancialmente libre de material celular” incluye preparaciones de una proteína PRG4 que tienen menos de aproximadamente el 30% (en peso seco) de otras proteínas (también denominadas “proteína contaminante” en el presente documento), más preferiblemente menos de aproximadamente el 20%, todavía más preferiblemente menos de aproximadamente el 10%, y lo más
40 preferiblemente menos de aproximadamente el 5% de otras proteínas. Cuando la proteína o el polinucleótido se produce de manera recombinante, también está de manera preferible sustancialmente libre de medio de cultivo, es decir, el medio de cultivo representa menos de aproximadamente el 20%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 10%, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente el 5% del volumen de la preparación de la proteína de interés.
45 Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas de la misma y de las reivindicaciones. Estas y muchas otras variaciones y realizaciones de la invención resultarán evidentes para un experto en la técnica tras una revisión de la descripción y los ejemplos.
50 Ejemplos
EJEMPLO 1
Tratamiento de lubricación límite deficiente de la cavidad bucal in vivo
55 Xerostomía
Una composición de enjuague bucal adecuada para su uso como lubricante bucal tiene la siguiente composición:
Disolución de enjuague bucal de PRG4:
PRG4
100 µg/ml
Sorbitol
2%
Glicerina
15%
Ácido benzoico
0,02%
Tinte verde n.º 3 FD&C
c.s.
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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