EP1740190A1 - Verwendung eines gemisches für die herstellung eines mittels zur behandlung von defektem oder degeneriertem knorpel in vivo und bei der herstellung von natürlichem knorpelersatz in vitro - Google Patents

Verwendung eines gemisches für die herstellung eines mittels zur behandlung von defektem oder degeneriertem knorpel in vivo und bei der herstellung von natürlichem knorpelersatz in vitro

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EP1740190A1
EP1740190A1 EP04717539A EP04717539A EP1740190A1 EP 1740190 A1 EP1740190 A1 EP 1740190A1 EP 04717539 A EP04717539 A EP 04717539A EP 04717539 A EP04717539 A EP 04717539A EP 1740190 A1 EP1740190 A1 EP 1740190A1
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EP
European Patent Office
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substances
group
cartilage
solvent
mixture
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04717539A
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English (en)
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Markus Wimmer
Mauro Alini
Thomas Kaup
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Synthes GmbH
Original Assignee
Synthes GmbH
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Definitions

  • the invention relates to the use of a mixture for the production of an agent for the treatment of defective or degenerated cartilage in vivo according to the preamble of claim 1 and to the use of this mixture in the production of natural cartilage replacement in vitro according to claim 9.
  • scaffolds made of polymer materials which are colonized with chondrocytes. They serve as a carrier material for the chondrocytes and are available as resorbable or non-resorbable material.
  • scaffolds made from natural and synthetically resorbable carrier materials have been developed and tested. It was found that these in vitro grown cartilage-like constructions do not achieve the biochemical or biomechanical properties of in vivo tissues.
  • osteochondral grafts are inserted into the cartilage defect and anchored in the subchondral bone.
  • organ donor and host are one and the same person
  • in the second case they are different, but from the same species.
  • cylindrical cartilage pins are removed from the donor region together with the subchondral bone and anchored in the defect zone using a pre-made press fit.
  • a pin or several pins are used to close the damaged surface.
  • Chondrocyte transplantation removes chondrocytes from regions of the knee that are less stressed.
  • the removed cells are grown in nutrient solution within 14 to 21 days. After culturing, the cells are injected into the region of the defect and covered with a piece of periosteum or perichondrium. After 2 years, a biopsy can show that hyaline cartilage has formed. In one study, the clinical outcome of 14 out of 16 patients was described as good to very good. A study in Sweden with 400 patients showed comparable results.
  • articular cartilage consists on the one hand in the absorption and distribution of forces which occur when the joint is loaded and on the other hand in the provision of a lubricating surface which prevents the abrasion and degradation of the joint.
  • the first function is ensured by a unique composition and structure of the extracellular matrix, the second Function, however, depends on a functional cartilage-synovial interface. These functions are disrupted, particularly in patients with degeneratively altered or otherwise affected cartilage surfaces.
  • the invention seeks to remedy this.
  • the invention is based, on the one hand, to provide an agent for treating defective or degenerated cartilage in vivo and, on the other hand, to provide an improved production of natural cartilage replacement in vitro, in particular for cartilage defects in the joint area.
  • the invention achieves the stated object with a means which has the features of claim 1 and a use of this means which has the features of claim 9.
  • the lubricin is the lubricating glycoprotein-1 (LGP-1), which is produced from the same gene as the megakaryocyte stimulation factor (MSF) by alternative splicing.
  • Lubricin has a molecular weight of approximately 230 kDa (purified form in human synovial fluid) and is highly glycosylated.
  • Proteoglycan 4 is the name of the surface zone protein (SZP), which is obtained from the MSF gene by alternative splicing. It has a molecular weight of approximately 340 kDa (from human articular cartilage) and carries several oligosaccharide residues and glycosaminoglycan chains. It has been shown that the use of SZP and similar substances (group A) in the mixture according to the invention not only shows a strong lubricating effect, but also acts as a chondroprotective molecule, which provides protection for the deep-lying cartilage cells.
  • SZP surface zone protein
  • SZP was originally isolated and purified from culture fluids from explants that originated from the surface zone of bovine cartilage. SZP can be synthesized by chondrocytes in the surface zone, but not from the middle and lower zones.
  • the hyaluronic acid consists of glucuronic acid and acetylglucosamine, which build up the disaccharide hyalubironic acid. Due to its filiform, unbranched molecular structure, hyaluronic acid forms highly viscous solutions. Although hyaluronic acid has no direct lubricating properties, it is important for the theological behavior of the synovial fluid by setting a suitable viscosity level, which prevents the synovial fluid from flowing out during the stress phase of the joint.
  • the improved lubrication can be expected to reduce cartilage degeneration and reduce abrasion of the artificial joint. This increases the lifespan of the implant and revision can be prevented or delayed.
  • the phospholipids used are surface-active in nature.
  • the resulting interface lubrication causes less severe cartilage damage in the further course.
  • the hyaluronic acid to be used advantageously has a molecular weight of at least 1x10 6 Da.
  • the weight ratio A / B between the substances of group A [Lubricin, Proteoglycan 4 (PRG4) and phospholipids (SAPL)] and of group B [hyaluronic acid, glycosaminoglycan and derivatives of these substances] is advantageously in the range from 0.05 and 0.40 , preferably in the range of 0.08 and 0.25.
  • the solvent to be used is advantageously a Ringer's solution, preferably a physiological saline solution.
  • the concentration of the group A substances in the solvent is preferably in the range from 0.02 to 0.05% by weight and that of the group B substances in the range from 0.2 to 0.4% by weight.
  • B) hyaluronic acid, glycosaminoglycan and derivatives of these substances; dissolved in a solvent, can also be used to make natural cartilage replacements in vitro.
  • Such a mixture can also be used for a method for producing a cartilage replacement material for cartilage defects in the joint area, wherein an open-pore, elastic cell carrier body is populated with chondrocytes in its pores and this mixture is dissolved in a physiologically acceptable solvent and brought into contact with the chondrocytes.
  • the solvent is preferably moved over the cell carrier body in a laminar flow.
  • an axial and a rotary force are simultaneously applied to the cell carrier body by means of a joint ball-like device.
  • the rotation of the joint ball-like device is preferably carried out about two axes orthogonal to one another.
  • a patient was injected with a solution containing 6 mg lubricin and 45 mg hyaluronic acid into the closed joint capsule.
  • the solvent consisted of 25 ml of physiological saline (Ringer's solution), to which 5% human serum from the same patient was added.
  • the endoscopic examination after physiotherapeutic therapy of the joint showed an improved healing of the cut surfaces between the host and the donor tissue.
  • the patient was free of pain and was able to carry out his usual activities.
  • Chondrocytes were isolated from the weightless region of the defect surface of the knee joint and implanted directly into an open pore, elastic cell support body.
  • the cell carrier body consisted of a cylindrical, porous, biodegradable polyurethane frame with an identical size of 8 mm x 4 mm to the defect. The cell density was 25-30 x 10 6 .
  • the cell carrier body which is populated with chondrocytes in its pores, was modified in “Dulbecco's Eagles medium "(DMEM), which 5% human serum (the same
  • L-alanine (0.89 mg / L), L-asparagine (1.32 mg / L), L-aspartic acid (1.33 mg / L), L-
  • the mechanical load on the cell carrier body was carried out in a so-called
  • Bioreactor system in which the cell carrier body was exposed to the action of a sphere, so that both rotational and axial forces on the
  • Cell carrier body could be applied. A mechanical stress of this type was applied to the cell carrier body twice a day. In a

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Abstract

Ein Gemisch aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe A) Lubricin, Proteoglycan 4 (PRG4) und Phospholipid (SAPL); mit einer oder mehreren Substanzen der Gruppe B) Hyaluronsäure, Glycosaminoglycan und Derivate dieser Substanzen; aufgelöst in einem Lösungsmittel, wird für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von defektem oder degeneriertem Knorpel in vivo verwendet. Dieses Gemisch kann ebenfalls für die Herstellung von natürlichem Knorpelersatz in vitro verwendet werden.

Description

Verwendung eines Gemisches für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von defektem oder degeneriertem Knorpel in vivo und bei der Herstellung von natürlichem Knorpelersatz in vitro.
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Gemisches für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von defektem oder degeneriertem Knorpel in vivo gemäss dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1 sowie auf die Verwendung dieses Gemisches bei der Herstellung von natürlichem Knorpelersatz in vitro gemäss Anspruch 9.
Permanente Schmerzen, Unbeweglichkeit und eine Beeinträchtigung des Gelenkes sind typische Anzeichen für eine Verletzung des Knorpels durch einen Unfall oder Osteoarthrose. Der Erfolg von chirurgischen Eingriffen bei Gelenkverletzungen wie z.B. die Osteotomie, Verpflanzung des Perichondriums oder der Einsatz einer Arthroplastik ist beschränkt. In der Regel wird durch eine Operation nie die natürliche Hyalinstruktur eines gesunden Knorpels erreicht.
Es wird angestrebt für die Behandlung von Knorpeldefekten Gerüste aus Polymerwerkstoffen zu implantieren, welche mit Chondrozyten besiedelt werden. Sie dienen hierbei als Trägerwerkstoff für die Chondrozyten und sind als resorbierbarer oder nicht-resorbierbarer Werkstoff verfügbar. In den letzten Jahren wurden Gerüste aus natürlichen und synthetisch resorbierbaren Trägerwerkstoffen entwickelt und getestet. Dabei wurde festgestellt, dass diese in vitro gezüchteten knorpelähnlichen Konstruktionen weder die biochemischen noch die biomechanischen Eigenschaften von in vivo Geweben erreichen.
In der klinischen Behandlung von Knorpeldefekten kommen mehrere Methoden zur Anwendung. In der Vergangenheit wurde das beschädigte Knorpelgewebe vorwiegend mechanisch entfernt. Neue Behandlungsmethoden transplantieren Chondrozyten und Periost oder Perichondrium zur Schliessung der Läsion. Die Methode der Ausfräsung wurde erstmals 1959 von Pridie beschrieben. Das Verfahren der abrasiven Entfernung wurde in den Achtzigerjahren entwickelt. Beide Methoden beruhen auf demselben Prinzip. Die defekten Knorpelstellen werden bis auf den blutenden Knochen abgetragen. Es wird soviel Knorpel entfernt, bis der Übergang vom Knochen zum Knorpel ausschliesslich von unbeschädigtem Knorpel gebildet wird. Die Heilung des Knorpels wird durch die reichhaltige Nährstoffversorgung der geöffneten Blutgefässe des Knochens gefördert. Zahlreiche Studien zeigen, dass das nachwachsende Gewebe überwiegend aus Faserknorpel besteht und nicht aus hyalinem Knorpel der eigentlich zu einer dauerhaften Regeneration notwendig wäre.
Andere Verfahren bedienen sich osteochondraler Transplantate. Diese Transplantate, entweder als Autograph oder Allograph, werden in den Knorpeldefekt eingesetzt und im subchondralen Knochen verankert. Im ersten Fall (Autograph), sind Organspender und Wirt ein und dieselbe Person, im zweiten Fall (Allograft) sind sie unterschiedlich, jedoch von der selben Spezies. Mit Hilfe eines Stanzwerkzeuges werden zylindrische Knorpelstifte zusammen mit dem subchondralen Knochen aus der Spenderregion entfernt und in der Defektzone mittels einer vorgefertigten Presspassung verankert. Je nach Grosse der Defektzone werden ein Stift oder mehrere Stifte (-> Mosaikplastik) eingesetzt, um geschädigte Oberfläche zu schliessen.
Bei der Transplantation von Chondrozyten werden Chondrozyten aus Knorpelregionen des Knies entfernt, die nicht so stark beansprucht werden. Die entnommenen Zellen werden innerhalb von 14 bis 21 Tagen in Nährlösung vermehrt. Nach der Kultivierung werden die Zellen in die Region des Defektes injiziert und mit einem Stück Periost oder Perichondrium abgedeckt. Nach 2 Jahren kann durch eine Biopsie gezeigt werden, dass sich hyaliner Knorpel gebildet hat. In einer Studie wurde das klinische Ergebnis von 14 aus 16 Patienten als gut bis sehr gut beschrieben. Eine Studie in Schweden mit 400 Patienten zeigte vergleichbare Ergebnisse.
Die Funktion von Gelenkknorpel besteht einerseits in der Aufnahme und Verteilung von Kräften, welche bei der Belastung des Gelenkes auftreten und anderseits in der Zurverfügungstellung einer schmierenden Oberfläche, welche den Abrieb und die Degradierung des Gelenkes verhindert. Die erste Funktion wird durch eine einzigartige Zusammensetzung und Struktur der extrazellulären Matrix sichergestellt, die zweite Funktion hängt dagegen von einer funktioneilen Interface Knorpel-Synovia ab. Gerade bei Patienten mit degenerativ veränderten oder anderweitig in Mitleidenschaft gezogenen Knorpelflächen, sind diese Funktionen gestört.
Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einerseits ein Mittel zur Behandlung von defektem oder degeneriertem Knorpel in vivo zu schaffen und anderseits eine verbesserte Herstellung von natürlichem Knorpelersatz in vitro, insbesondere für Knorpeldefekte im Gelenkbereich, zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe mit einem Mittel, welches die Merkmale des Anspruchs 1 aufweist, sowie einer Verwendung dieses Mittels, welche die Merkmale des Anspruchs 9 aufweist.
Als Lubricin wird das schmierende Glycoprotein-1 (LGP-1) benannt, welches aus dem gleichen Gen hergestellt wird wie der Megakaryocyt-Stimulierungsfaktor (MSF) durch alternatives Splicing. Lubricin hat ein Molekulargewicht von ungefähr 230 kDa (gereinigte Form in der humanen Synovial-Flüssigkeit) und ist hochgradig glycosyliert.
Als Proteoglycan 4 (PRG4) wird das Oberflächenzonenprotein (SZP) benannt, welches durch alternatives Splicing aus dem MSF Gen gewonnen wird. Es hat ein Molekulargewicht von ungefähr 340 kDa (aus humanem Gelenkknorpel) und trägt mehrere Oligosaccharid-Reste sowie Glycosaminoglycan-Ketten. Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von SZP und ähnlicher Substanzen (Gruppe A) im erfindungsgemässen Gemisch nicht nur eine starke Schmierwirkung zeigt, sondern auch als chondroprotektives Molekül wirkt, welches einen Schutz für die tieferliegenden Knorpelzellen gewährt.
SZP wurde ursprünglich aus Kulturflüssigkeiten von Explantaten isoliert und gereinigt, welche aus der Oberflächenzone von bovinem Knorpel stammten. SZP kann durch Chondrozyten in der Oberflächenzone synthetisiert werden, jedoch nicht aus den mittleren und tieferen Zonen. Die Hyaluronsäure besteht aus Glucuronsäure und Actetylglucosamin, die das Disaccharid Hyalubironsäure aufbauen. Hyaluronsäure bildet infolge ihrer fadenförmigen, unverzweigten Molekülstruktur hochvisköse Lösungen. Hyaluronsäure besitzt zwar keine direkten Schmiereigenschaften, doch ist sie wichtig für das Theologische Verhalten der Synovial-Flüssigkeit durch Einstellung eines geeigneten Viskositätsgrades, welcher ein Ausfliessen der Synovial-Flüssigkeit während der Belastungsphase des Gelenkes verhindert.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass eine Mischung von Lubricin (oder ähnlichen Substanzen gemäss Gruppe A) mit Hyaluronsäure (oder ähnlichen Substanzen gemäss Gruppe B) in einem geeigneten Lösungsmittel in synergistischer Weise die Wirkung beider Substanzen verstärkt.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen gekennzeichnet.
Die durch die Erfindung erreichten Vorteile sind im wesentlichen die folgenden:
• Bei Patienten mit Osteoarthrose kommt es durch eine verbesserte Schmierung zur Schmerzreduktion und zu einer Verzögerung oder gar Verhinderung einer weiteren Knorpeldegradation
• Bei Patienten mit Hemiarthroplastik lässt sich durch die verbesserte Schmierung eine Reduktion der Knorpeldegeneration und ein verminderter Abrieb des Kunstgelenkes erwarten. Dadurch steigt die Lebensdauer des Implantates und eine Revision kann verhindert oder verzögert werden.
• Bei Patienten mit Knorpeltrauma bzw. operativen Eingriffen werden durch die Schmierung die Scherkräfte an der (Schnitt)wunde reduziert, wodurch es zu einer besseren Heilung der beiden Gewebehälften kommt;
• Die Schmierung von Gelenken bei Osteoarthrose, Hemiprothesen, nach oestochondralem Transplantat und autologem Zelltransplantat (ACT) oder nach einer Meniskus-Operation. Die verbesserte Schmierung wird sowohl beim natürlichen Gelenk (insbesondere in Fällen von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis) als auch beim künstlichen Gelenk erreicht. Bei Hüft-Totalprothese wird die Schmierung zwischen dem Polyethylen der Acetabulum-Komponente und dem Metall des Hüftkopfes der Schaft-Komponente verbessert.
Bei einer besonderen Ausführungsform sind die verwendeten Phospholipide oberflächenaktiver Natur. Die dadurch resultierende Grenzflächenschmierung bewirkt eine weniger starke Knorpelschädigung im weiteren Verlauf.
Die zu verwendende Hyaluronsäure weist zweckmässigerweise ein Molekulargewicht von mindestens 1x106 Da auf.
Vorteilhafterweise liegt das Gewichtsverhältnis A/B zwischen den Substanzen der Gruppe A [Lubricin, Proteoglycan 4 (PRG4) und Phospholipide (SAPL)] und der Gruppe B [Hyaluronsäure, Glycosaminoglycan und Derivate dieser Substanzen] im Bereich von 0,05 und 0,40, vorzugsweise im Bereich von 0,08 und 0,25.
Das zu verwendende Lösungsmittel ist vorteilhafterweise eine Ringer-Lösung, vorzugsweise eine physiologische Kochsalzlösung.
Die Konzentration der Substanzen der Gruppe A im Lösungsmittel liegt vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 0,05 Gew.-% und diejenige der Substanzen der Gruppe B im Bereich von 0,2 bis 0,4 Gew.-% .
Das Gemisch aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe
A) Lubricin, Proteoglycan 4 (PRG4) und Phospholipide (SAPL); mit einer oder mehreren Substanzen der Gruppe
B) Hyaluronsäure, Glycosaminoglycan und Derivate dieser Substanzen; aufgelöst in einem Lösungsmittel, kann auch zur Herstellung von natürlichem Knorpelersatz in vitro verwendet werden. Ein solches Gemisch kann auch für ein Verfahren zur Herstellung eines Knorpelersatzmaterial für Knorpeldefekte im Gelenkbereich verwendet werden, wobei ein offenporiger, elastischer Zellträger-Körper in seinen Poren mit Chondrozyten besiedelt wird und dieses Gemisch in einem physiologisch akzeptablem Lösungsmittel aufgelöst mit den Chondrozyten in Kontakt gebracht wird.
Bei diesem Verfahren wird das Lösungsmittel vorzugsweise mit einer laminaren Strömung über den Zellträger-Körper bewegt.
Bei einer besonderen Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens wird mittels einer gelenkkugelähnlichen Vorrichtung gleichzeitig eine axiale und eine rotative Kraft auf den Zellträgerkörper aufgebracht. Vorzugsweise wird die Rotation der gelenkkugelähnlichen Vorrichtung um zwei orthogonal zueinander stehende Achsen durchgeführt. Der Vorteil dieser Massnahme liegt darin begründet, dass bei entsprechender Phasenverschiebung Bewegungstrajektorien eingestellt werden können, welche denjenigen humaner Gelenke hinsichtlich Distanz, Form und Geschwindigkeit nahekommen.
Die Erfindung und Weiterbildungen der Erfindung werden im folgenden anhand mehrerer Ausführungsbeispiele noch näher erläutert.
Beispiel 1
4 mg Lubricin und 40 mg Hyaluronsäure wurden in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung (Ringerlösung) aufgelöst. Während 10 Wochen wurde einmal pro Woche ein Volumen von 2 ml der solcherart erhaltenen Lösung einem Patienten mit Osteoarthritis in situ in das Kniegelenk injiziert. Vor der Injektion wurde das Gelenk aspiriert, um eine Verdünnung der injizierten Lösung zu verhindern. Der damit behandelte Patient hatte weniger Schmerzen und eine bessere Beweglichkeit des Kniegelenkes. Eine weitere Spülung zu einem späteren Zeitpunkt zeigte eine deutliche Reduktion loser Knorpelteilchen im Aspirat.
Beispiel 2
4 mg Lubricin und 40 mg Glycosaminoglycan wurden in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung (Ringerlösung) aufgelöst. Während 10 Wochen wurde einmal pro Woche ein Volumen von 1 ml der solcherart erhaltenen Lösung einem Patienten mit Osteoarthritis in situ in das Hüftgelenk injiziert. Vor der Injektion wurde das Gelenk aspiriert, um eine Verdünnung der injizierten Lösung zu verhindern. Der damit behandelte Patient hatte weniger Schmerzen und eine bessere Beweglichkeit des Hüftgelenkes.
Beispiel 3
5 mg Lubricin und 40 mg Hyaluronsäure wurden in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung (Ringerlösung) aufgelöst. Während 5 Wochen wurde einmal pro Woche ein Volumen von 2 ml der solcherart erhaltenen Lösung einem Patienten mit rheumatoider Arthritis in situ in die Fingergelenke injiziert. Vor der Injektion wurden die Gelenke aspiriert, um eine Verdünnung der injizierten Lösung zu verhindern. Der damit behandelte Patient hatte weniger Schmerzen und eine bessere Funktion der Hand durch den gesteigerten Bewegungsumfang der Fingergelenke.
Beispiel 4
Nach erfolgter osteochondrale Transplantation wurden einem Patienten eine Lösung mit 6 mg Lubricin und 45 mg Hyaluronsäure in die geschlossene Gelenkkapsel injiziert. Das Lösungsmittel bestand aus 25 ml physiologischer Kochsalzlösung (Ringerlösung), welchem 5% humanes Serum des gleichen Patienten beigemengt wurden. Die endoskopische Untersuchung nach erfolgter physiotherapeutischer Therapie des Gelenks zeigte eine verbesserte Heilung der Schnittflächen zwischen Wirt und Spendergewebe. Der Patient war schmerzfrei und konnte seinen gewohnten Tätigkeiten nachgehen.
Beispiel 5
Chondrozyten wurden von der kein Gewicht tragenden Region der einen Defekt aufweisenden Oberfläche des Kniegelenkes isoliert und direkt in einen offenporigen, elastischen Zellträger-Körper eingepflanzt. Der Zellträger-Körper bestand aus einem zylindrischen, porösen, biodegradierbaren Polyurethan-Gerüst mit einer zum Defekt identischen Grosse von 8 mm x 4 mm. Die Zelldichte betrug 25-30 x 106 . Der in seinen Poren mit Chondrozyten besiedelte Zellträger-Körper wurde in „Dulbecco's modified Eagles medium" (DMEM) kultiviert, welchem 5 % humanes Serum (des gleichen
Patienten), eine Anzahl nicht-essentieller Aminosäuren, nämlich:
L-Alanin (0.89 mg/L), L-Asparagin (1.32 mg/L), L-Asparginsäure (1.33 mg/L), L-
Glutaminsäure (1.47 mg/L), Glycin (0.75 mg/L), L-Prolin (1.15 mg/L) und L-Serin (1.05 mg/L), sowie 40 μg/ml L-Prolin beigegeben worden war.
Zwei Tage nach erfolgter Besiedelung wurden noch 50 μg/ml Ascorbinsäure hinzugefügt. Zusätzlich wurden noch unmittelbar vor Beginn der mechanischen
Belastung 0.2 mg Lubricin und 2 mg Hyaluronan pro ml Medium hinzugefügt, von dem
3 ml benötigt wurden. Das Medium wurde täglich ausgewechselt. Nach 6-tägiger
Zellkultur wurde der Zellträgerkörper wie nachstehend beschrieben einer mechanischen
Belastung ausgesetzt.
Die mechanischer Belastung des Zellträgerkörper erfolgte in einem sogenannte
Bioreaktor-System, bei welchem der Zellträgerkörper der Wirkung einer Kugel ausgesetzt wurde, so dass sowohl rotative als auch axiale Kräfte auf den
Zellträgerkörper aufgebracht werden konnte. Zweimal pro Tage wurde eine einstündige mechanische Belastung dieser Art auf den Zellträgerkörper ausgeübt. In einer
Versuchsreihe wurde diese Prozedur von 3 Tagen bis 28 Tagen durchgeführt.
Die erwähnte Zugabe von 0,2 mg Lubricin und 2 mg Hyaluronan resultierte in einer verbesserten Produktion von funktionalem knorpelähnlichem Gewebe, welches nach erfolgter Implantation in einen Knorpeldefekt eine verbesserte physiologische Wirkung zeigt und zu einer optimaleren Heilung des Knorpeldefektes führte.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Gemisches aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe
A) Lubricin, Proteoglycan 4 (PRG4) und Phospholipide (SAPL); mit einer oder mehreren Substanzen der Gruppe
B) Hyaluronsäure, Glycosaminoglycan und Derivate dieser Substanzen; aufgelöst in einem Lösungsmittel, für die Herstellung eines Mittels zur Behandlung von defektem oder degeneriertem Knorpel in vivo.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Phospholipide oberflächenaktiver Natur sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von mindestens 1x106 Da aufweist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis A/B zwischen den Substanzen der Gruppe A und der Gruppe B im Bereich von 0,05 und 0,40 liegt.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis A/B zwischen den Substanzen der Gruppe A und der Gruppe B im Bereich 0,08 und 0,25 liegt.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel eine Ringer-Lösung, vorzugsweise eine physiologische Kochsalzlösung ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Substanzen der Gruppe A im Lösungsmittel im Bereich von 0,02 bis 0,05 Gew.-% liegt.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Substanzen der Gruppe B im Lösungsmittel im Bereich von 0,2 bis 0,4 Gew.-% liegt.
9. Verwendung eines Gemisches aus einer oder mehreren Substanzen der Gruppe
A) Lubricin, Proteoglycan 4 (PRG4) und Phospholipide (SAPL); mit einer oder mehreren Substanzen der Gruppe
B) Hyaluronsäure, Glycosaminoglycan und Derivate dieser Substanzen; aufgelöst in einem Lösungsmittel, bei der Herstellung von natürlichem Knorpelersatz in vitro.
10. Verfahren zur Herstellung eines Knorpelersatzmaterials für Knorpeldefekte im
Gelenkbereich unter Verwendung eines Gemisches nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein offenporiger, elastischer Zellträger-Körper in seinen Poren mit Chondrozyten besiedelt wird; und das Gemisch nach Anspruch 9 in einem physiologisch akzeptablem Lösungsmittel aufgelöst mit den Chondrozyten in Kontakt gebracht wird.
11.Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel mit einer laminaren Strömung über den Zellträger-Körper bewegt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass mittels einer gelenkkugelähnlichen Vorrichtung gleichzeitig eine axiale und eine rotative Kraft auf den Zellträgerkörper aufgebracht wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Rotation der gelenkkugelähnlichen Vorrichtung um zwei orthogonal zueinander stehende Achsen vollführt wird.
EP04717539A 2004-03-05 2004-03-05 Verwendung eines gemisches für die herstellung eines mittels zur behandlung von defektem oder degeneriertem knorpel in vivo und bei der herstellung von natürlichem knorpelersatz in vitro Withdrawn EP1740190A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CH2004/000131 WO2005084684A1 (de) 2004-03-05 2004-03-05 Verwendung eines gemisches für die herstellung eines mittels zur behandlung von defektem oder degeneriertem knorpel in vivo und bei der herstellung von natürlichem knorpelerszy in vitro

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1740190A1 true EP1740190A1 (de) 2007-01-10

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EP04717539A Withdrawn EP1740190A1 (de) 2004-03-05 2004-03-05 Verwendung eines gemisches für die herstellung eines mittels zur behandlung von defektem oder degeneriertem knorpel in vivo und bei der herstellung von natürlichem knorpelersatz in vitro

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2350638C (en) 1998-09-11 2009-11-24 Gerhard Schmidmaier Biologically active implants coated with a biodegradable polymer
US6743774B1 (en) 1999-04-23 2004-06-01 Rhode Island Hospital Tribonectins
US20080287369A1 (en) * 2004-07-23 2008-11-20 Jay Gregory D Compositions and Methods for Viscosupplementation
FR2922219B1 (fr) * 2007-10-10 2009-12-04 Maco Pharma Sa Methode pour stimuler la proliferation de cellules differenciees appartenant au lignage chondrogenique
US8506944B2 (en) * 2008-05-07 2013-08-13 The Regents Of The University Of California Replenishment and enrichment of ocular surface lubrication
JP5508398B2 (ja) * 2008-05-07 2014-05-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 眼の表面潤滑の治療的補充及び強化
WO2010083239A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Truitt Edward R Iii Therapeutic modulation of vaginal epithelium boundary lubrication
CA2762989C (en) 2009-05-22 2021-04-13 Benjamin Sullivan Prg4 for treatment of oral cavity boundary lubrication disorders
US20120114755A1 (en) * 2009-06-22 2012-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for tissue repair
US9107885B2 (en) 2009-08-13 2015-08-18 Lubris Llc PRG4 treatment for interstitial cystitis
ES2627103T3 (es) * 2010-01-19 2017-07-26 Lubris Llc Composiciones de cuidado bucal y métodos
US8617240B2 (en) 2010-11-17 2013-12-31 Charles D. Hightower Moldable cushion for implants
CN102552996A (zh) * 2010-12-07 2012-07-11 宁小静 人体润滑剂
US20140303737A1 (en) * 2011-11-08 2014-10-09 Danmarks Tekniske Universitet Pharmaceutical compositions comprising lubricants for preventing or reducing aseptic loosening in a subject

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036056A (en) * 1987-07-08 1991-07-30 Martin Kludas Methods for treating damaged corneal, uterine, or cartilage tissue
US5403592A (en) * 1987-08-25 1995-04-04 Macnaught Pty Limited Lubricant composition for rheumatism
US5171273A (en) * 1989-01-13 1992-12-15 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Synthetic collagen orthopaedic structures such as grafts, tendons and other structures
JP3714683B2 (ja) * 1992-07-30 2005-11-09 生化学工業株式会社 抗リウマチ剤
US5515590A (en) * 1994-07-19 1996-05-14 University Of Kentucky Research Foundation Method for reducing the generation of wear particulates from an implant
US5891558A (en) * 1994-11-22 1999-04-06 Tissue Engineering, Inc. Biopolymer foams for use in tissue repair and reconstruction
WO1999049819A1 (en) * 1998-04-01 1999-10-07 Parallax Medical, Inc. Pressure applicator for hard tissue implant placement
AU2001243581A1 (en) * 2000-03-11 2001-09-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Bioreactor for generating functional cartilaginous tissue
WO2001087323A2 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Genentech, Inc. Method for treating cartilage disorders
EP1347993A2 (de) * 2000-12-29 2003-10-01 Glaxo Group Limited Das "superficial zone protein" und verfahren zu dessen herstellung und anwendung
JP4990446B2 (ja) * 2001-05-28 2012-08-01 電気化学工業株式会社 関節症治療用注入剤
EP1416888A4 (de) * 2001-07-16 2007-04-25 Depuy Products Inc Vorrichtung und verfahren zur regeneration des meniskus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2005084684A1 *

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