ES2634505T3 - Tratamiento de PRG4 para la cistitis intersticial - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de PRG4 para su uso en un método de tratamiento de la cistitis intersticial.
Description
realizaciones, la proteína PRG4 aislada o purificada comprende una secuencia de aminoácidos para una proteína lubricina humana o recombinante humana. En otras realizaciones, la proteína PRG4 aislada o purificada comprende una secuencia de aminoácidos codificada por los exones prg4gene que codifican la proteína PRG4 de longitud completa o las estructuras primarias de las isoformas. El gen del proteoglicano 4 (prg4) contiene 12 exones. La
5 proteína PRG4 utilizada en el presente documento comprende una secuencia de aminoácidos codificada por los exones 1-12 de prg4gene, más preferiblemente los exones 6-12 y mucho más preferiblemente, los exones 9-12.
Como se usa en el presente documento, la proteína PRG4 incluye cualquier proteína PRG4 conocida ahora, o descrita más adelante. En ciertas realizaciones, se proporciona una secuencia preferida de aminoácidos de la
10 proteína PRG4 en la SEQ ID NO: 1. La proteína PRG4 comparte la estructura de aminoácidos primaria de cualquier proteína o isoforma conocida de PRG4 con al menos un 60 % de homología, preferiblemente un 75 % de homología, más preferiblemente un 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más de homología.
Como se usa en el presente documento, la proteína PRG4 comprende una porción biológicamente activa de la
15 proteína. Como se utiliza en el presente documento, una "porción biológicamente activa" de la proteína PRG4 incluye un fragmento de una proteína que comprende secuencias de aminoácidos suficientemente homólogas o derivadas de la secuencia de aminoácidos de la proteína, que incluye menos aminoácidos que la proteína de longitud completa, y muestra al menos una actividad de la proteína de longitud completa. Típicamente, una porción biológicamente activa comprende un dominio o motivo con al menos una actividad de la proteína. Una porción
20 biológicamente activa de una proteína puede ser un polipéptido que tiene, por ejemplo, 10, 25, 50, 100, 200, o más aminoácidos de longitud. En una realización, una porción biológicamente activa de la proteína PRG4 puede usarse como un agente terapéutico en solitario o en combinación con otros agentes terapéuticos para tratar una lubricación del contorno ocular indeseable o disminuida.
25 Las secuencias de ácidos nucleicos y aminoácidos de varias proteínas PRG4 o lubricinas nativas y recombinantes, y la caracterización de las proteínas PRG4 y las diversas isoformas se desvelan, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos n.º 5.326.558; 6.433.142; 7.030.223; 7.361.738 de Turner et al., y las Patentes de Estados Unidos n.º 6.743.774 y 6.960.562 de Jay et al. La Publicación de Estados Unidos n.º 20070191268 de Flannery et al. también desvela moléculas de PRG4 o lubricina recombinantes útiles en la presente invención.
30 Los métodos para el aislamiento, purificación y expresión recombinante de una proteína PRG4 se conocen bien en la técnica. En ciertas realizaciones, el método comienza con la clonación y el aislamiento de ARNm y ADNc que codifican proteínas o isoformas PRG4 usando técnicas de biología molecular convencionales, tales como PCR o RT-PCR. El ADNc aislado que codifica la proteína o isoforma PRG4 se clona a continuación en un vector de expresión y
35 se transforma adicionalmente y se expresa en una célula huésped para producir la proteína PRG4 recombinante.
Como se usa en el presente documento descriptiva, "recombinante" se refiere a un polinucleótido sintetizado o manipulado de otra manera in vitro (por ejemplo, "polinucleótido recombinante"), a métodos de uso de polinucleótidos recombinantes para producir productos génicos en células u otros sistemas biológicos, o a un
40 polipéptido ("proteína recombinante") codificada por un polinucleótido recombinante. "Recombinante" también incluye la ligación de ácidos nucleicos que tienen diversas regiones codificantes o dominios o secuencias promotoras de diferentes fuentes en un casete o vector de expresión para la expresión de, por ejemplo, la expresión inducible o constitutiva de una proteína de fusión que comprende un dominio activo del gen PRG4 y una secuencia de ácido nucleico amplificada utilizando un cebador de la invención.
45 En ciertas realizaciones, el ácido nucleico que codifica PRG4 puede contener una o más mutaciones, deleciones o inserciones. En tales realizaciones, el ácido nucleico que codifica PRG4 tiene al menos un 60 % de homología, preferiblemente un 75 % de homología, más preferiblemente un 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más de homología, con respecto a un ácido nucleico codificante de PRG4 de tipo silvestre.
50 Como se usa en el presente documento, el término "ADNc" incluye ADN que es complementario a las moléculas de ARNm presentes en un ARNm de una célula u organismo que puede ser convocado en ADNc con una enzima tal como la transcriptasa inversa. En ciertas realizaciones, el ADNc que codifica la proteína PRG4 se aísla de ARNm de PRG4 expresado en células epiteliales de la vejiga humana usando un método de RT-PCR bien conocido en la
55 técnica.
Como se usa en el presente documento, los términos "polinucleótido", "ácido nucleico/nucleótido" y "oligonucleótido" se usan indistintamente, e incluyen formas poliméricas de nucleótidos de cualquier longitud, desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos, o análogos de los mismos. Los polinucleótidos pueden tener cualquier estructura tridimensional, y
pueden realizar cualquier función, conocida o desconocida. Los siguientes son ejemplos no limitativos de polinucleótidos: un gen o fragmento génico, exones, intrones, ARN mensajero (ARNm), ARN de transferencia, ARN ribosómico, ribozimas, ADN, ADNc, ADN genómico, polinucleótidos recombinantes, polinucleótidos ramificados, plásmidos, vectores, ADN aislado de cualquier secuencia, ARN aislado de cualquier secuencia, sondas de ácido
5 nucleico, y cebadores. Los polinucleótidos pueden ser de origen natural, sintéticos, recombinantes o cualquier combinación de los mismos.
Un polinucleótido puede comprender nucleótidos modificados, tales como nucleótidos metilados y análogos de nucleótidos. Si está presente, se pueden impartir modificaciones a la estructura nucleotídica antes o después del 10 ensamblaje del polímero. La secuencia de nucleótidos puede ser interrumpida por componentes no nucleotídicos. Un polinucleótido puede modificarse adicionalmente después de la polimerización, tal como por conjugación con un componente de marcado. El término también incluye moléculas bicatenarias y monocatenarias. A no ser que se especifique o se requiera otra cosa, cualquier realización de esta invención que sea un polinucleótido incluye tanto la forma bicatenaria como cada una de las dos formas monocatenarias complementarias conocidas o previstas para
15 formar la forma bicatenaria.
Como se usa en el presente documento, la expresión "secuencia polinucleotídica" es la representación alfabética de una molécula polinucleotídica. Un polinucleótido está compuesto por una secuencia específica de cuatro bases de nucleótidos: adenina (A); citosina (C); guanina (G); timina (T); y uracilo (U) en lugar de timina cuando el
20 polinucleótido es ARN, en lugar de ADN. Esta representación alfabética puede ser introducida en bases de datos en un ordenador y utilizada para aplicaciones bioinformáticas tales como, por ejemplo, genómica funcional y búsqueda de homología.
Como se usa en el presente documento, la expresión "polinucleótido/ADNc aislado" incluye moléculas
25 polinucleotídicas que están separadas de otras moléculas polinucleotídicas que están presentes en la fuente natural del polinucleótido. Por ejemplo, con respecto al ADN genómico, el término "aislado" incluye moléculas polinucleotídicas que están separadas del cromosoma con el que está asociado naturalmente el ADN genómico. Preferiblemente, un polinucleótido "aislado" está libre de secuencias que flanquean naturalmente el polinucleótido (es decir, secuencias situadas en los extremos 5' y 3' del polinucleótido de interés) en el ADN genómico del
30 organismo del que se deriva el polinucleótido. Por ejemplo, en diversas realizaciones, la molécula polinucleotídica aislada que codifica la proteína PRG4 utilizada en la invención puede contener secuencias de nucleótidos de menos de aproximadamente 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0,5 kb o 0,1 kb que flanquean naturalmente la molécula polinucleotídica en el ADN genómico de la célula de la que se deriva el polinucleótido. Además, una molécula de polinucleótido "aislada", tal como una molécula de ADNc, puede estar sustancialmente libre de otro material celular,
35 o medio de cultivo cuando se produce mediante técnicas recombinantes, o sustancialmente libre de precursores químicos u otros productos químicos cuando se sintetiza químicamente.
Como se usa en el presente documento, un "gen" incluye un polinucleótido que contiene al menos un marco de lectura abierto que es capaz de codificar un polipéptido o proteína particular después de ser transcrito y traducido. 40 Cualquiera de las secuencias de polinucleótidos descritas en el presente documento también puede usarse para identificar fragmentos más grandes o secuencias de codificación de longitud completa del gen al que están asociadas. Se conocen métodos para aislar secuencias de fragmentos mayores. Como se usa en el presente documento, una molécula polinucleotídica "nativa o de origen natural" incluye, por ejemplo, una molécula de ARN o ADN que tiene una secuencia nucleotídica que se encuentra en la naturaleza (por ejemplo, codifica una proteína
45 natural).
Como se utiliza en el presente documento, el término "polipéptido" o "proteína" es intercambiable, e incluye un compuesto de dos o más aminoácidos de subunidades, análogos de aminoácidos o peptidomiméticos. Las subunidades pueden estar unidas por enlaces peptídicos. En otra realización, la subunidad puede estar unida por
50 otros enlaces, por ejemplo, éster, éter, etc. Como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" incluye aminoácidos naturales y/o no naturales o sintéticos, incluyendo glicina y tanto los isómeros ópticos D como L, y análogos de aminoácidos y peptidomiméticos. Un péptido de tres o más aminoácidos se denomina comúnmente un oligopéptido. Las cadenas peptídicas de más de tres o más aminoácidos se denominan polipéptido o una proteína.
55 En ciertas realizaciones, la proteína PRG4 utilizada en el presente documento se refiere a proteínas PRG4 o a diversos homólogos o isoformas de las mismas, que se expresan de forma natural o recombinante en seres humanos u otras células huésped. Como se usa en el presente documento, "expresar" o "expresión" incluye el proceso mediante el cual los polinucleótidos se transcriben en ARN y/o se traducen en polipéptidos. Si el polinucleótido se deriva del ADN genómico, la expresión puede incluir el corte y empalme del ARN, si se selecciona
aproximadamente un 60-70 %, y más preferiblemente al menos aproximadamente un 70-75 %, 75-80 %, 80-85 %, 85-90 %, o un 90-95 %, y mucho más preferiblemente al menos aproximadamente un 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o más idénticos a una secuencia de aminoácidos completa de cualquier proteína PRG4 conocida.
5 En ciertas realizaciones, un homólogo de ácido nucleico aislado que codifica la proteína PRG4 comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos aproximadamente un 40-60 %, preferiblemente al menos aproximadamente un 60-70 %, más preferiblemente al menos aproximadamente un 70-75 %, 75-80 %, 80-85 %, 8590 %, o un 90-95 %, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o más idéntico a una secuencia de nucleótidos que codifica secuencias de aminoácidos de dicha proteína PRG4.
10 La determinación del porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de ácido nucleico o peptídicas se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, se puede usar el paquete de software Vector NTI 6.0 (PC) (InforMax, Bethesda, MD) para determinar el porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de ácido nucleico o peptídicas. En este método, se usa una penalización de apertura de huecos de 15 y una penalización de extensión
15 de huecos de 6,66 para determinar el porcentaje de identidad de dos ácidos nucleicos. Para determinar el porcentaje de identidad de dos polipéptidos se utilizan una penalización de apertura de huecos de 10 y una penalización de extensión de huecos de 0,1. Todos los demás parámetros se ajustan a los ajustes predeterminados. Para fines de una alineación múltiple (algoritmo de Clustal W), la penalización de abertura de huecos es de 10, y la penalización de extensión de huecos es de 0,05 con la matriz blosum62. Debe entenderse que para los fines de determinar la
20 identidad de secuencia cuando se compara una secuencia de ADN con una secuencia de ARN, un nucleótido de timidina es equivalente a un nucleótido de uracilo.
Además, la proteína PRG4 utilizada en el presente documento incluye la proteína PRG4 codificada por un polinucleótido que hibrida con el polinucleótido que codifica la proteína PRG4 en condiciones rigurosas. Como se 25 utiliza en el presente documento, la "hibridación" incluye una reacción en la que uno o más polinucleótidos reaccionan para formar un complejo que se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre las bases de los residuos nucleotídicos. El enlace de hidrógeno puede producirse por el emparejamiento de bases de Watson-Crick, unión de Hoogstein, o de cualquier otra manera específica de la secuencia. El complejo puede comprender dos hebras que forman una estructura dúplex, tres o más hebras que forman un complejo de múltiples hebras, una única
30 hebra de auto-hibridación, o cualquier combinación de éstas. Una reacción de hibridación puede constituir una etapa en un proceso más extenso, tal como el inicio de una reacción de PCR, o la escisión enzimática de un polinucleótido por una ribozima.
Las reacciones de hibridación pueden realizarse bajo diferentes condiciones rigurosas. La presente invención incluye
35 polinucleótidos capaces de hibridar bajo condiciones de restricción reducida, más preferiblemente condiciones rigurosas, y mucho más preferiblemente condiciones altamente rigurosas, en polinucleótidos que codifican la proteína PRG4 descrita en el presente documento. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "condiciones rigurosas" se refiere a la hibridación durante una noche a 60 ºC en una solución de Denhart 10x, 6 x SSC, SDS al 0,5 % y 100 mg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las transferencias se lavan
40 secuencialmente a 62 ºC durante 30 minutos cada vez en 3 x SSC/SDS al 0,1 % seguido de 1 x SSC/SDS al 0,1 %, y finalmente 0,1 x SSC/SDS al 0,1 %. Como también se usa en el presente documento, en ciertas realizaciones, la expresión frase "condiciones rigurosas" se refiere a la hibridación en una solución 6 x SSC a 65 ºC. En otras realizaciones, las "condiciones altamente rigurosas" se refieren a la hibridación durante una noche a 65 ºC en una solución de Denhart 10x, 6 x SSC, SDS al 0,5 % y 100 mg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las
45 transferencias se lavan secuencialmente a 65 ºC durante 30 minutos cada vez en 3 x SSC/SDS al 0,1 % seguido de 1 x SSC/SDS al 0,1 %, y finalmente 0,1 x SSC/SDS al 0,1 %. Los métodos para hibridaciones de ácidos nucleicos son bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, las proteínas PRG4 codificadas por los ácidos nucleicos utilizados en el presente documento incluyen ácido nucleico que tiene al menos un 60 % de homología, preferiblemente un 75 % de homología, más preferiblemente un 85 %, más preferiblemente un 90 %, mucho más
50 preferiblemente un 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 99 % de homología con una secuencia polinucleotídica que codifica una proteína PRG4 humana o una isoforma específica o un homólogo de la misma.
Además, las proteínas PRG4 usadas en el presente documento también pueden ser una proteína quimérica o proteína de fusión. Como se usa en el presente documento, una "proteína quimérica" o "proteína de fusión" 55 comprende un primer polipéptido unido operativamente a un segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender opcionalmente un tercer, cuarto o quinto u otro polipéptido unido operativamente a un primer o segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender dos o más polipéptidos diferentes. Las proteínas quiméricas pueden comprender múltiples copias del mismo polipéptido. Las proteínas quiméricas también pueden comprender una o más mutaciones en uno o más de los polipéptidos. Los métodos para preparar proteínas
citoscopio.
Como se usa en el presente documento, "cistoscopio" se refiere a un instrumento endoscópico para visualizar el tracto urinario inferior, que incluye la vejiga y la uretra.
5 Como se utiliza en el presente documento, "uretra" se refiere a un tubo que drena la orina hacia el exterior. Como se usa en el presente documento, "vejiga" se refiere a un órgano muscular hueco que almacena la orina hasta que se excreta del cuerpo.
10 Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a cualquier animal, tal como un mamífero como un perro, gato, ganado y un ser humano (por ejemplo, un ser humano con una enfermedad). En una realización, un paciente tiene uno o más de urgencia urinaria, frecuencia urinaria, dolor pélvico, infecciones recurrentes del tracto urinario, dispareunia, vejiga hiperactiva, seca, etc.
15 Como se usa en el presente documento, "infecciones del tracto urinario" se refiere a una afección que incluye una uretra inflamada y micción dolorosa. En algunas realizaciones, una infección del tracto urinario es causada por bacterias. En algunas realizaciones, una infección del tracto urinario no está causada por bacterias.
Como se usa en el presente documento, "infecciones recurrentes del tracto urinario" se refieren a episodios 20 frecuentes de infecciones del tracto urinario.
Como se usa en el presente documento, "vejiga hiperactiva" se refiere a una contracción involuntaria repentina de la pared muscular de la vejiga que provoca urgencia urinaria, una necesidad inmediata imparable de orinar y una forma de incontinencia urinaria.
25 Como se usa en el presente documento, "incontinencia urinaria" se refiere a la pérdida involuntaria de orina e incapacidad para controlar la micción o evitar su fuga.
Como se usa en el presente documento, "continencia urinaria" se refiere a una capacidad general para controlar la 30 micción.
Como se usa en el presente documento, "catéter" se refiere a un tubo que pasa a través del cuerpo para drenar fluidos o inyectarlos en cavidades corporales. Puede estar hecho elástico, de una banda elástica, goma, vidrio, metal
o plástico.
35 Como se utiliza en el presente documento, "cateterización" se refiere a la inserción de un tubo delgado a través de la uretra o a través de la pared abdominal anterior en la vejiga, el depósito urinario o el conducto urinario para permitir el drenaje de la orina.
40 Como se utiliza en el presente documento, "cateterizado" se refiere a la recogida de una muestra mediante un cateterismo. Los términos "muestra" y "espécimen" se usan en su sentido más amplio e incluyen muestras o especimenes obtenidos de cualquier fuente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "muestras biológicas" se refiere a muestras o especimenes
45 obtenidos de animales (incluyendo seres humanos), e incluye células, fluidos, sólidos, tejidos y gases. Las muestras biológicas incluyen tejidos (por ejemplo, material de biopsia), orina, células, mucosas, sangre y productos sanguíneos tales como plasma, suero y similares. Sin embargo, estos ejemplos no deben interpretarse como limitativos de los tipos de muestras que encuentran uso con la presente invención.
50 Como se utiliza en el presente documento, la expresión "citología de orina" se refiere a un examen de una muestra de orina que se procesa en el laboratorio y se examina bajo el microscopio por un patólogo que busca la presencia de células anormales.
Como se usa en el presente documento, "disfunción urinaria" y "disfunción del tracto urinario" se refieren a micción 55 anormal, patrones o hábitos de la vejiga, incluyendo incontinencia, goteo y otros problemas de control de orina.
Como se usa en el presente documento, "heparinoide" se refiere a cualquier molécula que comprende un "glicosaminoglicano" que se refiere a una molécula que comprende una red de cadenas largas y ramificadas de azúcares (por ejemplo, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, ácido hialurónico, sulfato de queratina, sulfato de
dermatano, hialuronano y similares) y comprende óptimamente además moléculas menores que contienen nitrógeno (por ejemplo, moléculas de bajo peso molecular). No se pretende limitar la presente invención a ningún glicosaminoglicano (GAG) o fuente de GAG. Las moléculas de GAG incluyen, pero sin limitación, GAG de bajo peso molecular (LMW), GAG de origen natural, GAG preparados biotecnológicamente, GAG modificados químicamente,
5 GAG sintéticos y similares. No se pretende limitar la presente invención a ninguna molécula heparinoide o fuente de molécula heparinoide. Como se utiliza en el presente documento, "heparina" se refiere a un grupo heterogéneo de glicosaminoglicanos aniónicos de cadena lineal, como se ha descrito anteriormente, que tiene propiedades anticoagulantes con un peso molecular que varía de 2.000 a 40.000 Da. La heparina se mide por su actividad anticoagulante específica en unidades.
10 Como se utiliza en el presente documento, "anestesia" se refiere a una pérdida de sensación o incapacidad para sentir dolor.
Como se usa en el presente documento, "anestesia local" se refiere a un método de prevención del dolor en una 15 pequeña área del cuerpo.
Como se usa en el presente documento, "heparinas de bajo peso molecular" se refiere a una especie de peso molecular inferior (LMW) que varía de 2.000 a 8.000 daltons (por ejemplo, pentosano polisulfato sódico que varía de
4.000 a 6.000 daltons).
20 Como se usan en el presente documento, las expresiones "sales farmacéuticamente aceptables", "una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" o "complejo farmacéuticamente aceptable" para los fines de esta solicitud son equivalentes y se refieren a derivados preparados a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas.
25 Como se usa en el presente documento, "disfunción epitelial urinaria inferior" se refiere a trastornos con pruebas positivas de sensibilidad al potasio (por ejemplo, IC, prostatitis y similares).
Como se usa en el presente documento, "disfunción urinaria" se refiere a micción anormal, patrones o hábitos de la 30 vejiga, incluyendo incontinencia, goteo y otros problemas de control de orina.
Como se usa en el presente documento, "anticoagulante" se refiere a retrasar o prevenir la coagulación de la sangre. No se pretende limitar los tipos de azúcares presentes en una heparina de la presente invención. Cinco ejemplos de azúcares que se producen en heparina son: (1) 2-sulfato de ácido alfa-L-idurónico, (2) 6-sulfato de 2-desoxi-2
35 sulfamino-a-D-glucosa, (3) ácido beta-D-glucurónico, (4) 2-acetamido-2-desoxi-a-D-glucosa, y (5) ácido alfa-Lidurónico. La heparina se mide por su actividad anticoagulante específica en unidades.
Como se usa en el presente documento, la expresión "concentración o cantidad eficaz" o "concentración o cantidad terapéuticamente eficaz" pretende significar una concentración o cantidad no tóxica pero suficiente de una proteína
40 PRG4 u otros agentes terapéuticos para proporcionar los efectos terapéuticos deseados. La concentración o cantidad que es eficaz variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad y estado general del individuo, de los agentes particulares y similares. Por lo tanto, no siempre es posible especificar una concentración o cantidad eficaz exacta. Además, la concentración o cantidad eficaz exacta de una proteína PRG4 y otro agente terapéutico incorporado en una composición o forma de dosificación de la presente invención no es crítica, siempre y cuando la
45 concentración esté dentro de un intervalo suficiente para permitir la aplicación rápida de la solución o formulación con el fin de suministrar una cantidad de la proteína PRG4 y otros agentes activos que esté dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además uno o más portadores o vehículos
50 farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquier material aceptable, y/o uno o más aditivos conocidos en la técnica. Como se utiliza en el presente documento, el término "portador" o "vehículo" se refiere a materiales portadores adecuados para la administración tópica de fármacos. Los portadores y vehículos útiles en el presente documento incluyen cualquiera de dichos materiales conocidos en la técnica, los cuales son no tóxicos y no interaccionan con otros componentes de la composición de manera perjudicial. En la composición se incluyen
55 opcionalmente varios aditivos. Por ejemplo, pueden usarse disolventes, incluyendo cantidades relativamente pequeñas de alcohol, para solubilizar ciertas sustancias de fármacos. Otros aditivos opcionales incluyen opacificantes, antioxidantes, fragancia, colorantes, agentes gelificantes, agentes espesantes, estabilizadores, tensioactivos y similares. También se pueden añadir otros agentes, tales como agentes antimicrobianos, para evitar el deterioro durante el almacenamiento, es decir, para inhibir el crecimiento de microbios tales como levaduras y
mohos. Los agentes antimicrobianos adecuados se seleccionan típicamente del grupo que consiste en los ésteres metílico y propílico del ácido p-hidroxibenzoico (es decir, metil y propil parabeno), benzoato de sodio, ácido sórbico, imidurea y combinaciones de los mismos. Los potenciadores de la permeación y/o los aditivos que mitigan la irritación también pueden incluirse en la composición farmacéutica de la presente invención.
5 Los sujetos tratados por la presente invención incluyen sujetos mamíferos, incluyendo un humano, mono, simio, perro, gato, vaca, caballo, cabra, cerdo, conejo, ratón y rata.
10
Una solución de 100 μg/ml de PRG4 adecuada para la instilación directa tiene la siguiente composición:
- Solución de PRG4 para instilación por ml
- PRG4, purificado
- 100 µg
- Cloruro sódico, USP
- 8,5 mg
- Fosfato sódico dibásico ·7H2O, USP
- 0,42 mg
- Fosfato sódico monobásico ·2H2O, USP
- 0,04 mg
- Agua estéril para inyección, USP o agua estéril para irritación, USP
- c.s.
15 Para una forma de dosificación de 20 ml, se añade la cantidad requerida de cloruro sódico (20 veces la cantidad indicada en la tabla anterior) y se mezcla hasta que se disuelve completamente (aproximadamente 15 minutos o más) en aproximadamente 20 ml de agua para inyección o irrigación, USP. Posteriormente, se añade a la solución la cantidad requerida de fosfato sódico monobásico y dibásico. Entonces se añade PRG4 y se mezcla hasta que se
20 disuelve completamente. Si es necesario, el pH se ajusta a 7,2 con sodio 1 N en agua para inyección, USP o ácido fosfórico 1 N en agua para inyección, USP o equivalentes. Se añade una cantidad suficiente al volumen final con agua estéril y se mezcla a fondo.
En algunas realizaciones, el método anterior es adecuado para producir diferentes dosis unitarias de PRG4,
25 simplemente alterando el volumen de tampón y/o alterando la cantidad de PR4 y otros componentes señalados, por ejemplo, 10-10.000 μg/ml. En otras realizaciones, la formulación puede comprender además un conservante, por ejemplo, alcohol bencílico o parabenos (metilparabeno, propilparabeno, bencilparabeno y mezclas de los mismos). En realizaciones específicas, la mezcla es alcohol bencílico al 1,5 % p/v.
30 La formulación anterior se llena entonces de forma estéril como 10-40 ml, por ejemplo, 20 ml, alícuotas en 50 ml, viales tipo Flint I moldeados previamente esterilizados a 250 ºC durante 180 minutos, y se tapan usando tapones de caucho sintético al 100 % del tipo de 20 mm. Los viales se etiquetan entonces como solución estéril de PRG4.
35 Una solución de 100 μg/ml de PRG4, 100 U/ml de heparina adecuada para la instilación directa tiene la siguiente composición:
- Solución de PRG4/heparina para instilación por ml
- PRG4, purificado
- 100 µg
- Sulfato de heparina, USP
- 100 U
- Cloruro sódico, USP
- 8,5 mg
- Fosfato sódico dibásico ·7H2O, USP
- 0,42 mg
- Fosfato sódico monobásico ·2H2O, USP
- 0,04 mg
- Agua estéril para inyección, USP o agua estéril para irritación, USP
- c.s.
40 Los componentes de la tabla anterior se mezclan de modos similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 1.
Fundamento: Se evalúa el PRG4 para determinar la eficacia de la reducción del dolor pélvico inducido por el virus de 45 la pseudorrabia.
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