ES2633792T3 - Reposición y enriquecimiento terapéuticos de la lubricación de la superficie ocular - Google Patents

Reposición y enriquecimiento terapéuticos de la lubricación de la superficie ocular Download PDF

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Benjamin Sullivan
Tannin A. Schmidt
David A. Sullivan
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende PRG4, o un fragmento lubricante del mismo, para uso en el tratamiento, por aplicación tópica sobre la superficie ocular, de una deficiencia de lubricación ocular o síntomas asociados con la misma.

Description

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ácidos nucleicos que tienen varias regiones codificadoras o dominios o secuencias promotoras de diferentes fuentes en un casete de expresión o vector para la expresión, por ejemplo, inducible o constitutiva, de una proteína de fusión que comprende un dominio activo del gen PRG4 y una secuencia de ácido nucleico amplificada usando un cebador de la invención.
En determinadas realizaciones, el ácido nucleico que codifica la proteína PRG4 puede contener una o más mutaciones, deleciones, o inserciones, En dichas realizaciones, el ácido nucleico que codifica la proteína PRG4 es al menos 60% homólogo, preferiblemente 75% homólogo, más preferiblemente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%
o más homólogo, a un ácido nucleico que codifica la proteína PRG4 de tipo salvaje.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "ADNc" incluye ADN que es complementario a moléculas de ARNm presentes en el ARNm de una célula u organismo que puede convertirse en ADNc con una enzima tal como la transcriptasa inversa. En determinadas realizaciones, el ADNc que codifica la proteína PRG4 se aísla de ARNm de PRG4 expresado en las células epiteliales corneales o conjuntivales humanas usando un método RT-PCR muy conocido en la técnica.
Tal y como se usan en la presente memoria, los términos "polinucleótido", "ácido nucleico/nucleótido", y "oligonucleótido" se usan indistintamente, e incluyen formas poliméricas de nucleótidos de cualquier longitud, bien desoxirribonucleótido o ribonucleótidos, o análogos de éstos. Los polinucleótidos pueden tener cualquier estructura tridimensional, y pueden realizar cualquier función, conocida o desconocida. Los siguientes son ejemplos no limitativos de polinucleótidos: un gen o fragmento génico, exones, intrones, ARN mensajero (ARNm), ARN de transferencia, ARN ribosomal, ribozimas, ADN, ADNc, ADN genómico, polinucleótidos recombinantes, polinucleótidos ramificados, plásmidos, vectores, ADN aislado de cualquier secuencia, ARN aislado de cualquier secuencia, sondas de ácido nucleico, y cebadores. Los polinucleótidos pueden ser naturales, sintéticos, recombinantes o cualquier combinación de éstos.
Un polinucleótido puede comprender nucleótidos modificados, tales como nucleótidos metilados y análogos de nucleótidos. Si están presentes, las modificaciones en la estructura de nucleótidos pueden impartirse antes o después del ensamblaje del polímero. La secuencia de nucleótidos puede estar interrumpida por componentes distintos de nucleótidos. Un polinucleótido puede modificarse adicionalmente después de la polimerización, tal como por conjugación con un componente de marcaje. El término también incluye moléculas tanto bi como monocatenarias. A no ser que se especifique o requiera otra cosa, cualquier realización de esta invención que es un polinucleótido engloba tanto la forma bicatenaria como cada una de las dos formas monocatenarias complementarias conocidas o predichas para preparar la forma bicatenaria.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "secuencia de polinucleótido" es la representación alfabética de una molécula de polinucleótido. Un polinucleótido está compuesto por una secuencia específica de cuatro bases de nucleótido: adenina (A); citosina (C); guanina (G); timina (T); y uracilo (U) en lugar de timina cuando el polinucleótido es ARN, en lugar de ADN. Esta representación alfabética puede introducirse en bases de datos en un ordenador y usarse para aplicaciones bioinformáticas tales como, por ejemplo, genómica funcional y búsqueda de homología.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "polinucleótido/ADN aislado" incluye moléculas de polinucleótido que están separadas de otras moléculas de polinucleótido que están presentes en la fuente natural del polinucleótido. Por ejemplo, respecto al ADN genómico, el término "aislado" incluye moléculas de polinucleótido que están separadas del cromosoma con el que el ADN genómico está asociado naturalmente. Preferiblemente, un polinucleótido "aislado" carece de secuencias que flanquean naturalmente el polinucleótido (es decir, secuencias localizadas en los extremos 5' y 3' del polinucleótido de interés) en el ADN genómico del organismo del que deriva el polinucleótido. Por ejemplo, en varias realizaciones, la molécula de polinucleótido aislada que codifica la proteína PRG4 usada en la invención puede contener menos de aproximadamente 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0,5 kb ó 0,1 kb de secuencias de nucleótidos que flanquean naturalmente la molécula de polinucleótido en el ADN genómico de la célula del que deriva el polinucleótido. Además, una molécula de polinucleótido "aislada", tal como una molécula de ADNc, puede carecer sustancialmente de otro material celular, o medio de cultivo cuando se produce por técnicas recombinantes, o carecer sustancialmente de precursores químicos u otros compuestos químicos cuando se sintetiza químicamente.
Tal y como se usa en la presente memoria, un "gen" incluye un polinucleótido que contiene al menos un marco de lectura abierto que es capaz de codificar un polipéptido o proteína particular después de ser transcrito y traducido. Cualquiera de las secuencias de polinucleótido descritas en la presente memoria también puede usarse para identificar secuencias de fragmentos mayores o codificadoras de longitud completa del gen con el que están asociados. Los métodos para aislar secuencias de fragmentos mayores son conocidos por los expertos en la técnica. Tal y como se usa en la presente memoria, una molécula de polinucleótido "nativa o natural" incluye, por ejemplo, una molécula de ARN o ADN que tiene una secuencia de nucleótidos que ocurre en la naturaleza (por ejemplo, codifica una proteína natural).
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "polipéptido" o "proteína" es intercambiable, e incluye un compuesto de dos o más subunidades de aminoácidos, análogos de aminoácidos, o peptidomiméticos. Las
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subunidades pueden estar unidas por enlaces peptídicos. En otra realización, la subunidad puede estar unida por otros enlaces, por ejemplo, éster, éter, etc. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "aminoácido" incluye aminoácidos naturales y/o no naturales o sintéticos, incluyendo glicina y tanto los isómeros ópticos D o L, y análogos de aminoácidos y peptidomiméticos. Un péptido de tres o más aminoácidos se refiere comúnmente como un oligopéptido, Las cadenas peptídicas de más de tres o más aminoácidos se refieren como un polipéptido o proteína.
En determinadas realizaciones, la proteína PRG4 usada en la presente memoria se refiere a proteínas PRG4 o varios homólogos o isoformas de éstas, que se expresan naturalmente o recombinantemente en seres humanos u otras células huésped. Tal y como se usa en la presente memoria, "expresa" o "expresión" incluye el proceso por el que los polinucleótidos se transcriben en ARN y/o se traducen en polipéptidos. Si el polinucleótido deriva de ADN genómico, la expresión puede incluir el corte y empalme del ARN, si se selecciona un huésped eucariota apropiado. Los elementos reguladores requeridos para la expresión incluyen secuencias promotoras para unir la ARN polimerasa y secuencias de inicio de la transcripción para unión a ribosoma. Por ejemplo, un vector de expresión bacteriano incluye un promotor tal como el promotor lac y para el inicio de la transcripción la secuencia Shine-Dalgamo y el codón de inicio AUG. De manera similar, un vector de expresión eucariota incluye un promotor heterólogo u homólogo para la ARN polimerasa II, una señal de poliadenilación aguas abajo, el codón de inicio AUG, y un codón de terminación para la separación del ribosoma. Dichos vectores pueden obtenerse comercialmente o ensamblarse por las secuencias descritas en métodos muy conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos descritos más adelante para la construcción de vectores en general. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "vector" incluye una molécula de ácido nucleico auto-replicable que transfiere un polinucleótido insertado en y/o entre células huésped. Se pretende que el término incluya vectores que funcionan principalmente para la replicación de una molécula de ácido nucleico en una célula, vectores de replicación que funcionan principalmente para la replicación de ácido nucleico y vectores de expresión que funcionan para la transcripción y/o traducción del ADN o ARN. También se pretenden vectores que proporcionan más de una de las funciones anteriores.
Tal y como se usa en la presente memoria, una "célula huésped" se pretende que incluya cualquier célula individual
o cultivo celular que puede ser, o ha sido, receptora para vectores o para la incorporación de polinucleótidos y/o polipéptidos exógenos. También se pretende incluir la progenie de una única célula. La progenie puede no ser necesariamente completamente idéntica (en morfología o en complemento de ADN genómico o total) a la célula parental original debido a mutación natural, accidental, o deliberada. Las células pueden ser procariotas o eucariotas, e incluyen pero no están limitadas a células bacterianas, células de levadura, células de insecto, células animales, y células de mamífero, incluyendo pero no limitado a células murinas, de rata, de simio o humanas. Tal y como se usa en la presente memoria, una "célula huésped" también incluye células genéticamente modificadas. El término "células genéticamente modificadas" incluye células que contienen y/o expresan un gen o secuencia de polinucleótido extraño o exógeno que a su vez modifica el genotipo o fenotipo de la célula o su progenie. "Genéticamente modificada" también incluye una célula que contiene o expresa un gen o secuencia de polinucleótido que se ha introducido en la célula. Por ejemplo, en esta realización, a una célula genéticamente modificada se le ha introducido un gen, siendo este gen también endógeno para la célula. El término "genéticamente modificado" también incluye cualquier adición, deleción, o interrupción de los nucleótidos endógenos de una célula. Tal y como se usa en la presente memoria, una "célula huésped" puede ser cualquier célula que expresa una proteína PRG4 humana.
Tal y como se usa en la presente memoria, "homólogos" se definen en la presente memoria como dos ácidos nucleicos o péptidos que tienen secuencias de ácidos nucleicos o aminoácidos, respectivamente, similares, o sustancialmente idénticas. El término "homólogo" engloba además moléculas de ácido nucleico que se diferencian de una de las secuencias de nucleótidos debido a la degeneración del código genético y codifican así las mismas secuencias de aminoácidos. En una de las realizaciones preferidas, los homólogos incluyen variantes alélicas, ortólogos, paralogos, agonistas, y antagonistas de los ácidos nucleicos que codifican la proteína PRG4 (por ejemplo, SEC ID Nº: 1).
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "ortólogos" se refiere a dos ácidos nucleicos de diferentes especies, pero que han evolucionado a partir de un gen ancestral común por especiación. Normalmente, los ortólogos codifican péptidos que tienen la misma función o funciones similares. En particular, los ortólogos de la invención presentarán generalmente al menos 80-85%, más preferiblemente 85-90% ó 90-95%, y lo más preferiblemente 95%, 96%, 97%, 98%, o incluso 99% de identidad, ó 100% de identidad de secuencia, con toda o parte de la secuencia de aminoácidos de cualesquiera proteínas PRG4 conocidas (por ejemplo, SEC ID Nº: 1), isoformas, o análogos de éstas, y presentará una función similar a estos péptidos. También tal y como se usa en la presente memoria, el término "paralogos" se refiere a dos ácidos nucleicos que están relacionados por duplicación en un genoma. Los paralogos habitualmente tienen diferentes funciones, pero estas unciones pueden estar relacionadas.
Para determinar el porcentaje de identidad de secuencia de dos secuencias de aminoácidos, las secuencias se alinean para propósitos de comparación óptima (por ejemplo, pueden introducirse huecos en la secuencia de un polipéptido para el alineamiento óptimo con el otro polipéptido o ácido nucleico). Se comparan entonces los residuos de aminoácidos en posiciones de aminoácidos correspondientes. Cuando una posición en una secuencia está ocupada por el mismo residuo de aminoácido que la posición correspondiente en la otra secuencia, entonces las
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moléculas son idénticas en esa posición. El mismo tipo de comparación puede hacerse entre dos secuencias de ácidos nucleicos. El porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, porcentaje de identidad de secuencia = número de posiciones idénticas/número total de posiciones x 100). Preferiblemente, los homólogos de aminoácidos aislados incluidos en la presente invención son al menos aproximadamente 50-60%, preferiblemente al menos aproximadamente 60-70%, y más preferiblemente al menos aproximadamente 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, ó 90-95%, y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 96%, 97%, 98%, 99%, o más idénticos a una secuencia de aminoácidos completa de cualquier proteína PRG4 conocida (por ejemplo, SEC ID Nº: 1).
En determinadas realizaciones, un homólogo de ácido nucleico aislado que codifica la proteína PRG4 comprende una secuencia de nucleótidos que es al menos aproximadamente 40-60%, preferiblemente al menos aproximadamente 60-70%, más preferiblemente al menos aproximadamente 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, ó 90-95%, e incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o más idéntica a una secuencia de nucleótidos que codifica secuencias de aminoácidos de dicha proteína PRG4 (por ejemplo, SEC ID Nº: 1).
La determinación del porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de ácido nucleico o péptido es muy conocida en la técnica. Por ejemplo, puede usarse el paquete de software Vector NTI 6.0 (PC) (InforMax, Bethesda, MD) para determinar el porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de ácido nucleico o péptido. En este método, se usa una penalización por apertura de hueco de 15 y una penalización por extensión de hueco de 6,66 para determinar el porcentaje de identidad de dos ácidos nucleicos. Se usa una penalización por apertura de hueco de 10 y una penalización por extensión de hueco de 0,1 para determinar el porcentaje de identidad de dos polipéptidos. Todos los demás parámetros se ajustan a los ajustes por defecto. Para propósitos de un alineamiento múltiple (algoritmo Clustal W), la penalización por apertura de hueco es 10, y la penalización por extensión de hueco es 0,05 con la matriz blosum62. Debe entenderse que para los propósitos de determinar la identidad de secuencia cuando se compara una secuencia de ADN con una secuencia de ARN, un nucleótido de timidina es equivalente a un nucleótido de uracilo.
Además, la proteína PRG4 usada en la presente memoria incluye proteína PRG4 codificada por un polinucleótido que hibrida con el polinucleótido que codifica la proteína PRG4 en condiciones astringentes. Tal y como se usa en la presente memoria, "hibridación" incluye una reacción en la que uno o más polinucleótidos reaccionan para formar un complejo que se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre las bases de los residuos de nucleótidos. El enlace de hidrógeno puede ocurrir por emparejamiento de bases de Watson-Crick, enlace de Hoogstein, o de cualquier otra manera específica de secuencia. El complejo puede comprender dos cadenas que forman una estructura de dúplex, tres o más cadenas que forman un complejo multi-cadena, una única cadena que auto-hibrida, o cualquier combinación de éstas. Una reacción de hibridación puede constituir una etapa en un proceso más extenso, tal como el inicio de una reacción de PCR, o la escisión enzimática de un polinucleótido por una ribozima.
Las reacciones de hibridación pueden realizarse en diferentes condiciones astringentes. La presente invención incluye polinucleótidos capaces de hibridar en condiciones de astringencia reducida, más preferiblemente condiciones astringentes, y lo más preferiblemente condiciones altamente astringentes, con polinucleótidos que codifican la proteína PRG4 descrita en la presente memoria. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "condiciones astringentes" se refiere a la hibridación toda la noche a 60ºC en disolución 10x de Denhart, 6xSSC, 0,5% SDS, y 100 mg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las transferencias se lavan secuencialmente a 62ºC durante 30 minutos cada vez en 3xSSC/0,1% SDS, seguido de 1xSSC/0,1% SDS, y finalmente 0,1xSSC/0,1% SDS. También tal y como se usa en la presente memoria, en determinadas realizaciones, la expresión "condiciones astringentes" se refiere a la hibridación en disolución 6xSSC a 65ºC. En otras realizaciones, "condiciones altamente astringentes" se refiere a la hibridación toda la noche a 65ºC en disolución 10x de Denhart, 6xSSC, 0,5% SDS y 100 mg/ml de ADN de esperma de salmón desnaturalizado. Las transferencias se lavan secuencialmente a 65ºC durante 30 minutos cada vez en 3xSSC/0,1% SDS, seguido de 1xSSC/0,1% SDS, y finalmente 0,1xSSC/0,1% SDS. Los métodos para las hibridaciones de ácido nucleicos son muy conocidos en la técnica. De acuerdo con esto, las proteínas PRG4 codificadas por ácidos nucleicos usadas en la presente memoria incluyen ácido nucleico que tiene al menos 60% de homología, preferiblemente 75% de homología, más preferiblemente 85%, más preferiblemente 90%, lo más preferiblemente 95%, 96%, 97%, 98%, 99% de homología con una secuencia de polinucleótido que codifica una proteína PRG4 humana (por ejemplo, SEC ID Nº: 1) o una isoforma u homólogo específico de ésta.
Además, las proteínas PRG4 usadas en la presente memoria también pueden ser proteínas quiméricas o proteínas de fusión. Tal y como se usa en la presente memoria, una "proteína quimérica" o "proteína de fusión" comprende un primer polipéptido unido de manera operativa a un segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender opcionalmente un tercer, cuarto o quinto u otro polipéptido unido de manera operativa a un primer o segundo polipéptido. Las proteínas quiméricas pueden comprender dos o más polipéptidos diferentes. Las proteínas quiméricas pueden comprender múltiples copias del mismo polipéptido. Las proteínas quiméricas también pueden comprender una o más mutaciones en uno o más de los polipéptidos. Los métodos para preparar proteínas quiméricas son muy conocidos en la técnica. En determinadas realizaciones de la presente invención, la proteína quimérica es una quimera de proteína PRG4 con otras isoformas de la proteína PRG4.
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cada ensayo para tener en cuenta los efectos direccionales potenciales en las medidas de τ. Los datos se recogieron a una frecuencia de 20 Hz.
Los resultados de lubricina (PRG4) añadida a la superficie corneal a una concentración en el intervalo de 100-300 μg/mL se muestran en la Figura 7. La lubricina tuvo un efecto de disminución de la fricción en la interfase del párpado, tanto en términos de fricción cinética como estática, a todas las velocidades. A una concentración 1/10 de la de ácido hialurónico fisiológico, la lubricina fue similar a Blink® Tears Lubricant Eye Drops, que contiene ácido hialurónico. En combinación, los dos lubricantes son mejores que cada uno de ellos solo.
La Figura 8 demuestra la reducción de la fricción cinética córnea/parpado in vitro medida durante el primer minuto después de la adición de lubricina, comparado con las gotas oculares Aquify®. Los lubricantes se lavaron concienzudamente de la superficie ocular usando disolución salina entre los ensayos. Fue evidente un efecto sinérgico (μcinética reducido más que cada uno de ellos solo) cuando Aquify® (con ácido hialurónico) se combinó con lubricina. La repetición de disolución salina fue menor que el control de disolución salina original. Esto mostró una retención del efecto de la lubricina incluso después de lavar con disolución salina, sugiriendo que las moléculas se estaban uniendo a la superficie ocular, y que la lubricina demostró un tiempo de retención superior comparado con hialuronato de sodio solo.
La Figura 9 demuestra la reducción de la fricción cinética córnea/parpado in vitro medida durante el 5º minuto después de la adición de lubricina, comparado con las gotas oculares Aquify®. Fue evidente un efecto sinérgico (μcinética reducido más que cada uno de ellos solo) cuando Aquify® (con ácido hialurónico) se combinó con lubricina. El coeficiente de fricción de Aquify® había vuelto a equivalencia estadística con disolución salina después de 5 minutos, mientras la lubricina permaneció más baja, al igual que la combinación de lubricina y ácido hialurónico.
La Figura 10 muestra la reducción del coeficiente de fricción cinética con el tiempo, después de la adición de lubricina. De nuevo, la reducción continua sugirió unión a la superficie ocular.
Ejemplo 3
Tratamiento de lubricación ocular por capa límite deficiente in vivo
Un paciente que se quejaba de irritación de la superficie ocular se examina para lubricación ocular o afecciones asociadas con una deficiencia en la lubricación ocular midiendo los síntomas mayores de 2 respuestas positivas en el cuestionario McMonnies, mayores de una puntuación de 5 en el Índice de Enfermedad de Superficie Ocular (OSDI), o a través de la evidencia de algunos síntomas en la Escala Analógica Visual, en combinación con signos objetivos incluyendo uno o más de tiempo de rotura de la película lagrimal reducido (menos de ≈ 10 segundos), osmolaridad del menisco lagrimal lateral inferior mayor de 308 mOsms/L, valor de tira de Schirmer bajo (menos de ≈ 10 mm), tinción corneal o conjuntival con fluoresceína de sodio (puntuaciones > 0 con macropunteados múltiples), restos significativos resultantes de la citología de impresión, disfunción de la glándula meibomiana determinada por cualquier medio, una disminución en la velocidad de desplazamiento post-parpadeo de una lente de contacto, un cambio en la función de transferencia espacio-temporal de una lente de contacto después de la aplicación de una serie de impulsos de presión, una disminución en la velocidad de relajación de la película lagrimal interferométrica post-parpadeo, un incremento en la concentración de citoquinas proinflamatorias, una concentración reducida de lactoferrina o lisozima, o un incremento en la velocidad de decoherencia de la función de dispersión de punto postparpadeo.
El paciente se administra 1 a 2 gotas en la superficie de cada ojo de una disolución que contiene 200 μg/mL de proteína PRG4 suspendida en una disolución salina equilibrada oftálmicamente aceptable. Se instruye al paciente que cierre sus ojos durante 10 segundos.
Las visitas de seguimiento pueden monitorizar una reducción en la osmolaridad lagrimal lateral inferior, tiempo de rotura de la película lagrimal incrementado, o los demás signos mencionados anteriormente. En particular, si la osmolaridad de la película lagrimal se reduce desde un valor anormal (quizá 330 mOsms/L) a un valor más normal (quizá 304 mOsms/L), la modulación y la reposición terapéutica de la lubricación de la superficie ocular se consideraría exitosa.
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REFERENCIAS
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El objeto de la presente solicitud se describe adicionalmente en los siguientes puntos:
1. Composición farmacéutica adecuada para aplicación tópica en una superficie ocular, y que comprende una
5 concentración terapéuticamente eficaz de PRG4 suspendida en una disolución salina equilibrada oftálmicamente aceptable.
2. Composición farmacéutica según el punto 1, que comprende uno o más agentes oftálmicamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en un demulcente oftálmicamente aceptable, un excipiente oftálmicamente aceptable, un astringente oftálmicamente aceptable, un vasoconstrictor oftálmicamente aceptable y un emoliente
10 oftálmicamente aceptable.
3.
Composición farmacéutica según el punto 1, en la que la composición farmacéutica comprende PRG4 en la concentración terapéuticamente eficaz de 10-10.000 μg/mL.
4.
Composición farmacéutica según el punto 1, en la que la composición farmacéutica comprende PRG4 en la concentración terapéuticamente eficaz de 50-500 μg/mL.
15 5. Composición farmacéutica según el punto 1, que comprende una concentración terapéuticamente eficaz de hialuronato de sodio o ácido hialurónico.
6. Composición farmacéutica según el punto 5, en la que la composición farmacéutica comprende hialuronato de sodio o ácido hialurónico en la concentración terapéuticamente eficaz de 10-100.000 μg/mL.
7.
Composición farmacéutica según el punto 5, en la que la composición farmacéutica comprende hialuronato de 20 sodio o ácido hialurónico en la concentración terapéuticamente eficaz de 500-5.000 μg/mL.
8. Composición farmacéutica según el punto 1, que comprende una concentración terapéuticamente eficaz de fosfolípido tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en L-α-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina.
9.
Composición farmacéutica según el punto 8, en la que la composición farmacéutica comprende el fosfolípido 25 tensioactivo en la concentración terapéuticamente eficaz de 10-10.000 μg/mL.
10. Composición farmacéutica según el punto 1, en la que la disolución salina equilibrada oftálmicamente aceptable comprende al menos tres electrolitos diferentes seleccionados del grupo que consiste en, cloruro de potasio,
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