CN111346262B - 一种用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，涉及生物医用材料领域；所述材料是由钙磷陶瓷与天然高分子或其衍生物所组成的；所述天然高分子或其衍生物为胶原和胶原改性的产物。本发明还公开了上述钙磷陶瓷的制备方法与应用。

Description

一种用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，尤其是一种用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷及其制备方法与应用。
背景技术
前交叉韧带(Anterior Cruciate Ligament，ACL)为膝关节的主要韧带支持结构，主要作用为限制膝关节过伸，防止胫骨过度前移、旋转，多于急停、急转变向时出现损伤。前交叉韧带损伤是膝关节常见的运动损伤，ACL损伤后导致膝关节活动功能受限。美国前交叉韧带损伤的年发病率约为1/3000，每年病例数逾20万例，其中10～15万例需接受前交叉韧带重建手术以恢复正常结构和功能。
肩袖损伤是中老年人群中最常见的损伤之一，可引起肩关节疼痛、不稳定、肌力下降甚至活动障碍。研究表明，<60岁的人群中6％发生全层肩袖撕裂，>60岁的人群中30％发生全层肩袖撕裂。退行性肩袖撕裂在临床上也越来越常见，由于肩袖撕裂的大小和退变程度不同，肩袖修复术后再撕裂的发生率在11％-94％之间。
关节镜下前交叉韧带重建术和肩袖损伤修复已被广泛应用于临床，软组织自体、异体和人工移植物修复前交叉韧带和肩袖损伤是临床常用的方法。术后腱骨界面愈合情况是重建能否达到良好效果的重要决定因素，值得关注的是，重建术后常存在腱骨界面抗拉脱强度低、骨道扩大、移植肌腱松脱、断裂等情况的发生，使腱骨愈合达不到理想的效果，从而难以恢复膝关节和肩袖的结构和功能，因此促进腱骨前期愈合成为临床上重建术是否成功的重点之一。为改善手术疗效，目前促进腱骨愈合的实验研究繁多，其中运用的治疗技术包括生长因子、基因转染、干细胞、自体骨膜、富血小板血浆等。
但是，以上治疗技术均存在一定的局限性。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的之一在于提供一种用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，所述可注射钙磷陶瓷是由钙磷陶瓷与天然高分子或其衍生物所组成的；优选地，所述天然高分子或其衍生物为胶原和胶原改性的产物。
所述钙磷陶瓷的固含量为30-60(w/w)％，优选为45-60(w/w)％；所述天然高分子或其衍生物的固含量为0.05-2.0(w/w)％，优选为0.1-1.0(w/w)％；其余为水。
所述钙磷陶瓷的固含量为45-60(w/w)％；所述天然高分子或其衍生物的固含量为0.1-0.6(w/w)％；其余为水。
所述钙磷陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙陶瓷或双相磷酸钙陶瓷。
所述钙磷陶瓷为羟基磷灰石时，粒径为10-100μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-60％。
所述钙磷陶瓷为磷酸三钙陶瓷时，粒径为20-50μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为50-95％。
所述钙磷陶瓷为由羟基磷灰石和磷酸三钙两相构成的双相磷酸钙陶瓷时，粒径为200-400μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-95％，孔隙率为50-90％。
本发明的目的之二在于提供上述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷的制备方法，包括以下步骤：
1)将医用无菌的天然高分子或其衍生物配制成浓度为5-40mg/ml的水溶液，备用；
2)制备羟基磷灰石陶瓷颗粒/磷酸三钙陶瓷颗粒/双相磷酸钙陶瓷颗粒，备用；
3)将步骤2)得到的陶瓷颗粒进行灭菌处理后，加入到步骤1)所得水溶液中，充分搅拌，得膏状复合物；
4)将步骤3)得到的膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，即得。
所述钙磷陶瓷为羟基磷灰石陶瓷颗粒时，粒径为10-100μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-60％；所述钙磷陶瓷为磷酸三钙陶瓷颗粒时，粒径为20-50μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为50-95％；所述钙磷陶瓷为由羟基磷灰石和磷酸三钙两相构成的双相磷酸钙陶瓷颗粒时，粒径为200-400μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-95％，孔隙率为50-90％。
本发明的目的之三在于提供上述可注射钙磷陶瓷用于制备促进腱骨愈合的植入材料中的应用。
本发明所述钙磷陶瓷在促进腱骨愈合时的方法为：取前述可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料，植入填充于腱骨结合部位，即可。其中，植入的方法是注射。
将本发明可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料灌装至专用注射器中，通过医用钝针将该材料直接注射植入到肌腱移植物与骨隧道的结合界面，一定时间后材料中的天然高分子或其衍生物在体内逐步降解吸收，钙磷陶瓷颗粒与新生骨组织及自体骨组织融为一体，腱骨止点由腱组织、非钙化纤维软骨层、钙化纤维软骨层和骨组织四层结构紧密连接，逐层过渡，促进腱骨早期愈合从而实现早期固定，有效地缩短愈合时间并提高了愈合程度，达到良好的手术疗效，临床应用前景良好。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
基于现有治疗技术的不足和临床治疗现状，在组织诱导性生物材料的理论指导下，本发明选择生物相容性良好且具有组织诱导性能的天然高分子材料、钙磷陶瓷为主要原料，通过材料体系的设计与优化制备可注射钙磷陶瓷复合材料，增强促腱骨愈合效果，最终为实现更好的损伤修复提供条件。
天然高分子胶原(Col)作为骨组织的主要有机成分，用作复合材料的载体有利于成骨细胞，成纤维细胞、骨髓间充质干细胞快速黏附和增殖，并促进细胞的迁移和分化过程。大量的研究表明，兼具良好生活相容性和生物活性的钙磷陶瓷材料具备合适的孔径和孔隙结构，并且能够在其表面形成类骨磷灰石层等适宜的材料学因素时，能够诱导干细胞向成骨细胞分化，从而促进成骨。
因此，鉴于以上天然高分子和钙磷陶瓷对于促进腱骨愈合的潜在优势，可考虑制备出与韧带或正常骨组织具有相似成分组成的复合材料。
本发明提出将不同粒径的钙磷陶瓷颗粒均匀分散到一定浓度和粘度的天然高分子或经过适当化学改性的天然高分子中，从而制备出与韧带或正常骨组织具有相似成分组成的复合材料。因此，与其他组成成分的促腱骨愈合产品相比，该复合材料用于促进腱骨愈合会更具优势。
此外，该复合材料制备简单，关节镜下使用方便，对患者的损伤较小，且重建前交叉韧带损伤的移植物为自体肌腱或人工韧带时均适用，有望成为一款新型的促腱骨愈合材料在临床上得以广泛使用，从而弥补用生物材料治疗腱骨愈合的空白。另外，该复合材料注入填充于移植物和骨隧道的界面时，可有效促进腱骨早期愈合从而实现早期固定，缓解愈合初期腱骨界面抗拉脱强度低、骨道扩大、移植肌腱松脱、断裂等情况的发生等诸多方面具有较大潜力。
附图说明
图1为可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料大体图像；
图2为术后12周Micro-CT测试图；其中(a)(b)分别为对照组和HAp/Col组的显微CT图像。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的权利要求书做进一步的详细说明，但不对权利要求书构成任何限制。
实施例1
1)取医用无菌胶原配制成10ml 1.0％的水溶液。
2)粒径10-100μm的羟基磷灰石陶瓷颗粒的制备：以Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉末为原料，采用水热合成法制备出羟基磷灰石陶瓷颗粒。将得到的悬浊液配置成浓度为80-100mg/ml，颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，然后用标准分样筛对喷雾干燥后粉体进行筛分处理，得到粒径为10-100μm的低结晶度、近球形羟基磷灰石陶瓷颗粒，得到的钙磷陶瓷颗粒于250℃下保温2小时进行干热灭菌处理。
3)取步骤2)得到的粒径为10-100μm的羟基磷灰石陶瓷颗粒10g，加入到上述胶原溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(钙磷陶瓷颗粒的固含量为50(w/w)％，胶原的固含量为0.5(w/w)％)；
4)将步骤3)得到的钙磷陶瓷/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，得到所需的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品。
实施例2
1)取适量浓度为5mg/ml的胶原溶液，在4℃条件下添加对应量的甲基丙烯酸酐，5mol/L NaOH调节反应溶液pH为8.0～9.0，反应8h。
2)取经甲基丙烯酸酐改性的胶原(改性程度为10％-30％)用PBS配置成20ml，质量分数为2％的溶液。
3)将光引发剂加入到上述溶液中，混合均匀，避光。引发剂的固含量为0.079‰。
4)粒径10-100μm的羟基磷灰石陶瓷颗粒的制备：以Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4粉末为原料，采用水热合成法制备出羟基磷灰石陶瓷颗粒。将得到的悬浊液配置成一定浓度，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，然后用标准分样筛对粉体进行筛分处理，得到粒径为10-100μm的低结晶度、近球形羟基磷灰石陶瓷颗粒，得到的钙磷陶瓷颗粒于250℃下保温2小时进行干热灭菌处理。
5)取13.3g粒径10-100μm的羟基磷灰石陶瓷颗粒，加入到上述胶原衍生物溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(钙磷陶瓷颗粒的固含量50％(w/w)，胶原衍生物的固含量为1.2％(w/w)。
6)将步骤5)得到的钙磷陶瓷/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，得到所需的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品。
实施例3
1)取医用无菌胶原配制成10ml 1.0％的水溶液。
2)粒径20-50μm磷酸三钙陶瓷颗粒的制备：将磷酸三钙微粉分散到1.0％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉，然后用标准分样筛对粉体进行筛分处理，得到粒径为20-50μm的低结晶度、近球形磷酸三钙陶瓷颗粒。得到的钙磷陶瓷颗粒于250℃下保温2小时进行干热灭菌处理。
3)取步骤2)得到的粒径为20-50μm的磷酸三钙陶瓷颗粒10g，加入到上述胶原溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(钙磷陶瓷颗粒的固含量为50(w/w)％，胶原的固含量为0.5(w/w)％)；
4)将步骤3)得到的钙磷陶瓷/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，得到所需的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品。
实施例4
1)取适量浓度为5mg/ml的胶原溶液，在4℃条件下添加对应量的甲基丙烯酸酐，5mol/L NaOH调节反应溶液pH为8.0～9.0，反应8h。
2)取经甲基丙烯酸酐改性的胶原(改性程度为10％-30％)用PBS配置成20ml，质量分数为2％的溶液。
3)将光引发剂加入到上述溶液中，混合均匀，避光。引发剂的固含量为0.079‰。
4)粒径20-50μm的磷酸三钙陶瓷颗粒的制备：将磷酸三钙微粉分散到1.0％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉，然后用标准分样筛对粉体进行筛分处理，得到粒径为20-50μm的低结晶度、近球形磷酸三钙陶瓷颗粒。得到的钙磷陶瓷颗粒于250℃下保温2小时进行干热灭菌处理。
5)取13.3g粒径20-50μm的磷酸三钙陶瓷颗粒，加入到上述胶原衍生物溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(钙磷陶瓷颗粒的固含量50％(w/w)，胶原衍生物的固含量为1.2％(w/w)。
6)将步骤5)得到的钙磷陶瓷/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，得到所需的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品。
实施例5
1)取医用无菌胶原配制成10ml 1.0％的水溶液。
2)粒径200-400μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒的制备：将双相磷酸钙微粉分散到1.0％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉，然后用标准分样筛对粉体进行筛分处理，得到粒径为200-400μm的低结晶度、近球形且具有丰富贯穿孔和微孔结构的双相磷酸钙陶瓷颗粒，得到的钙磷陶瓷颗粒于250℃下保温2小时进行干热灭菌处理。
3)取步骤2)得到的粒径为200-400μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒10g，加入到上述胶原溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(钙磷陶瓷颗粒的固含量为50(w/w)％，胶原的固含量为0.5(w/w)％)；
4)将步骤3)得到的钙磷陶瓷/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，得到所需的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品。
实施例6
1)取适量浓度为5mg/ml的胶原溶液，在4℃条件下添加对应量的甲基丙烯酸酐，5mol/L NaOH调节反应溶液pH为8.0～9.0，反应8h。
2)取经甲基丙烯酸酐改性的胶原(改性程度为10％-30％)用PBS配置成20ml，质量分数为2％的溶液。
3)将光引发剂加入到上述溶液中，混合均匀，避光。引发剂的固含量为0.079‰。
4)粒径200-400μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒的制备：粒径200-400μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒的制备：将双相磷酸钙微粉分散到1.0％聚乙烯醇水溶液中，转移至球磨机中球磨24小时，形成颗粒分散性良好的浆料，通过蠕动泵输送至喷雾干燥机中进行喷雾干燥处理，收集喷雾干燥粉，然后用标准分样筛对粉体进行筛分处理，得到粒径为200-400μm的低结晶度、近球形且具有丰富贯穿孔和微孔结构的双相磷酸钙陶瓷颗粒，得到的钙磷陶瓷颗粒于250℃下保温2小时进行干热灭菌处理。
5)取13.3g粒径200-400μm的双相磷酸钙陶瓷颗粒，加入到上述胶原衍生物溶液中搅拌均匀，形成膏状复合物(钙磷陶瓷颗粒的固含量50％(w/w)，胶原衍生物的固含量为1.2％(w/w)。
6)将步骤5)得到的钙磷陶瓷/天然高分子膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，得到所需的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品。
以下用实验例的方式来证明本发明的有益效果：
实验例1本发明复合材料的修复效果实验
1、实验方法
取实施例1制备的可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料制品，以新西兰大白兔为实验动物建立膝关节前交叉韧带损伤模型，其中对照组在腱骨界面不添加任何材料，实验组的腱骨结合界面注入填充可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料。行膝关节前交叉韧带重建：沿髌腱内侧切开至关节腔，脱位髌骨，切除前交叉韧带。用2.0mm钻头自胫骨结节内侧骨面向前交叉韧带胫骨止点钻取胫骨骨道，通过胫骨骨道于髁间窝外侧壁后部近前交叉韧带股骨止点处钻取股骨骨道，将编织后的腘绳肌肌腱穿过胫骨和股骨骨道，采用医用钝针将该膏体材料注射到移植肌腱与骨道的接触部位，于屈膝30°位拉紧。股骨侧采用悬吊固定，胫骨侧采用拴桩固定。冲洗关节腔后逐层闭合切口，术后常规抗炎，自由活动，单笼饲养。在整个观察期内植入部位无明显炎性反应，兔子活动度良好。进一步处死动物取材，进行影像学、生物力学和组织学等检测分析，考察可注射钙磷陶瓷/天然高分子复合材料促进腱骨愈合的作用。
2、实验结果
实验结果如图2所示，与对照组相比，HAp/Col组的骨髓道有明显的收缩，说明新生骨的生成量更丰富，反应出该可注射钙磷陶瓷材料在腱骨愈合初期有一定的促进作用。
实验结果说明，本发明可注射磷酸钙/天然高分子复合材料，采用本发明方法植入体内后，天然高分子或其衍生物在体内逐渐降解吸收，钙磷陶瓷颗粒与新生骨组织及自体骨组织融为一体，腱骨止点由腱组织、非钙化纤维软骨层、钙化纤维软骨层和骨组织四层结构紧密连接，逐层过渡，促进了腱骨早期愈合从而实现早期固定，有效地缩短了愈合时间并提高了愈合程度，达到良好的手术疗效，临床应用前景良好。

Claims (9)

1.一种用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，其特征在于，所述可注射钙磷陶瓷是由钙磷陶瓷与天然高分子或其衍生物所组成的；所述天然高分子或其衍生物为胶原和胶原改性的产物；
所述钙磷陶瓷为羟基磷灰石、磷酸三钙陶瓷或双相磷酸钙陶瓷；
所述钙磷陶瓷的固含量为30-50(w/w)％，所述天然高分子或其衍生物的固含量为0.05-2.0(w/w)％，其余为水；
1)将医用无菌的天然高分子或其衍生物配制成浓度为5-40mg/mL的水溶液，备用；
2)制备羟基磷灰石陶瓷颗粒/磷酸三钙陶瓷颗粒/双相磷酸钙陶瓷颗粒，备用；
3)将步骤2)得到的陶瓷颗粒灭菌处理后，加入到步骤1)所得水溶液中，充分搅拌，得膏状复合物；
4)将步骤3)得到的膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，即得。
2.根据权利要求1所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，其特征在于，所述钙磷陶瓷的固含量为45-50(w/w)％；所述天然高分子或其衍生物的固含量为0.1-1.0(w/w)％；其余为水。
3.根据权利要求1所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，其特征在于，所述钙磷陶瓷的固含量为45-50(w/w)％；所述天然高分子或其衍生物的固含量为0.1-0.6(w/w)％；其余为水。
4.根据权利要求1所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，其特征在于，所述钙磷陶瓷为羟基磷灰石时，粒径为10-100μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-60％。
5.根据权利要求1所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，其特征在于，所述钙磷陶瓷为磷酸三钙陶瓷时，粒径为20-50μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为50-95％。
6.根据权利要求1所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷，其特征在于，所述钙磷陶瓷为由羟基磷灰石和磷酸三钙两相构成的双相磷酸钙陶瓷时，粒径为200-400μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-95％，孔隙率为50-90％。
7.一种如权利要求1-6任一所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将医用无菌的天然高分子或其衍生物配制成浓度为5-40mg/mL的水溶液，备用；
2)制备羟基磷灰石陶瓷颗粒/磷酸三钙陶瓷颗粒/双相磷酸钙陶瓷颗粒，备用；
3)将步骤2)得到的陶瓷颗粒灭菌处理后，加入到步骤1)所得水溶液中，充分搅拌，得膏状复合物；
4)将步骤3)得到的膏状复合物通过灌装设备灌注至注射器中，在无菌条件下进行抽真空包装，即得。
8.根据权利要求7所述用于促进腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷的制备方法，其特征在于，所述钙磷陶瓷为羟基磷灰石陶瓷颗粒时，粒径为10-100μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-60％；所述钙磷陶瓷为磷酸三钙陶瓷颗粒时，粒径为20-50μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为50-95％；所述钙磷陶瓷为由羟基磷灰石和磷酸三钙两相构成的双相磷酸钙陶瓷颗粒时，粒径为200-400μm，钙磷比为1.50-1.67，结晶度为20-95％，孔隙率为50-90％。
9.一种如权利要求1所述用于腱骨愈合的可注射钙磷陶瓷用于制备促进腱骨愈合的植入材料中的应用。
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