JP5474054B2 - 眼の境界潤滑を増加させるための、眼科治療の装置、及び、その使用方法、 - Google Patents

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００８年５月７日出願の米国仮出願第６１／０５１，１１２号の利益を主張する。

［発明の技術分野］
眼科治療のレンズの存在下、眼の潤滑の管理（やりくり）のための眼科治療の装置に関する。

プロテオグリカン４（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ４（ｐｒｇ４））遺伝子は、巨核球刺激因子（Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ）（ＭＳＦ）、ルブリシン（ｌｕｂｒｉｃｉｎ）、及び、スーパーフィシャル・ゾーン・プロテイン（Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ Ｚｏｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳＺＰ）を容易にコードする（１）。これらの分子は、集合的に、ＰＲＧ４若しくはＰＲＧ４タンパク質と呼ばれている。ＰＲＧ４は、髄液中に、そして、滑膜（２）、腱（３）、半月板（４）の表面に存在し、健康的な滑膜関節のために重要な構成要素であろうとされている。例えば、（５）及び（６）参照。

滑膜関節のような組織において、潤滑の物理化学的なモードは、流体膜若しくは境界潤滑として区分されて来た。機能している潤滑モードは、関節組織上への垂直力及び接線力に依存し、これらの表面間の接線方向の動きの相対比率に依存し、そして、荷重と運動の両方の時間履歴に依存する。摩擦係数μは、定量的測定尺度であり、そして垂直力に対する接線摩擦力の相対比率として定義される。流体が仲介する潤滑モードの１つは、流体静力学である。荷重の開始時及び典型的に長く続く時間、軟骨の中の間質液は、この組織の二相性の性質ため加圧さる。そして、液はまた浸出メカニズムにより関節面同士の間の凹凸へと押し込まれる。加圧された液体及びトラップされた潤滑剤プールは、せん断力に対してほとんどない抵抗と共に垂直荷重を支えることに顕著な寄与をするかもしれず、それにより、非常に低いμを容易にする。また、荷重及び／又は運動の開始時に、搾り膜、流体力学的なまた弾性流体力学的な流体膜潤滑は、加圧、運動、及び、変形作用により、相対的運動状態にある２つの面の間の隙間を通して及び／又はその隙間から粘性のある潤滑剤を駆動するために、生じる。

境界潤滑に対して流体圧／膜が生じる関連性のある程度は、古典的に多くの要因に依存する（１３）。潤滑膜が、弾性的に変形可能で、重なり合うすべる表面同士の間を流れることができるとき、弾性流体潤滑が生じる。圧力、表面粗さ、相対的な滑り速度は、完全な流体潤滑が壊れ始め、潤滑が新たな領域に入るのが何時であるかを決定する。更に速度が減少すると、関節の表面に付着する潤滑膜が寄与するようになり、潤滑の混合領域（混合潤滑）が生じる。もし速度が更に減少し、数分子からなる超薄潤滑層が残ると、境界潤滑が生じる。潤滑の境界モードは、従って、相対滑り速度及び軸方向の荷重のような、流体膜の形成に影響する要因には不変であるような定常滑りの間、摩擦係数（相対的な運動状態にある２つの接触表面間の測定される摩擦力と荷される垂直力の比）によって示される。関節軟骨に対して、流体圧や他のメカニズムによって補完されるが、境界潤滑はきっと生じると結論付けられてきた（１５−１８）。

境界潤滑においては、荷重は表面対表面の接触により担持され、そして、関連する摩擦特性は、潤滑剤の表面分子によって決まる。対向する軟骨層の総面積の約１０％超において接触し、この部分が大部分の摩擦力を生じさせるので、このモードは重要であると提案されてきた（１９）。更に、荷重負荷時間の増加と静水圧の消失と共に、潤滑剤で覆われた表面は、加圧された流体に対する負荷の次第に高くなる割合分担を支え、その結果として、このモードがだんだんと支配的になり得る（１３，２０）。境界潤滑は、本質的に、スティック・スリップを軽減し（１３）、従って、定常運動及び運動の開始の両方に対して低減された抵抗として表れる。後者の状態は、長く続く圧縮荷重の負荷（例えば、インビボにおいて、座っている又は立っている）の後の荷重支持関節表面に関係している（２１）。典型的な軟骨表面（２２）の磨耗パターンはまた、関節軟骨の境界潤滑が、関節面の構造の保護と維持に対して極めて重要であると示唆している。

増加する荷重負荷時間及び静水圧の散逸と共に、潤滑剤で覆われた表面は、加圧された流体に相対する負荷荷重の次第により高くなる割合を支持し、その結果、μはこの潤滑モードによって益々支配されるようになり得る。境界潤滑モードは、例えば、相対的なすべり速度及び軸方向の負荷荷重のような、流体膜の形成に影響を及ぼすファクターには不変である定常すべりの間のμの値によって示される。境界潤滑は、本質的に、スティックスリップを軽減し、従って、定常運動及び運動開始の両方に対する低減された抵抗力として表れる。

生物学的界面での境界潤滑の正確なメカニズムは現在のところわかっていない。しかしながら、プロテオグリカン４（ＰＲＧ４）は関節ジョイントにおける境界潤滑としての重要な役割を果たしているであろう。この分泌される糖タンパク（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）は、摩擦力、細胞粘着、及び、タンパク質の沈着に対して、関節表面を保護すると考えられている。さまざまな天然及び遺伝子組み替えルブリシン蛋白及びアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）が分離され特徴付けられている。例えば、米国特許第５，３２６，５５８、６，４３３，１４２号、７，０３０２２３号および７，３６１，７３８号は、ヒト巨核球刺激因子（ｈｕｍａｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒｓ） （ＭＳＦｓ）の系統そして血小板の減少のような病状または疾患を治療するための１又はそれ以上のＭＳＦを含む製薬学的組成物を開示している。米国特許第６，９６０，５６２号及び６，７４３，７７４号はまた、ＭＳＦの純粋なフラグメントを実質的に含む、潤滑性のポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）やトリボネクチン（ｔｒｉｂｏｎｅｃｔｉｎ）を開示し、また、トリボネクチンを全身的に投与することにより又は組織に直接投与することにより関節を潤滑する方法を開示する。

境界潤滑に対する課題は、組織周辺の炎症、及び、関節液でのプロテアーゼ・レベル（ｐｒｏｔｅａｓｅ ｌｅｖｅｌｓ）の上昇である。損傷後、関節液の境界潤滑能力の欠失は、関節軟骨マトリックスへのダメージに関連する。このことは、特にその初期における、損傷により起こる炎症プロセスへの起因となり得る。もうひとつの境界潤滑に対する課題は、特に関節リュウマチのような関節疾患において、性ステロイド（ホルモン）の不均衡である。性ステロイドは、関節リュウマチ、慢性の炎症性滑膜炎に特有の病気に関係している。アンドロゲン（Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ）は、エストロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）が促進するのに対して、炎症プロセスを抑制する。その結果、滑液環境におけるアンドロゲンとエストロゲンとの相対的なレベルは、炎症の進行を決める際に非常に重要である。様々なアンドロゲン化合物が涙腺組織（ｌａｃｒｉｍａｌ ｔｉｓｓｕｅ）でリンパ球浸潤（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）の規模を低下させる。米国特許第５，６２０，９２１号、５，６８８，７６５号、５，６２０，９２１号及び６，１０７，２８９号を参照。

伝統的にコンタクトレンズ表面のエンジニアリングは、酸素運搬を増やすことに集中した。レンズ面でタンパク質析出を妨げるために含水量と親水性を増やすことに、コンタクトレンズ化学作用の最近の進歩も集中してきた。コンタクトレンズ・ウェアと関連する角膜すり傷及び機械的な外傷における原因となる要素として、コンタクトレンズ表面の後部／内側表面の上のタンパク質の析出は関係してきた。

増加した親水性によるタンパク質吸収を減らすその能力のために、シリコーン・ヒドロゲル（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌ）材料の進歩は、人気を得た。例としては以下のものを含む。ロトラフィルコン（ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ）Ａ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）、トリメチルシロキシ・シラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ ｓｉｌａｎｅ）、及びシロキサン・モノマー（ｓｉｌｏｘａｎｅ ｍｏｎｏｍｅｒ）、チバビジョン（ＣＩＢＡ Ｖｉｓｉｏｎ）、フォーカス・ナイト＆デイとしても知られている、２４％の含水率、１７５ Ｄｋ／ｔの酸素の透過率（Ｏ_２ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ））、ロトラフィルコン（ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ）Ｂ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）、トリメチルシロキシ・シラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙ ｓｉｌａｎｅ）、及びシロキサン・モノマー（ｓｉｌｏｘａｎｅ ｍｏｎｏｍｅｒ）、チバビジョン（ＣＩＢＡ Ｖｉｓｉｏｎ）、Ｏ２オプティクスとしても知られている、３３％の含水率、１３８ Ｄｋ／ｔの酸素の透過率（Ｏ_２ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ））、バラフィルコン（Ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ）（Ｎ−ビニル・ピロリドン、カルバミン酸トリス−（トリメチルシリルオキシシリル）プロピルビニル（ｔｒｉｓ−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘｙｓｉｌｙｌ） ｐｒｏｐｙｌｖｉｎｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ，）、Ｎ−カルボキシビニル・エステル（Ｎ−ｃａｒｂｏｘｙｖｉｎｙｌ ｅｓｔｅｒ）、ポリ（ジメチルシリルオキシ）ジ（シリブタノール）ビス（カルバミン酸ビニル）（ｐｏｌｙ（ｄｉｍｅｔｈｙｓｉｌｏｘｙ）ｄｉ（ｓｉｌｙｌｂｕｔａｎｏｌ）ｂｉｓ（ｖｉｎｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）））、ボシュロム（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）、ピュアビジョン（ＰｕｒｅＶｉｓｉｏｎ）としても知られる、３６％の含水率、１０１ Ｄｋ／ｔの酸素の透過率（Ｏ_２ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ））、ガリフィルコン（Ｇａｌｙｆｉｌｃｏｎ）Ａ（単官能基のポリジメチルシロキサン（ｍｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、ポリ−２−メタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐｏｌｙ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、シロキサン・モノマー（ｓｉｌｏｘａｎｅ ｍｏｎｏｍｅｒ）、ポリビニルピロリドン（ｓｉｌｏｘａｎｅ ｍｏｎｏｍｅｒ）、エチレングリコール・ジメタクリレート（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ジョンソン・エンド・ジョンソン ビジョンケア、アキュビュー アドバンス（ＡＣＵＶＵＥ Ａｄｖａｎｃｅ）としても知られる、４７％の含水率、８６ Ｄｋ／ｔの酸素の透過率（Ｏ_２ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ））、エタフィルコン（Ｅｔａｆｉｌｃｏｎ）ＡＡ（ポリ−２−メタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐｏｌｙ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、メタアクリル酸、ジョンソン・エンド・ジョンソン ビジョンケア、アキュビュー（ＡＣＵＶＵＥ）２としても知られる、５８％の含水率、２１ Ｄｋ／ｔの酸素の透過率（Ｏ_２ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ））である。材料の選定に加えて、これらのシリコーン・ヒドロゲル・レンズは、親水性を改善するために、付加処理ステップでも製造される。例えば、ロトラフィルコン（ｌｏｔｒａｆｉｌｃｏｎ）Ａ及びＢはプラズマ層を使う、バラフィルコン（Ｂａｌａｆｉｌｃｏｎ）Ａはプラズマ酸化プロセスを利用する、そして、アキュビュー アドバンス（ＡＣＵＶＵＥ Ａｄｖａｎｃｅ）レンズは内部の湿潤剤としてポリビニルピロリドンを含む［２５］。プラズマ処理は、時間とともに弱くなり、有効性を失うということは、知られている。

コンタクトレンズ表面でのタンパク質吸着は、涙液膜で最も豊富なタンパク質の２つである、ヒトアルブミン及びリゾチームに、一般に起因している。矛盾する結果は、含水量、疎水性、電荷、細孔寸法、及び表面粗さに関して報告されてきた。アルブミン及びリゾチームの等電位点が、人間の涙のｐＨの反対側の端にあるので、電荷、含水量、及び親水性について適切にバランスが保たれるとき、最小のタンパク質吸着が起こるようである。より高い含水量の材料がリゾチームと結合する傾向がある一方、より低い含水量の材料はアルブミンと結合する傾向がある［２４］。Ｌｕｅｎｓｍａｎｎらはまた、シリコーン・ヒドロゲルが疎水性及び親水性の両方のドメインを表し、そして、蒸発の後、鎖状回転力は疎水性のドメインを空気にさらす傾向があるので、それによって、ドライスポットの可能性を増大させることを示した［２４］。極性脂質はまた、レンズ面の親水性の領域に結合するかもしれず、その結果、ドライスポットをまた促進するかもしれない、暴露された疎水性の尾部となるかもしれない。

高浸透圧（Ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）は、コンタクトレンズ装着の共通の結果である。脂質産生の量又は質の低減を伴うそれらは、急激に低下する安定性のフィルムを示す傾向があり、コンタクトレンズの存在は、不安定性を更に悪化させるかもしれない。これは、涙液膜のより速い蒸発、そして、眼の表面の上の涙の濃縮に至る。

本発明は、種々の実施例において、眼科治療用のレンズの存在下で、目の潤滑の管理のための眼科治療用の装置を提供する。充填された分子の内における浸透圧及び電気機械的な相互作用の関係が与えられるところ、本発明は、眼の表面で高浸透圧（ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を調節することによって眼科治療用のレンズの装着において、減少した目の境界潤滑を管理する方法を提供する。特定の例において、高浸透圧（ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を促進するフィードバックメカニズムを中断することによる、適用前及び／又は後の眼科治療用のレンズの中への犠牲メカニズムの融合は、まぶたのまばたきの間において目の表面における静的な及び／又は動的な摩擦係数を減少させる。ある場合には、時間とともに、せん断応力の減少は、このフィードバックメカニズムの獲得により駆動される高浸透圧を軽減する。

眼科治療のレンズを装着している個人において、目の境界潤滑を提供するために有効量で、内側表面の少なくとも一部に配置される犠牲メカニズムが、本発明の特定の実施例において、記述される。本発明の１つの実施例において、犠牲メカニズムは、ＰＲＧ４（即ち、複数のＰＲＧ４分子）のような、複数の潤滑表面の結合レセプターを含む。この具体例において、潤滑表面の結合レセプター（例えば、ＰＲＧ４）は、犠牲メカニズムの活性化を容易にするために、涙液膜の内で内因性のタンパク質及びプロテオグリカンと相互作用することが許される。ある場合には、この相互作用（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）は、レンズの表面でのタンパク質又は脂質の吸着を防止、或いは、禁止し、レンズの上のドライスポットを減少させ、そして、レンズ及び眼の表面の間の摩擦を減少させる。好ましい実施例において、ＰＲＧ４は、５０ｋＤａ及び４００ｋＤａの間の平均モル質量を有し、これはまた、遺伝子組換えＰＲＧ４、精製された天然に生じるＰＧＲ４、または、その機能的なフラグメントである。

若干の実施例において、本発明の眼科治療の装置は、表面活性レセプター（例えば、ＰＲＧ４）又は眼科治療レンズ表面に関連する、若しくは、別様に可逆的に結合する潤滑組成物を更に含む。特定の実施例において、本発明において記述される潤滑組成物は、ゲル形成剤又はゲル化組成物及び／又は界面活性剤若しくは界面活性化組成物、又はそれらの組合せを含む。１つの実施例において、ゲル形成剤又はゲル化組成物は、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムを含む。もう一つの実施例において、界面活性剤又は界面活性剤化組成物は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファチジルコリン（Ｌ−α−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、及びスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）のような、１つ以上の界面活性フォスフォリド（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｓ）を含む。せん断の発生時に境界潤滑剤分子が剥離して、せん断応力が上皮表面に到達することを防止するところ、この境界潤滑剤分子に関連する、ゲル形成剤又は界面活性剤又はこれらの組成物は、本発明の特定の実施例で記述される。過渡的なせん断発生に続き、ゲル形成剤及び／又は界面活性剤又はこれらの組成物は、乱されていない平衡状態に戻り、表面結合レセプターに再結合し、せん断規模の増加に伴いレセプターからの放出の可能性を増大させることが許されるが、これらの如何なる関連性も可逆性が強い。

更なる又は代替の実施例において、表面結合レセプターは、ヒアルロン酸を含む。この具体例では、本発明の眼科治療の装置は、ヒアルロン酸と関連したか、さもなければ可逆的に結合された潤滑剤又は潤滑組成物を更に含む。この実施例における潤滑組成物は、ＰＲＧ４、及び／又は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファチジルコリン（Ｌ−a−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、及びスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）のような、１つ以上の界面活性のリン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含む界面活性剤組成物、を含むゲル化組成物を含む。

特定の他の実施例において、表面結合レセプターは、ＤＮＡアプタマー（ＤＮＡ ａｐｔａｍｅｒｓ）を含む。ここに利用されるかもしれないＤＮＡアプタマーは、ＰＲＧ４のようなプロテオグリカン、ヒアルロン酸、デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎｓ）のような長鎖の糖、ポリエチレングリコール、又は他のＤＮＡ構成物（ＤＮＡ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）を認識するそれら、及び、反復される進化的な淘汰による、若しくは半補完的なハイブリッド（ｓｅｍｉ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｈｙｂｒｉｄ）に対するレシオメトリック手法（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｓｉｇｎ）による、特徴の調節可能な親和性を含む（即ち、意図的に不適合のポリＧ−Ａ−ポリＧ（ｐｏｌｙＧ−Ａ−ｐｏｌｙＧ）は、相対的な親和性を増加させ、ポリＧ（ｐｏｌｙＧ）の長さを短くし、ポリＧ−Ｔ−ポリＧ（ｐｏｌｙＧ−Ｔ−ｐｏｌｙＧ）鎖（ｓｔｒａｎｄ）のための表面結合レセプターとして、作用することができた。）。

幾つかの実施例において、犠牲メカニズム（例えば、表面結合レセプターを含む）は、可逆及び／又は不可逆相互作用（例えば、共有結合、非共有結合の相互作用、又は同様なもの）によって、眼科治療のレンズに結合する。特定の実施例において、表面結合レセプターが、直接吸着、疎水性のイオン性若しくは共有結合性結合によって、又は、ホモ（ｈｏｍｏ−）若しくはヘテロ（ｈｅｔｅｒｏ−）二官能性リンカー（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）、Ｎ−ヒドロキシ・スクシンイミジル・エステル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、アビジン（ａｖｉｄｉｎ）、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、マレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）、チオール結合（ｔｈｉｏｌ ｂｏｎｄｉｎｇ）、アミン（ａｍｉｎｅｓ）、ヒドラゾン（ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ）、デンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）、及びカルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｓ）からなる群から選ばれるリンカー化学種によって、眼科治療のレンズ面に付着させられることを、本発明は提供する。

ここで、特定の実施例において、眼科治療のレンズを装着している個人の目の環境下で目の境界潤滑を提供するために、効果的な量において、外側又は内側表面の少なくとも一部に関連付けられる、ＰＲＧ４、ＰＲＧ４誘導化合物、又はそれらの組合が、外側表面及び内側表面を持つ眼科治療のレンズを含む眼科治療の装置に提供される。幾つかの実施例において、ここに解説されるように、ＰＲＧ４は犠牲メカニズムを提供するような方法において関係付けられる。ある実施例において、ＰＲＧ４は眼科治療のレンズの表面に結合される。幾つかの実施例において、ここに記述される装置は、眼科治療のレンズの表面に備えられる潤滑性の組成物を含み、この潤滑性の組成物は、（ｉ）ゲル形成剤、界面活性剤、又はそれらの組合せ、及び、（ｉｉ）オプションとしてＰＲＧ４を含む。

幾つかの実施例において、潤滑性の、ゲル形成性の又は界面活性剤の組成物は、眼科治療用に許容可能な粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、眼科治療用に許容可能な賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、眼科治療用に許容可能な収斂剤（ａｓｔｒｉｎｇｅｎｔ）、眼科治療用に許容可能な血管収縮剤（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ）、及び眼科治療用に許容可能な皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）からなる群から選択される１又はそれ以上の眼科治療用に許容可能な薬剤を含む。本発明において考慮される眼科治療用に許容可能な粘滑剤の例は、制限されることなく、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、ヒプロメルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から２．５％ｗ／ｖ）、デキストラン７０（ｄｅｘｔｒａｎ ７０）（例えば約０．１％ｗ／ｖ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）（例えば約０．０１％ｗ／ｖ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）（例えば約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール３００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ３００）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール４００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ４００）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）（例えば、約０．２から１％ｗ／ｖ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（例えば約０．１から４％ｗ／ｖ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（例えば、約０．１から２％ｗ／ｖ）を含む。

本発明において考慮される眼科治療に許容可能な賦形剤／皮膚軟化剤の例は、限られることなく、無水ラノリン（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば約１から１０％ｗ／ｖ）、ラノリン（ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば約１から１０％ｗ／ｖ）、軽油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）（例えば、約５０％ｗ／ｖ以下）、鉱油（ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）（例えば約５０％ｗ／ｖ以下）、パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）（例えば約５％ｗ／ｖ以下）、ペトロラクタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば約１００％ｗ／ｖ以下）、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）（例えば約１００％ｗ／ｖ以下）、白色ペトロラクタム（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば約１００％ｗ／ｖ以下）、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）（例えば約５％ｗ／ｖ以下）、黄色ワックス（ｙｅｌｌｏｗ ｗａｘ）（例えば約５％ｗ／ｖ以下）を含む。本発明において考慮される眼科治療に許容可能な収斂剤の例は、限られることなく、硫酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｓｕｌｆａｔｅ）（例えば約０．２５％ｗ／ｖ）を含む。本発明において考慮される眼科治療に許容可能な血管収縮剤の例は、限られることなく、塩酸エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．１２３％ｗ／ｖ）、塩酸ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０３％ｗ／ｖ）、塩酸フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０．０８から約０．２％ｗ／ｖ）、及び、塩酸テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０５％ｗ／ｖ）を含む。

これらの実施例のいくつかにおいて、粘滑薬、賦形剤、収斂剤、血管収縮剤、皮膚軟化剤、及び、電解質は、境界潤滑剤分子を、眼科治療的に許容な様式において、デリバリーする手段を提供する。眼科治療用に許容可能な組成物は、適用により、許容不可の眼に対する毒性、灼熱感、かゆみ、粘着性、視覚のぼけ等を欠いているならば、眼の表面への局所適用に適している。

ある実施例において、ゲル形成の又は界面活性剤の組成物は、塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約４４％から約５４％のモル分率）、塩化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約８％から約１４％のモル分率）、炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、約８％から約１８％のモル分率）、炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩化マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、クエン酸三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）（例えば、約０％から約４％のモル分率）、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（例えば、約０％から約２０％のモル分率）若しくは水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（例えば、約０％から約２０％のモル分率）からの１又はそれ以上を含む、浸透圧的に平衡された平衡塩類溶液の涙液電解質又はリン酸緩衝生理食塩水の中に懸濁されるかもしれない他の眼科治療のレンズケア化合物を含む。１つの実施例において、キャリヤは、１５０から２００ｍＭの範囲における水溶性電解質溶液を生成するように設計され得る。

特定の実施例において、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）０．６４％、塩化カリウム（ＫＣｌ）０．０７５％、塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ）０．０４８％、塩化マグネシウム六水和物（ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）０．０３％、酢酸ナトリウム三水和物（Ｃ_２Ｈ_３ＮａＯ_２・３Ｈ_２Ｏ）０．３９％、クエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ_６Ｈ_５Ｎａ_３Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ）０．１７％、水酸化ナトリウム、及び／又は、約３００ｍＯｓｍｓ／Ｌのオスモル濃度の塩酸（ＰＨを約７．５に調節）を、限られることなく、含む、少なくとも３つの電解質を含む、眼科治療用に許容可能な平衡塩類溶液の中に、眼科治療のレンズケア化合物は、懸濁される。

特定の実施例において、約１２８ｍＭのナトリウム（Ｎａ^＋）、約２４ｍＭのカリウム（Ｋ^＋）、約１１３ｍＭの塩素（Ｃｌ⁻）、約０．４ｍＭのカルシウム（Ｃａ^２＋）、約０．３ｍＭのマグネシウム（Ｍｇ^２＋）、約５ｍＭのＨＣＯ３−、約１ｍＭのクエン酸塩、約１４ｍＭのリン酸塩、約１５ｍＭの酢酸塩、及び、オスモル濃度が約３００ｍＯｓｍｓ／Ｌの塩酸及び／又は水酸化ナトリウム（ＰＨを約７．５に調節）を含む、眼科治療用に許容可能な平衡塩類溶液に、眼科治療のレンズケア化合物は、懸濁される。

本発明はまた、外側表面及び内側表面を持つ眼科治療のレンズと、及び、ＰＲＧ４、ＰＧＲ４誘導物質、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及び／又はリン脂質（例えば、単独で、又は、表面結合レセプターと組合せて、眼科治療のレンズを装着している個人において、目の境界潤滑を提供するために有効な量）を限られることない例とする、１又はそれ以上の目の境界平滑剤の少なくとも一部に備えられる目の境界潤滑性の組成物と、を含む眼科治療の装置を提供する。幾つかの実施例において、ここに利用されるゲル形成の又は界面活性剤の組成物は、ゲル形成剤及び／又は界面活性剤と、及び、ＲＧ４、ＰＧＲ４誘導物質、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及び／又はリン脂質（好ましくは、単独で、又は、表面結合レセプターと組合せて、眼科治療のレンズを装着している個人において、目の境界潤滑を提供するために有効な量）を限られることない例とする、オプションとしての目の境界潤滑剤と、を含む。また、特定の実施例において、本発明の眼科治療の装置を個人の目に適用することによって、その必要性がある個人に、目の境界潤滑を提供するための方法を提供する。幾つかの場合には、本発明の方法は、眼の表面の高浸透圧症を治療するように、せん断応力を軽減するために、眼科治療のレンズの上に、犠牲メカニズムを提供する。

図１は、眼の表面の境界潤滑内でのフィードバック・ループを説明する。

図２は、ヒト角膜上皮細胞におけるＰＲＧ４ ｍＲＮＡ発現を説明する。ヒト角膜上皮細胞は、男性及び女性のドナーの角きょう膜の端から分離された。増幅検体は、アジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは：Ｌ．分子量ラダー（ＭＷ ｌａｄｄｅｒ）、１．テンプレート無しコントロール（Ｎｏ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、２．３３歳女性の角膜細胞（Ｃｏｒｎｅａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｆｒｏｍ ａ ３３−ｙｅａｒ ｆｅｍａｌｅ）、４．７０歳女性の培養角膜上皮細胞（Ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａ ７０−ｙｅａｒ ｆｅｍａｌｅ）、６．５３歳男性の培養角膜上皮細胞である（ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａ ５３−ｙｅａｒ ｍａｌｅ）である。

図３は、ヒト結膜上皮細胞におけるＰＲＧ４ ｍＲＮＡ発現を説明する。ヒト角膜上皮細胞は、男性及び女性のドナーの角きょう膜の端から分離された。増幅検体はアガロースゲル電気泳動を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは：１．分子量ラダー（ＭＷ ｌａｄｄｅｒ）、２．テンプレート無しコントロール（Ｎｏ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）、４．ヒト女性結膜（Ｈｕｍａｎ ｆｅｍａｌｅ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ）、５．ヒト男性結膜（Ｈｕｍａｎ ｍａｌｅ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ）である。

図４は、ヒトの角鞏膜（ｃｏｒｎｅｏｓｃｌｅｒａｌ）の縁組織サンプルにおいて、ＰＲＧ４ ｍＲＮＡ発現を説明する。Ｌ．ヒト角膜上皮細胞が男性及び女性ドナーの角鞏膜の端から単離された。増幅検体は、アジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは、分子量ラダー（ＭＷ ｌａｄｄｅｒ）、１．ヒト肝臓ｃＤＮＡスタンダード（ｃＤＮＡ ｓｔａｎｄａｒｄ）、２．２４歳女性の角きょう膜端の組織、３．５１歳女性の角きょう膜端の組織、４．ヒト結膜上皮細胞、である。

図５は、ヒト結膜のインプレッション・シトロジー・サンプル（ｈｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ）におけるＰＲＧ４ ｍＲＮＡ発現を説明する。結膜のインプレッション・シトロジー・サンプルは、男性及び女性ドナーから単離された。増幅検体は、アジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用してＰＲＧ４産生物の存在を求めてスクリーニングされた。縦レーンは：Ｌ．分子量ラダー（ＭＷ ｌａｄｄｅｒ）、１から９．結膜のインプレッション・シトロジー・サンプル（Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｓａｍｐｌｅｓ）、１０．ヒト結膜上皮細胞の繰り返し（Ｒｅｐｅａｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ）（図３のレーン４）である。

図６は、概略摩擦試験を例示する。角膜眼表面（６０５）は、不活性な非浸透性半硬式のゴム・プラグ・シリンダー（６０３）（半径ｒ＝６ｍｍ）の球状端に固定された。底の関節面を形成する機械的な試験機（ボーズＥＬＦ ３２００）の回転アクチュエータに、プラグ・シリンダー（６０３）は、付けられた。アニュラス（６０１）（外半径＝３．２ｍｍ、内半径＝１．５ｍｍ）は、まぶた（６０４）から叩かれた。軸方向（Ｎ）ロードセル及びねじり（τ）ロードセルに接続されるリニア・アクチュエータに、アニュラス（６０１）は付けられ、上側の関節表面を形成した。プラグ・シリンダー（６０３）のまわりに不活性なチューブを確保することによって、潤滑剤バス（６０２）が形成された。ωは角振動数である。

図７は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加によるイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。

図８は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加１分後に測定したイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。

図９は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加５分後に測定したイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。

図１０は、ＰＲＧ４タンパク質（ルブリシン）の添加に続き、時間経過に従って測定したイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）ふた／角膜の動摩擦の減少を示す。

眼科治療のレンズ装着に関連して、目の境界潤滑を管理するための眼科治療の装置及び方法を提供する。特定の実施例において、発明は、目の境界潤滑を改善するために、犠牲メカニズムによって眼の表面で高浸透圧を調節する。眼科治療のレンズを装着している個人の目の環境下で目の境界潤滑を提供するために、外側表面及び内側表面を備える眼科治療のレンズと、それらの面の少なくとも一部に備えられる有効な量の犠牲メカニズムと、を含む眼科治療の装置がここに提供される。

動作の理論的なメカニズムに拘束されることを望まないが、図１に示されるように、増大するせん断応力は、涙膜の不安定化を、蒸発による涙喪失を、高浸透圧症を、膨潤圧における変化を、そして、せん断応力におけるフィードバック・エレベーションを導く。幾つかの例において、増大したせん断応力はまた、炎症、アンドロゲンの欠乏、及び、プロテオグリカンの発現の減少を促進する。特定の例においては、上昇したせん断応力とその続発症は、時間とともに、眼の表面の境界潤滑の損失につながるであろう。眼の潤滑性の欠乏とそれに伴う症状は、如何なる妥当な方法でも決定することが出来る。幾つかの例では、眼の潤滑性の欠乏とそれに伴う症状は、定性的な（例えば、潤滑性の低さ、ドライアイ、不快と感じること等）又は定量的な（例えば、機械的、生化学的、電気的、光学的な又は他の定量アッセイで測定する）何れかの方法で規定される。

特定の例において、そしてここで提供されるように、ＰＲＧ４タンパク質は、境界潤滑剤として目において重要な役割を果たす。幾つかの例において、この分泌されたグリコプロテイン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）は、まばたきの間、コンタクトレンズの装着時、そして、ドライアイ疾患、アンドロゲンの欠乏、エストロゲン補充療法、損傷涙膜、アレルギー、加齢、眼の表面の疾患、及び、涙膜中での及び眼の表面でのプロテアーゼレベルの増加が原因で起こる慢性の炎症や高浸透度といった、他のいかなる望ましくない眼の境界潤滑を引き起こす著しいせん断力に対して角膜及び結膜を保護するために眼の表面を保護する。充填された分子内で浸透圧と電気機械的な相互作用の関係を与えられた場合において、分泌された成分が摩擦係数を減少させてせん断応力を軽減するのを妨げる、フィードバックメカニズムを中断することを通して、眼の表面での高浸透圧症又はオスモル濃度を調節することによって、目の潤滑の不足に対処するために、本発明は、幾つかの実施例において、医薬品組成物を提供する。

幾つかの例において、ゲル形成の又は界面活性剤の組成物は、せん断時には分離し、それによって、せん断応力が上皮表面に到達すること防止する（又は、到達するせん断応力を減少させる）。特定の例において、過渡的なせん断事象に続いて、ゲル形成の又は界面活性剤の組成物は、干渉されない平衡状態に戻り、表面結合レセプターと再結合することが許される。幾つかの実施例では、全組成物はせん断中に離脱することができる。特定の例において、この平衡の熱力学は、せん断の規模の増大と共に、レセプターからの放出の確率を増大するが、いずれの関連付け（結合）も強い可逆性がある。

従って、本発明は、眼科治療のレンズの存在下で、目の潤滑への新しいアプローチを一般に特徴とする。特に、ＰＲＧ４、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及びリン脂質のような境界潤滑剤分子を含む、眼科治療のレンズ及び目の表面の間の界面での摩擦を減少させる犠牲メカニズムの使用に関するプロセス又はメカニズムをここに提供する。

ここに使われるように、「眼科治療のレンズ」とは、視力矯正のためのコンタクトレンズ（例えば、球形の、円環状の、二重焦点のもの）、眼の色の変更のためのコンタクトレンズ、眼科治療のドラッグデリバリー装置、目の組織保護装置（例えば、眼科用の治療の促進性のレンズ）等のような、眼又は涙液に親密に接触するように置かれるレンズをいう。好ましい眼科治療のレンズは、延長着用コンタクトレンズであり、特に視力矯正のための延長着用コンタクトレンズであって、酸素伝達性又は透過性、イオン透過性、ガス透過性、及び他の望ましい伝達性又は透過性及び特徴を備える。ここに使用されるように、「目の環境」とは、視力矯正のために、ドラッグデリバリーのために、創傷治癒のために、眼の色の変更のために、又は他の目の治療の応用のために、使用されるコンタクトレンズと親密な接触をすることになるかもしれない目の流体（例えば、涙液）及び目の組織（例えば、角膜）を意味する。

ここに使われるように、眼科治療のレンズの「外側表面」とは、着用中において目から離れた方に面するレンズの前面（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｓｕｒｆａｃｅ）を意味する。典型的に実質的に凸面である、外側表面は、レンズの前面カーブと呼ばれる場合もあるであろう。ここで用いられるように、レンズの「内側表面」は、装着の間、目に向かって面するレンズの後面（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｓｕｒｆａｃｅ）を意味する。典型的に実質的に凹面である、内側表面は、レンズのベースカーブと呼ばれる場合もあるであろう。

本発明の１つの実施例において、犠牲メカニズムは、ＰＲＧ４を含む複数の表面結合レセプターと、及び、ＰＲＧ４に可逆的に結合される潤滑性の組成物とを含むが、ここで、潤滑性の組成物は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファチジルコリン（Ｌ−a−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、及びスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）のような、１又はそれ以上の表面活性なリン脂質（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含む界面活性組成物、又は、ヒアルロン酸若しくはヒアルロン酸ナトリウムを含むゲル形成の組成物を含んでいる。この具体例では、ＰＲＧ４は、涙液膜の内で内因性のタンパク質及びプロテオグリカンと、そして、レンズ表面でのタンパク質又は脂質の吸着を防止するために、レンズ上のドライスポットを減らすために、及び、レンズ及び目の表面の間の摩擦を減少させるために、犠牲メカニズムを確立するように、外因的に供給されたヒアルロン酸及び／又はリン脂質と、相互作用することが許される。この実施例のさらにもう一つの特徴において、ヒアルロン酸及び／又はリン脂質は、局所的な人工的な涙ドロップにより、再湿潤溶液により、コンタクトレンズのクリーニング製品により、一晩のインキュベーションにより、又は他のコンタクトレンズのケア製品により、補充される。

ここで使われているように、用語「ＰＲＧ４」、「ＰＲＧ４タンパク質」若しくは「プロテオグリカン４（ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ４）」、及び「ルブリシン（ｌｕｂｒｉｃｉｎ）」は、相互交換可能に使われている。ＰＲＧ４は、ＵＣＬ／ＨＧＮＣ／ＨＵＧＯヒト遺伝子命名データベース（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｄａｔａ ｂａｓｅ）に対して受容されてきた用語である巨核球刺激因子（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（ＭＳＦ）、及び、表在性ゾーンタンパク質（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ ｚｏｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＳＺＰ））を包含するように使用されている。ここで使用されているように、ＰＲＧ４又はルブリシン・タンパク質は、如何なる単離された又は精製された天然由来の又は遺伝子組み替えのルブリシン・タンパク質、ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）、機能性フラグメント（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）若しくはモチーフ（ｍｏｔｉｆｓ）、イソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）、及び／又は、それらのミュータント（ｍｕｔａｎｔｓ）を意味する。特定の実施例において、単離され又は精製されたＰＲＧ４タンパク質は、ヒト天然の又は遺伝子組み替えのルブリシン・タンパク質に対するアミノ酸配列を含む。他の実施例において、単離された又は精製されたＰＲＧ４・タンパク質は、全長のＰＲＧ４タンパク質又はイソ型の一次構造をコードするｐｒｇ４遺伝子のエクソンによりコードされたアミノ酸配列を含む。プロテオグリカン４（ｐｒｇ４）遺伝子は、１２のエクソンを含む。ここで使用されるＰＲＧ４タンパク質は、ｐｒｇ４遺伝子のエクソン１−１２、より好ましくは、エクソン６−１２、そして最も好ましくは、エクソン９−１２によって、コードされたアミノ酸配列を含む。

ここで使われるように、ＰＲＧ４タンパク質は、今知られている、又は、後で説明する何れかのＰＲＧ４タンパク質を含む。特定の実施例において、好ましいＰＲＧ４タンパク質のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１において提供される。ＰＲＧ４タンパク質は、知られる如何なるＰＲＧ４タンパク質又はイソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）であって、少なくとも６０％の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）、好ましくは７５％の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）、より好ましくは８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上のの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を有するものの一次アミノ酸構造を共有する。特定の実施例において、好ましいＰＲＧ４タンパク質は、平均５０ｋＤａ及び４００ｋＤａの間のモル質量を持ち、ＰＲＧ４タンパク質の生物的活性部分の１又はそれ以上のもの、又は、潤滑フラグメントのような機能性フラグメント、又は、それらのホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）を含む。

更に他の実施例において、ＰＲＧ４の機能フラグメント、多量体（例えば、二量体、三量体、四量体など）、ホモログ又はオルソルグは、犠牲的なメカニズムにおいて表面レセプター及び／又はゲル形成の構造として作用する。機能性フラグメント及びＰＲＧ４のホモログは、セントラル・ムチン様のＫＥＰＡＰＴＴ反復ドメイン（ｃｅｎｔｒａｌ ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ ＫＥＰＡＰＴＴ−ｒｅｐｅａｔ ｄｏｍａｉｎ）内でより少ない反復を持つそれら、グリコシル化された及び非グリコシル化フォームのタンパク質（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ ａｎｄ ｎｏｎ−ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）、スプライス変異（ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ）、遺伝子組換えフォーム等を含む。定性的に、機械的に、光学的に、電気的に、又は、生化学的アッセイによって測定すると、ＰＲＧ４の潤滑性のフラグメントは、ヒトＰＲＧ４の眼科治療の潤滑効果のうち少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は、９５％を表す。

ここで使われるように、ＰＲＧ４タンパク質は、そのタンパク質の生物学的活性部分（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）を含む。ここで使われるように、ＰＲＧ４タンパク質の「生物学的活性部分」は、全長のタンパク質より少ないアミノ酸を含み、かつ、全長タンパク質の少なくとも１つの活性が発現する、タンパク質のアミノ酸配列に実質的に相同性がある（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）、又は、そのアミノ酸配列から誘導される（ｄｅｒｉｖｅｄ）アミノ酸配列を含むタンパク質の機能的フラグメントを含む。一般的に生物活性部分は、タンパク質の少なくとも１つの活性を有する機能的ドメイン（ｄｏｍａｉｎ）又はモチーフ（ｍｏｔｉｆ）を含む。タンパク質の生物学的活性部分は、例えば、１０、２５、５０、１００、２００又はそれ以上の長さのアミノ酸であるポリペプチドであり得る。ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質の生物学的活性部分は、望ましくない又は低下した眼の境界潤滑を治療するための他の治療薬剤と組合せて、又は、治療薬剤として単独で使用できる。

いくつかの天然及び遺伝子組換えＰＲＧ４又はルブリシン・タンパク質の核酸及びアミノ酸配列、そしてＰＲＧ４タンパク質と様々なアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）の特徴は、例えば、ターナーら（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．）の米国特許第５，３２６，５５８号、６，４３３，１４２号、７，０３０，２２３号、７，３６１，７３８号明細書、そしてジョイら（Ｊａｙ ｅｔ ａｌ）の米国特許第６，７４３，７７４号および６，９６０，５６２号に開示されている。フランネリーらの（Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．）米国公開特許第２００７０１９１２６８号明細書は、組換えＰＲＧ４又は本発明で有用なルブリシン分子を開示している。

ＰＲＧ４タンパク質の単離、精製、及び、遺伝子組換え発現のための方法は従来技術として本技術分野においてよく知られている。ある実施例において、前記方法は例えばＰＣＲ法 又は ＲＴ−ＰＣＲ法のような標準的な分子生物学の手法を用いてＰＲＧ４タンパク質又はアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）をコード化しているｍＲＮＡ及びｃＤＮＡをクローニングと単離することで開始する。ＰＲＧ４タンパク質をコード化している単離されたｃＤＮＡ又はアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）はそれから発現ベクターへとクローンされ、そしてそれに遺伝子組換えＰＲＧ４タンパク質を産生するためのホスト細胞に転写されて発現される。

ここで使われるように、「遺伝子組換え」とは、合成されたポリヌクレオチド、又は、別様にインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での操作によるポリヌクレオチド（例えば、「遺伝子組換えポリヌクレオチド」）を意味し、細胞若しくは他の生物学的なシステムの中において、遺伝子産生物を産生するために組換えポリヌクレオチドを使う方法を意味し、又は、遺伝子組換えポリヌクレオチドによってコードされたポリペプチド（「遺伝子組換えタンパク質」）を意味する。「遺伝子組換え」はまた、例えばＰＲＧ４遺伝子の活性ドメインおよび本発明のプライマーを使って増幅された核酸配列を含む融合蛋白の誘発又は構成的発現といった発現のために様々な情報源を表現カセット又はベクターへと配列を決定する様々なコード領域又はドメイン又はプロモーターを有する核酸リガンドを包含する。

ある実施例において、核酸でコード化されたＰＲＧ４タンパク質は、１又はそれ以上の突然変異、欠失、または組み込みが含まれる。そのような実施例において、核酸でコード化されたＰＲＧ４タンパク質は、核酸でコード化された野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）ＰＲＧ４タンパク質に対して、少なくとも６０％ホモロジー、好ましくは、７５％ホモロジー、より好ましくは、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は、それ以上のホモロジーである。

ここで使われるように、用語”ｃＤＮＡ”は、逆転写酵素のような酵素によりｃＤＮＡへと転換され得る細胞又は有機体ｍＲＮＡにおいて存在するｍＲＮＡ分子に相補的なＤＮＡを含む。ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質をコード化しているｃＤＮＡは、従来技術としてよく知られているリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）法を用いてヒト角膜又は結膜上皮細胞で発現されるＰＲＧ４メッセンジャーＲＮＡ（ＰＲＧ４ ｍＲＮＡ）から単離される。

ここで使われるように、用語「ポリヌクレオチド」、「核酸／ヌクレオチド」、そして「オリゴヌクレオチド」は、相互交換可能に使用され、そしてある長さのヌクレオチドの多量体型であり、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドの何れかであり、又は、そのアナログである。ポリヌクレオチドは、既知の若しくは知られない、如何なる三次元構造を有してもよいし、如何なる機能を果たしても良い。以下は、ポリヌクレオチドの限定的でない例である。遺伝子（ｇｅｎｅ）又は遺伝子フラグメント（ｇｅｎｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ）、エクソン（ｅｘｏｎｓ）、イントロン（ｉｎｔｒｏｎｓ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソーム（ｒｉｂｏｓｏｍａｌ）ＲＮＡ、リボエンザイム（ｒｉｂｏｚｙｍｅｓ）、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、遺伝子組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、如何なる配列の単離ＤＮＡ、如何なる配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、及び、プライマーである。ポリヌクレオチドは、天然に存在するもの、合成物、遺伝子組換え、又は、それらのうちの何れかの組み合わせでもよい。

ポリヌクレオチドは、メチル基と結合したヌクレオチド及びヌクレオチド・アナログのような修飾ヌクレオチドを含んでよい。もしあるのなら、ヌクレオチドの構造への修飾は、ポリマーのアセンブリの前後に分け与えられてもよい。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチドではない成分によって中断されることがある。ポリヌクレオチドは、例えばラベル（標識）成分とコンジュゲートされることにより、ポリメリゼーションの後さらに修飾してもよい。前記用語は二本鎖および単鎖分子も含む。ただし特定の又は必須でない限りは、本発明の何れの実施例は、二本鎖構造と二本鎖構造を作るために周知の又は予想される２つの相補的な単鎖構造のそれぞれをともに含む。

ここで使われるように、用語ポリヌクレオチド配列灯は、ポリヌクレオチド分子のアルファベット順の表記である。ポリヌクレオチドは、４つのヌクレオチド塩基：アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、そしてＤＮＡのかわりに、ポリヌクレオチドがＲＮＡのとき、チミンの場所にウラシル（Ｕ）の特定配列で構成される。このアルファベット順表記は、コンピュータにデータベースを入力できるし、例えば機能的なゲノム構造解析や相同性検索のような生物情報科学への適応のために使われることも可能である。

ここで使われるとき、用語「単離されたポリヌクレオチド／ｃＤＮＡ」は、ポリヌクレオチドの天然の発生源に存在するほかのポリヌクレオチド分子から分離されたポリヌクレオチド分子を含む。例えば、ゲノムＤＮＡに関して、用語「単離された」は、ゲノムＤＮＡが自然に結合する染色体から分離されたポリヌクレオチド分子を含む。好ましくは、単離ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから誘導された有機体のゲノムＤＮＡにおいて、ポリヌクレオチドの上下流に隣接する配列（すなわち、ポリヌクレオチドの５’と３’末端に位置する配列）から遊離している。例えば、様々な実施例において、本発明で使われているＰＲＧ４タンパク質をコード化している単離ポリヌクレオチド分子は、そのポリヌクレオチドが誘導された細胞のゲノムＤＮＡ中のポリヌクレオチド分子の上下流に自然に隣接するヌクレオチド配列の約５ｋｂ、４ｋｂ、３ｋｂ、２ｋｂ、１ｋｂ、０．５ｋｂ又は０．１ｋｂ少ないヌクレオチド配列を含む。更に、ｃＤＮＡ分子のような「単離された」ポリヌクレオチド分子は、遺伝子組替え技術により生産されるときは他の細胞物質や培地を実質的に除外し、化学的に合成されるときは実質的に化学的前駆体や他の化学品を実質的に除外する。

ここで使われている、「遺伝子（ｇｅｎｅ）」は、少なくとも１つの、転写及び翻訳された後、特定のポリペプタイドチド又はたんぱく質をコード化することができるオープン・リーディング・フレーム（読み取り枠）を有する、ポリヌクレオチドを含む。ここで説明されているポリヌクレオチド配列の何れも、それらが結合されている遺伝子の完全長コード配列表又はより大きいフラグメントを同定するためにも使用されてよい。より長いフラグメントの単離方法は、当業者に知られている。ここで使われるように、「天然の又は天然に存在する（ｎａｔｉｖｅ ｏｒ ｎａｔｕｒａｌｌｙ−ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）」ポリヌクレオチド分子は、例えば、天然に発生するヌクレオチド配列（例えば、天然のタンパク質をコード化した）ＲＮＡ又はＤＮＡ分子を含む。

ここで使われるように、用語「ポリペプチド（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ）」又は「タンパク質」は相互取換可能であり、そして２又はそれ以上のアミノ酸サブユニット、アミノ酸アナログ、又はペプチド模倣薬を含む。前記サブユニットは、ペプチド結合で結合されてもよい。ここで使われるように、用語「アミノ酸」は、天然の及び／又は天然でない又は合成アミノ酸の何れかを含み、グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）とＤ又はＬ光学異性体の両方、そしてアミノ酸類似体とペプチド模倣薬（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）を含む。３又はそれ以上のアミノ酸のペプチドは、共通にオリゴペプチドとして言及される。３又はそれ以上のアミノ酸以上のペプチド鎖は、ポリペプチド又はタンパク質として言及される。

ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質は、ここでＰＲＧ４タンパク質又は様々な相同体（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）又はそのイソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）を指し、ヒト又は他のホスト細胞において自然に又は組換えで発現するものである。ここで使われている「発現する（ｅｘｐｒｅｓｓ）」又は「発現（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」は、ポリヌクレオチドがＲＮＡ及び／又はポリヌクレオチドへと転写されたＲＮＡに転写されるプロセスを含む。ポリヌクレオチドがゲノムＤＮＡから誘導される場合、適当な真核生物宿主が選ばれるならば、発現はＲＮＡのスプライシングを含む。発現のために必要とされる調節要素は、ＲＮＡポリメラ−ゼを結合するためのプロモーター配列とリボソーム結合のための転写開始配列とを含む。例えば、細菌発現ベクターは、ラック・プロモーター（ｌａｃ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）のような、そして、開始コドンＡＵＧ（ｓｔａｒｔ ｃｏｄｏｎ ＡＵＧ）及びシャイン・ダルガノ配列（Ｓｈｉｎｅ−Ｄａｌｇａｒｎｏ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の転写開始のためのプロモータを含む。同じように、真核細胞発現ベクターは、ＲＮＡ ポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ）、下流のポリアデニル化信号（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ）、開始コドンＡＵＧ、及び、リボソーム（ｒｉｂｏｓｏｍｅ）の脱離のための終止コドン（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｄｏｎ）のための非相同又は相同のプロモーターを含む。そのようなベクターは、例えば一般的にベクターを構築するための以下に説明するようなに当技術分野においてよく知られた方法において記述される配列表によりアセンブルすることで、又は、商業的に入手することで得ることができる。ここで使われるように、用語「ベクター」は、ホスト細胞の中へ及び／又はホスト細胞の間へ挿入されたポリヌクレオチドを転写する自己複製核酸分子を含む。この用語は、細胞への核酸分子の挿入が主な機能であるベクターと、核酸の複製を主な機能とする複製ベクターと、及び、ＤＮＡ又はＲＮＡの転写及び／又は翻訳を主な機能とする発現ベクターとを含むように意図される。また、上記機能のうちの１以上を提供するベクターをも含むことを意図する。

ここで使われるように、「ホスト細胞」は、ベクターに対する、又は外因性のポリヌクレオチド及び／又はポリペプチドの組み込みに対する、受容体であり得る、又は、受容体であった、如何なる個別細胞又は細胞培養を含むことを意図する。それはまた、単細胞の子孫を含むことをも意図する。その子孫は、自然の、不測の、又は、計画的な変異のために起源の親細胞に対して完全に同定される（形態学的に、又は、ゲノム若しくは全ＤＮＡ相補性において）必要はない。細胞は、原核又は真核細胞であってよく、そして限定されることなく、バクテリア細胞、酵母細胞昆虫細胞、動物細胞、そして哺乳類細胞、ネズミ科の動物、ラット、猿人類またはヒト細胞を含んでよい。ここで使われるように、ホスト細胞灯は、また遺伝的修飾細胞を含む。用語「遺伝的修飾細胞（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｅｌｌｓ）」は、細胞又はその子孫の遺伝子型又は表現型を順に修飾するポリヌクレオチド配列又は外来遺伝子又は外因性遺伝子を含み及び／又は発現する細胞をもまた含む。「遺伝子操作がされている」は、細胞内に導入されたポリヌクレオチド配列又は遺伝子を発現する又は含む細胞をまた含む。例えば、この実施例において、遺伝子操作がされている細胞は、その細胞に対して遺伝子が内因性である遺伝子が導入されてきた。用語「遺伝子操作がされている」は、細胞の内因性のヌクレオチドに対する如何なる付加、削除、分裂も含んでいる。ここで使われるように、「ホスト細胞」は、ヒトＰＲＧ４タンパク質を発現する如何なる細胞でもあり得る。

ここで使われているように、「ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）」は、それぞれ類似又は実質的に同一なアミノ酸配列又は核酸を有する２つのペプチド又は核酸としてここに規定される。用語「ホモログ（ｈｏｍｏｌｏｇ）」は、遺伝コードの縮退のためヌクレオチド配列の１つが異なる核酸分子をも更に含み、そして、それはそのようにして同一のアミノ酸配列をコード化する。好ましい実施例のうちの１つにおいて、ホモログは、ＰＲＧ４タンパク質（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）をコード化した核酸のアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）、アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔｓ）、パラログ（ｐａｒａｌｏｇｓ）、オルソルグ（ｏｒｔｈｏｌｏｇｓ）、対立遺伝子多型（ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ）を含む。

ここにおいて使用されるように、用語「オルソルグ（ｏｒｔｈｏｌｏｇｓ）」は、異なる種からの２つの核酸を意味するが、それらは、スペシエーション（ｓｐｅｃｉａｔｉｏｎ）によって、共通の祖先遺伝子から進化してきたものである。通常は、オルソルグは、同一又は類似の機能を持つペプチドをコード化する。特に、本発明のオルソルグは、如何なる知られたＰＲＧ４タンパク質（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、そのイソ型（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）、又は、そのアナログのアミノ酸配列の全て又は一部について、少なくとも８０−８５％、より好ましくは８５−９０％又は９０−９５％、そして、最も好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、又は、９９％の同一性、又は、１００％の配列同一性を一般に示し、そして、それはこれらのペプチドと類似の機能を示すであろう。ここでまた使用されるように、用語「パラログ（ｐａｒａｌｏｇｓ）」は、ゲノム内での複製により関連付けられる２つの核酸を意味する。パラログは通常、異なる機能を有するが、これらの機能は関連するかもしれない。

２つのアミノ酸配列表の百分率での配列同一性を決定するために、配列は最適な比較目的のために整列される（例えば、最適な配列のための１つのポリペプチドの配列においてギャップが、他方のポリペプチド又は核酸との関係で、導入され得る）。対応するアミノ酸位置におけるアミノ酸残基が、そこで、比較される。１つの配列における１つの位置が、他方の配列における対応する位置にあるのと同じアミノ酸残基によって占められるとき、その位置において分子は同一である。同じタイプの比較が、２つの核酸配列間で行われ得る。この２つの配列間の百分率配列同一性は、配列により共有される同一の位置の数の関数となる（即ち、百分率配列同一性＝同一の位置の数／位置の総数×１００）。好ましくは、本発明に含まれる単離されたアミノ酸ホモログは、如何なる知られるＰＲＧ４タンパク質の全アミノ酸配列（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）に対して、少なくとも約５０−６０％であり、好ましくは少なくとも約６０−７０％であり、より好ましくは、少なくとも約７０−７５％、７５−８０％、８０−８５％、８５−９０％、又は、９０−９５％であり、最も好ましくは少なくとも約９６％、９７％、９８％、９９％、又は、それ以上同一である。

ある実施例において、ＰＲＧ４タンパク質をコード化する単離された核酸ホモログは、そのようなＰＲＧ４タンパク質のアミノ酸配列をコード化する少なくともヌクレオチド配列に対して、少なくとも約４０−６０％であり、好ましくは少なくとも約６０−７０％であり、より好ましくは少なくとも約７０−７５％、７５−８０％、８０−８５％、８５−９０％、又は、９０−９５％であり、更により好ましくは少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は、より以上に同一である。

２つの核酸又はペプチド配列の間の百分率配列同一性の決定は、当該技術分野においてよく知られている。２つの核酸又はペプチド配列の間の百分率配列同一性を決定するために、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ ６．０（ＰＣ）ソフトウェア・パッケージ（ＩｎｆｏｒＭａｘ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）を用いることができる。この方法において、ギャップを空けるペナルティの１５及びギャップを延ばすペナルティの６．６６は、２つの核酸の百分率同一性を決定するために用いられる。ギャップを空けるペナルティの１０及びギャップを延ばすペナルティの０．１は、２つのポリペプチドの百分率同一性の決定に用いられる。全ての他のパラメータは、デフォルトセッティングで設定されている。多重アライメント（Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）の目的のために、ｂｌｏｓｕｍ６２ ｍａｔｒｉｘでは、ギャップを空けるペナルティは１０であり、ギャップを延ばすペナルティは０．０５である。ＲＮＡ配列に対してＤＮＡ配列を比較するとき、配列の同一性を決定する目的のために、チミジン・ヌクレオチドがウラシル・ヌクレオチドに相当することを理解すべきである。

更に、ここに用いられるＰＲＧ４タンパク質は、厳格な条件下で、ＰＲＧ４タンパク質をコード化するポリヌクレオチドに対してハイブリダイゼーションするポリヌクレオチドによりコード化されたＰＲＧ４タンパク質を含む。ここに用いられるように、「ハイブリダイゼーション（ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）」は、核酸残基の塩基間の水素結合を介して安定化される複合体を形成するように１又はそれ以上のポリヌクレオチドが反応する反応を含む。水素結合は、ワトソン・クリック塩基対（Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ ｂａｓｅ ｐａｉｒｉｎｇ）、フーグスティーン結合（ｏｏｇｓｔｅｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ）、又は、他の如何なる配列−特定方式によって起きるかもしれない。複合体は、二重鎖構造を形成する２つのストランド、多−ストランド複合体を形成する３又はそれ以上のストランド、１つの自己ハイブリダイズ・ストランド、又は、これらの如何なる組合せを含む。ハイブリダイゼーション反応は、ＰＣＲ反応の開始、又は、リボザイムによるポリヌクレオチドの酵素的切断のようなより広範囲なプロセスにおける工程を構成するかもしれない。

ハイブリダイゼーション反応は、異なる厳格な条件で行うことができる。本発明は、ここに記述されるＰＲＧ４タンパク質をコード化するポリペプチドに対して、緩和した厳格な条件下でハイブリダイゼーションをすることができる、より好ましくは、厳格な条件下でハイブリダイゼーションをすることができる、最も好ましくは、非常に厳格な条件下でハイブリダイゼーションをすることができる、ポリヌクレオチドを含む。ここに使用されるように、用語「厳格な条件（ｓｔｒｉｎｇｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」は、一晩、６０℃で、１０ｘ Ｄｅｎｈａｒｔ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，６ｘＳＳＣ，０．５％ＳＤＳ、及び１００ｍｇ／ｍｌの変性サケ精子ＤＮＡの中でのハイブリダイゼーションを意味する。ブロット（Ｂｌｏｔｓ）は、３０分毎に６２℃で連続して、３ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、次に、１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、最後に、０．１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄した。ここでまた使用するように、ある実施例において、フレーズ”厳格な条件”は、６５℃での６ｘＳＳＣ溶液中のハイブリダイゼーションを意味する。別の実施例において、「非常に厳格な条件」は、一晩、６５℃で、１０ｘ Ｄｅｎｈａｒｔ’ｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，６ｘＳＳＣ，０．５％ＳＤＳ、及び１００ｍｇ／ｍｌの変性サケ精子ＤＮＡの中でのハイブリダイゼーションを意味する。ブロット（Ｂｌｏｔｓ）は、３０分毎に６５℃で連続して、３ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、次に、１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄し、最後に、０．１ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳで洗浄した。従って、ここに用いられる核酸によってコード化されたＰＲＧ４タンパク質は、ヒトＰＲＧ４タンパク質（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１参照）又はその特定のアイソフォーム又はそのホモログをコード化するポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも６０％ の相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）を持ち、好ましくは７５％の相同性を持ち、より好ましくは８５％の相同性を持ち、更に好ましくは９０％の相同性を持ち、最も好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の相同性を持つ核酸を含む。

更に、ここに用いられるＰＲＧ４タンパク質はまた、キメラタンパク質又は融合タンパク質であり得る。ここに用いられるように、「キメラタンパク質（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）」又は「融合タンパク質（ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）」は、第２ポリペピチドに機能的に連結される第１ポリペプチドを含む。キメラタンパク質は、第１又は第２ポリペプチドに機能的に連結される第３、第４、又は第５、又は他のポリペプチドをオプションとして含んでもよい。キメラタンパク質は、２又はそれ以上の異なるポリペプチドを含んでよい。キメラタンパク質は、同じポリペプチドの複数のコピーを含んでよい。キメラタンパク質はまた、１又はそれ以上のポリペプチドにおいて、１又はそれ以上の変異（ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）を含んでよい。キメラタンパク質を作る方法は、当該技術分野においてよく知られている。本発明の特定の実施例において、キメラタンパク質は、他のＰＲＧ４タンパク質のアイソフォームとＰＲＧ４タンパク質とのキメラである。

ここに用いられるように、単離された（ｉｓｏｌａｔｅｄ）又は精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）タンパク質、ポリヌクレオチド、又は、分子が、それらが自然に生じる環境から取り除かれたことを意味し、又、タンパク質ポリヌクレオチド又は分子が誘導される細胞や組織からの他のコンタミとなるタンパク質のような細胞物質を実質的に含まないことを意味し、又、化学的に合成されるときは化学的な前駆体又は化学薬品を実質的に含まないことを意味する。言語「細胞物質を実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）」は、対象物がその細胞から単離され、又は、その細胞から離れて組換え的に生産され、又は、その細胞から離れて合成される、その細胞の細胞構成要素から分離されて、その対象物が調製されることを含む。特定の実施例において、言語「細胞物質を実質的に含まない」は、約３０％（乾燥重量で）未満の他のタンパク質（ここで、「コンタミ・タンパク質」ともいう）を含み、より好ましくは約２０％未満の他のタンパク質を含み、更に好ましくは約１０％未満の他のタンパク質を含み、そして、最も好ましくは約５％未満の他のタンパク質を持つＰＲＧ４タンパク質の調製を意味する。タンパク質又はポリヌクレオチドが遺伝子組換え的に生産されたとき、好ましくは実質的に培地を含まないことであり、即ち、その培地が、関心のあるタンパク質の調製された体積の約２０％未満であり、より好ましくは約１０％未満であり、最も好ましくは約５％未満である。

本発明の特定の実施例において、表面結合レセプターは、ヒアルロン酸を含む。この具体例では、潤滑組成物は、ヒアルロン酸と可逆的に結合するが、ここで、該潤滑組成物は、限られることなく、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファチジルコリン（Ｌ−a−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、及びスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）を含む１又はそれ以上の表面活性のリン脂質（ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含む界面活性剤の組成物と、及びＰＲＧ４を含むゲル形成の組成物とを含む。

外側表面及び内側表面を備える眼科治療のレンズと、及び、その眼科治療のレンズを装着する患者に目の境界潤滑を提供するのに効果的な量の、ＰＲＧ４、ＰＧＲ４インデューサ（ｉｎｄｕｃｅｒ）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及びリン脂質からなる群から選ばれる１又はそれ以上の眼の境界潤滑剤分子の少なくとも一部の上に備えられる眼の境界潤滑の組成物と、を含む眼科治療の装置を、本発明はまた提供する。

ここで使われているように、「ＰＲＧ４誘導化合物（ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」又は「ＰＧＲ４誘導物質（ＰＲＧ４ ｉｎｄｕｃｅｒ）」は、ＰＧＲ４のバイオ濃度（ｂｉｏｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を増加させる化合物を意味し、例えば、ＰＧＲ４発現の上方への調節、ＰＧＲ４の生合成の促進、ＰＧＲ４劣化の禁止などが可能な化合物を意味するが、限定されることなく、アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎ）、アンドロゲン・アナログ（ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、選択的エスロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、エストロゲン・アンタゴニスト（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、アロマターゼ阻害剤（ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、抗プロテアーゼ（ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ）、炎症誘導性サイトカインアンタゴニスト（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、抗−ＴＮＦα抗体（ａｎｔｉ−ＴＮＦα ａｎｔｉｂｏｄｙ）、可溶性ＴＮＦα受容体（ｓｏｌｕｂｌｅ ＴＮＦα ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、及び、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）よりなる群から選択される）、抗炎症性剤（ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）（例えば、シクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ）、オメガ３及び６脂肪酸（ｏｍｅｇａ ３ ａｎｄ ６ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）、ＮＦ−κ−Ｂ阻害剤（ＮＦ−κ Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、又は、プロテアーゼ阻害剤（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、及び、局所の使用のための眼科治療に許容可能なキャリヤを、その化合物は含む。

更に他の実施例において、アンドロゲン（ａｎｄｒｏｇｅｎ）又はアンドロゲン類似体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）は、１７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン誘導体（１７α−ｍｅｔｈｙｌ−１７β−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘａ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎ−３−ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、窒素置換されたアンドロゲン（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｎｄｒｏｇｅｎ）、テストステロン誘導体（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、４，５−αジヒドロテストステロン誘導体（４，５α−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、１９−ノルテストステロン誘導体（１９−ｎｏｒｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、不飽和Ａ環を含む１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン誘導体（１７β−ｈｙｄｒｏｘｙ−５α−ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｒｉｎｇ Ａ ｕｎｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、そして、独自の構造的特徴を有するアンドロゲン化合物を含むアンドロゲンの構造的サブクラスよりなる群から選択される。

他の好ましい実施例において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）（ＳＡＲＭｓ）は、アリール・プロピノアミド（ａｒｙｌ−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ）（例えば、Ｓ−３−（４−アセチルアミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピノアミド［Ｓ−４］（Ｓ−３−（４−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ−ｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−ｎｉｔｒｏ−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ［Ｓ−４］）、又は、Ｓ−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオアミド［Ｓ−１］（Ｓ−３−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−ｎｉｔｒｏ−３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ［Ｓ−１］））、二環式ヒダントイン（ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｈｙｄａｎｔｏｉｎ）、キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、そしてインビボでアンドロゲン受容体（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対する非ステロイド性リガンド（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｌｉｇａｎｄ）のアンドロゲンの及びアナボリックの活性（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｎａｂｏｌｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有するテトラヒドキノン類似体（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ）よりなる群から選択される。

更に他の好ましい実施例において、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）（ＳＥＲＭｓ）は、その受容体において多くの立体構造変化を誘導することができ、様々な特異な生物学的特性を誘発することができるエストロゲン受容体の非ステロイドリガンド（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ｌｉｇａｎｄｓ）である。好ましくは、ＳＥＲＭｓは、眼の表面組織におけるエストロゲン誘発性炎症を防止するものである。ある好ましい実施例において、エストロゲン・アンタゴニストは、受容体の親和性に独立な非ステロイドの化合物又はステロイドの化合物である。

他の分子が、本発明の犠牲メカニズムの範囲内で表面結合レセプターとしても使われるかもしれない。例えば、ゲル形成または表面活性物質組成物（例えば、ＤＮＡアプタマー（ＤＮＡ ａｐｔａｍｅｒｓ））を認識するＤＮＡの塩基配列は、表面結合レセプターとして用いられる。これらのアプタマーは、プロテオグリカン（例えばＰＲＧ４、ヒアルロン酸、長鎖の糖（例えばデキストラン）、ポリエチレングリコールまたは他のＤＮＡ構造（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ））を認識することができた。表面結合ＤＮＡは、反復的な進化の選択によって、又は、半補完的なハイブリッド（ｓｅｍｉ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｈｙｂｒｉｄ）に対抗するレシオメトリック法（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｓｉｇｎ）によって、調節可能な親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）を特徴とすることができた（即ち、意図的に不適合のポリＧ−Ａ−ポリＧ（ｐｏｌｙＧ−Ａ−ｐｏｌｙＧ）は、相対的な親和性を増加させ、ポリＧ（ｐｏｌｙＧ）の長さを短くし、ポリＧ−Ｔ−ポリＧ（ｐｏｌｙＧ−Ｔ−ｐｏｌｙＧ）鎖（ｓｔｒａｎｄ）のための表面結合レセプターとして、作用することができた。）。

特定の実施例において、表面結合レセプターが、直接吸着、疎水性のイオン性若しくは共有結合性結合によって、又は、ホモ（ｈｏｍｏ−）若しくはヘテロ（ｈｅｔｅｒｏ−）二官能性リンカー（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｉｎｋｅｒｓ）、Ｎ−ヒドロキシ・スクシンイミジル・エステル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、アビジン（ａｖｉｄｉｎ）、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、マレイミド（ｍａｌｅｉｍｉｄｅ）、チオール結合（ｔｈｉｏｌ ｂｏｎｄｉｎｇ）、アミン（ａｍｉｎｅｓ）、ヒドラゾン（ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ）、デンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ）、及びカルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｓ）からなる群から選ばれるリンカー化学種によって、眼科治療のレンズの表面に付着させられる。表面結合レセプター又は他の望ましい分子、化学種、モノマー、オリゴマー、及びポリマーを、眼科治療のレンズへ、処理する、付着する、被覆する、又は付ける方法は、当該技術分野でよく知られている。

特定の実施例において、本発明のゲル形成の又は界面活性剤の組成物が、更に、眼科治療用に許容可能な粘滑剤、賦形剤、収斂剤、血管収縮剤、及び、皮膚軟化剤からなる群より選択される眼科治療用に適合可能な（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）及び許容できる、治療的に効果のある量の薬剤の１又はそれ以上を更に含むことを、本発明は提供する。ここに使われるように、用語「眼科治療的に適合可能な（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）」は、眼の環境を多大に損傷をするのではなく、また、ユーザに重大な不便をかけるのでもなく、延長された時間の間、眼の環境に親密に接触できる材料及びその材料の表面を意味する。このように、眼科治療的に適合可能なコンタクトレンズは、顕著な角膜腫脹を生産せず、十分な涙交換を促進するためのまばたきで眼の上で十分に移動し、脂質吸着の相当量を持つことなく、所定の装着の期間において着用者に不快を引き起こさないであろう。

ここで用いられるように、用語「効果的な濃度又は量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｒ ａｍｏｕｎｔ）」又は、「製薬学的に有効濃度又は量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｒ ａｍｏｕｎｔ）」は、所望の治療効果を提供するために、十分な濃度又は量であって、毒性がなことを意味する。有効な濃度又は量は、対象毎に変化し、年齢や個人の一般的な状態に依存し、特定の薬剤等による。従って、正確に効果的な濃度や量を特定することはいつもできるわけではない。しかしながら、如何なる個人のケースにおいて、適切な効果的な濃度や量は、ルーティンの実験を用いて当業者ならば決定することができる。更に、治療的に効果的な範囲内である、境界潤滑剤分子及び他の活性な薬剤の量が、デリバリされるように溶液又は製剤の適宜適用（ｒｅａｄｙ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を許すのに十分な範囲内である限りは、本発明の境界潤滑剤の分子及びそこに又は投与フォームに組み込まれる他の薬剤の正確な濃度又は量は、重大なことではない。

特定の実施例において、ＰＲＧ４タンパク質の薬学的に有効濃度は、１０−１０，０００μｇ／ｍＬの範囲にあり、望ましくは５０−５，００ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、より望ましくは１００−３００ｍｇ／ｍＬの範囲にある。ここに使用されるように、眼科治療に許容される粘滑剤、賦形剤、収斂剤、血管収縮剤、及び、皮膚軟化剤を含む眼科治療に許容される薬剤は、十分に連邦規則２１ＣＦＲ３４９において定義される。

特定の実施例において、ここに記述される潤滑組成物は、以下のものを含む、又は、上述した眼科治療に許容される薬剤は、以下のものであるか、以下のものの１又はそれ以上と組合せられ得る。以下のものは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）（例えば、約０．２から約２．５％ｗ／ｖ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から約２．５％ｗ／ｖ）、ヒプロメルロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から約２．５％ｗ／ｖ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、約０．２から約２．５％ｗ／ｖ）、デキストラン７０（ｄｅｘｔｒａｎ ７０）（例えば約０．１％ｗ／ｖ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）（例えば約０．０１％ｗ／ｖ）、グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）（例えば約０．２から約１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール３００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ３００）（例えば、約０．２から約１％ｗ／ｖ）、ポリエチレングリコール４００（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ４００）（例えば、約０．２から約１％ｗ／ｖ）、ポリソルベート８０（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）（例えば、約０．２から約１％ｗ／ｖ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）（例えば、約０．２から約１％ｗ／ｖ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（例えば約０．１から約４％ｗ／ｖ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（例えば、約０．１から約２％ｗ／ｖ）、硫酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｓｕｌｆａｔｅ）（例えば、約０．２５％ｗ／ｖ）、無水ラノリン（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば、約１から約１０％ｗ／ｖ）、ラノリン（ｌａｎｏｌｉｎ）（例えば、約１から約１０％ｗ／ｖ）、軽油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）（例えば、≦約５０％ｗ／ｖ）、鉱油（ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）（例えば、≦約５０％ｗ／ｖ）、パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）（例えば、≦約５％ｗ／ｖ）、ペトロラクタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば、≦約１００％ｗ／ｖ）、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）（例えば、≦約１００％ｗ／ｖ）、白色ペトロラクタム（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）（例えば、≦約１００％ｗ／ｖ）、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）（例えば、≦約５％ｗ／ｖ）、黄色ワックス（ｙｅｌｌｏｗ ｗａｘ）（例えば、≦約５％ｗ／ｖ）、塩酸エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．１２３％ｗ／ｖ）、塩酸ナファゾリン（ｎａｐｈａｚｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０３％ｗ／ｖ）、塩酸フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、約０．０８から約０．２％ｗ／ｖ）、塩酸テトラヒドロゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｚｏｌｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば約０．０１から約０．０５％ｗ／ｖ）である。特定の例において、ここで使用される百分率量は重量による百分率量である。

更なる実施例において、治療的に効果のある濃度のヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムは、１０−１００，０００ μｇ／ｍＬの範囲内であり、好ましくは５００−５，０００ ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、そして、治療的に効果のある濃度の界面活性のリン脂質は、１０−１０，０００ μｇ／ｍＬの範囲内であり、そのような界面活性のリン脂質は、限られることなく、Ｌ−α−ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｌ−α−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＰＣ）、ホスファチジコリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＰＥ）、及びスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎ）（Ｓｐ）又は他の中性若しくは極性脂質を含む。

ここにおいて開示される潤滑剤組成物は、如何なる許容可能な物質及び／又は当該技術分野において知られる１又はそれ以上の添加剤を含む、製薬学的に許容できるキャリヤ又はビヒクルの１又はそれ以上を更に含んでもよい。ここに有用なキャリヤ及びビヒクルは、毒性がなく、有害な態様でその組成物の他の成分と相互作用しない、当該技術分野において知られる物質の如何なるものも含む。本技術分野の当業者に知られる、種々の添加剤は、その組成物に含まれてよい。例えば、比較的に少ない量のアルコールを含む溶媒は、ある薬剤物質を可溶化するために使用されてよい。他のオプションとなる添加剤は、乳白剤、酸化防止剤、香料、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定剤、界面活性剤等を含む。貯蔵により劣化することを防止するように、即ち、イーストやカビのような微生物の成長を阻止するために、抗菌剤のような他の薬剤がまた、添加されてよい。好適な抗菌剤は、典型的に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（ｐ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）のメチル及びプロピルエステル（即ち、メチル及びプロピル・パラベン（ｍｅｔｈｙｌ ａｎｄ ｐｒｏｐｙｌ ｐａｒａｂｅｎ））、安息香酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ソルビン酸（ｓｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、イミド尿素（ｉｍｉｄｕｒｅａ）、及び、これらの組み合わせからなる群より選択される。浸透強化剤（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、及び／又は、炎症軽減添加剤（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ−ｍｉｔｉｇａｔｉｎｇ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）は、本発明の製薬額的組成物においても含まれてよい。

特定の実施例において、製薬学的に許容できるキャリヤは、リン酸緩衝生理食塩水、又は、浸透圧的に平衡された塩溶液の涙液電解質を含む。この電解質は、１又はそれ以上の、例えば約４４％から約５４％のモル分率塩化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、例えば約８％から約１４％のモル分率の塩化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、例えば約８％から約１８％のモル分率の炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、例えば約０％から約４％のモル分率の炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、例えば約０％から約４％のモル分率の塩化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、例えば約０％から約４％のモル分率の塩化マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、例えば約０％から約４％のモル分率のクエン酸三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）、例えば約０％から約２０％のモル分率の塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、又は、例えば、約０％から約２０％のモル分率の水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を、含む。特定の実施例において、製薬学的なキャリヤは、約１５０−２００ｍＭの範囲で、水溶性電解質溶液を生成するように調製され得る。軟膏、クリーム、ジェル、ペースト等のような、局所投与に適する、他の適切な製剤は、本発明においても熟慮される。特定の実施例において、溶液を眼科治療的に許容できるようにするためにＰＲＧ４と組合せたとき、電解質は適切な浸透圧の平衡を提供する。

それを必要とする目の境界潤滑を提供する方法を本発明は更に提供する。ここで、外側表面及び内側表面を備える眼科治療のレンズと、及び、眼科治療のレンズを装着している個人に眼の境界潤滑を供給するために有効な量の、ＰＲＧ４、ＰＧＲ４インデューサ、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、及びリン脂質からなる群から選ばれる１つ以上の目の境界潤滑剤分子の少なくとも一部の上で処理された、眼の境界潤滑剤組成物と、を含む、眼科治療の装置を個人に適用することを、その方法は含む。１つの実施例において、眼科治療のレンズを着用する個人において、眼の表面の高浸透圧症を治療するために、本発明の方法が使われる。本発明の方法は、上で論じたように、せん断応力を軽減するために、眼科治療のレンズの上で犠牲メカニズムを提供する。

本願を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の全ての開示及びそれらの参照文献としてそれらの刊行物内で引用されたもの、それら全体を一体として、参照され、この出願に組み込まれるが、これにより、この発明が関連する分野の従来技術を記述するようにされる。

上述したことは、本発明の好ましい実施例に関する、そして、多くの変化が本発明の範囲から離れることなくされてもよいことは理解されるべきである。本発明は、以下の実験例によって更に解説されるが、それは、範囲に対して限定をするような方法で解釈されるべきではない。それどころか、記述を読んだ後、添付されるクレームの範囲及び／又は本発明の精神から離れることなく、種々の他の実施例、変更、及び、その均等の範囲が含まれることは、当業者に暗示されるであろう。

発明の他の特徴や有利な点は、以下の好ましい実施例の記述及びクレームから明らかとなるであろう。これら、及び、本発明の多くの他の変更や実施例は、添付の記述や例を見ることで当業者にとって明らかになるであろう。

［実施例１］
ヒト角膜および結膜上皮細胞におけるＰＲＧ４ ｍＲＮＡ発現

ヒト角膜上皮細胞は、男性及び女性のドナーの角きょう膜の端から単離された。細胞は、直接処理されるか（ｎ＝８）、又は、無フェノールレッドのケラチノサイト無血清培地で最初に培養された（ｎ＝２）。球角膜（ｎ＝２）、結膜のインプレッション・シトロジー・サンプル（ｎ＝９）、培養後不死化されたヒト角膜上皮細胞（ｎ＝１）、ＮＯＤマウス涙腺（ｎ＝５成熟マウス／性、１０腺／サンプル）、及び、ＢＡＬＢ／ｃマウス・マイボーム腺（ｎ＝７成熟マウス／性、２８の瞼からの腺／サンプル）を外科的処置により得た。これらのサンプルは、主にＲＴ−ＰＣＲ（ｎ＝ヒト１８、全てのマウス）及びアフィメトリクス遺伝子チップ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ）（ｎ＝４ヒト角膜）を用いて、ＰＲＧ４ ｍＲＮＡの分析のために処理された。コンタミとなる染色体ＤＮＡの拡大を抑制するために、ＰＣＲ用のＰＲＧ４プライマーが１ｋｂｐのイントロン配列に渡って広がった。増殖されたサンプルは、アガロースゲル電気泳動及びアジレント２１００バイオアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ）を使用することにより、ＰＲＧ産生物の存在を求めて、スクリーニングされた。単位複製配列の同一性の確認のため、角膜サンプル（ｎ＝２）からの、角膜上皮細胞（ｎ＝１）からの、及び、ヒト肝臓標準（ｎ＝１）からのＰＲＧ生成物は、マサチューセッツ眼科及び耳科病院・視覚研究用ＤＮＡ配列塩基配列研究センター（ｔｈｅ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｅｙｅ ａｎｄ Ｅａｒ Ｉｎｆｉｒｍａｒｙ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））（ボストン、ＭＡ）にて、３１００遺伝子分析器（３１００ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ）を用いて配列が決定され、結果データは、ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）のデータベースのＢＬＡＳＴｎで解析された。

ＰＲＧ４ ｍＲＮＡは、全てのヒト角膜及び結膜上皮細胞、及び、インプレッション・シトロジー・サンプル（ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｓａｍｐｌｅｓ）おいて存在することが示された。ＰＲＧ４ ＰＣＲ産生物の同定は、ＤＮＡ配列分析（表２）により確認された。結果は、ＰＲＧ４がヒト角膜及び結膜上皮細胞で転写されていることを示す。

［実施例２］
ＰＲＧ４（ルブリシン）の追加に伴うイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での摩擦の減少
臨床的に関連した界面（例えば、眼の表面−まぶたと眼の表面−コンタクトレンズの界面）によるイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）摩擦試験を、以下に記述する。人工涙の潤滑能力を量的に評価することができる臨床的に関連した方法は、現在欠いている。人工物による摩擦試験（例えば、ラテックスとガラス）又は眼ではない『生来の』表面（例えば、臍の緒静脈部分）による摩擦試験は、たぶん関節／瞬きの間に、起こる分子相互作用の全てでなく、いくつかを容易化するかもしれない。実際のところ、非組織界面で得られるデータの関連性は、不明である。

関節軟骨−軟骨界面で境界潤滑を研究することに、アニュラス−オン−ディスクの回転テスト構成は、理想的であることが示された。滑り速度と軸方向荷重を含む流体膜の形成に影響する要因で不変の動摩擦によって、潤滑の境界モードは示される。これは表面対表面接触が起こっているからである、そして、表面に縛られた分子は潤滑（減少性摩擦と磨耗によって）に貢献する。境界潤滑は、関節軟骨面と同様に、眼の表面で重要で操作できるメカニズムであるとわかった。したがって、関節軟骨−軟骨界面で境界潤滑を研究するために開発され特徴づけられたイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）摩擦試験は、眼の表面−まぶたと眼の表面−コンタクトレンズの界面の研究のために変更された。

境界潤滑が眼の表面−まぶたと眼の表面−コンタクトレンズの界面で支配的である試験条件を決定するために、軸方向荷重とスライドする速さの摩擦特性の依存性が、試験された。健常な新鮮なヒトの眼の表面（強膜の約３ｍｍで切除された角膜）は、リオンズ・アイバンク・オブ・アルバータ（Ｌｉｏｎｓ Ｅｙｅ Ｂａｎｋ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ）から得られた。切除された角膜が４℃でＯｐｔｉｓｏｌ−ＧＳ溶液に保管されて、２週以内に使われた。まぶた（６０−８０才の年齢）が、死後１−３日以内にカルガリ大学の臓器提供プログラム（Ｂｏｄｙ Ｄｏｎａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ）から得られて、すぐに使われたか、使用まで長くても２週の間食塩水で−２０℃で保存された。比較例の潤滑剤は、ネガティブコントロールとしてレンズ・プラス・ステライル・セイリーン・ソルーション（Ｌｅｎｓ Ｐｌｕｓ Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｓａｌｉｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（アドバーンス・メディカル・オプティックス（Ａｄｖａｎｃｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ）、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）潤滑剤点眼薬（Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐｓ）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、リフレッシュ涙潤滑剤点眼薬（Ｒｅｆｒｅｓｈ Ｔｅａｒｓ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐ）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）長継続快適点眼薬（Ｌｏｎｇ Ｌａｓｔｉｎｇ Ｃｏｍｆｏｒｔ Ｄｒｏｐｓ）（チバビジョン（ＣＩＢＡ Ｖｉｓｉｏｎ））、そして、Ｂｌｉｎｋ（登録商標）涙潤滑剤点眼薬（Ｔｅａｒｓ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐｓ）（（アドバーンス・メディカル・オプティックス（Ａｄｖａｎｃｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ））から構成された。

概略摩擦試験は、図６に示される。角膜眼の表面（６０５）は、強膜にスーパー接着剤を塗ることによって、不活性な非浸透性半硬式のゴム・プラグ・シリンダー（６０３）（半径ｒ＝６ｍｍ）の球状端に固定された。このように底の関節面を作っている機械的試験機（ＢｏｓｅＥＬＦ ３２００）の回転アクチュエータに、このプラグ・シリンダー（６０３）は、付けられた。アニュラス（６０１）（外半径＝３．２ｍｍ、内半径＝１．５ｍｍ）はまぶた（６０４）からパンチされて、軸方向荷重（Ｎ）とねじれ（ｆＮ）ロードセルに接続されたリニア・アクチュエータに付けられ、上の関節面を形成した。プラグ・シリンダー（６０３）のまわりに不活性なチューブを固定することによって、潤滑剤バス６０２は形成された。

サンプルは食塩水で最初にテストされ、そして、３つのテスト潤滑剤のうちの１つにおいてテストされた。潤滑剤バスは約０．３ｍｌで満たされた、そして、関節面が潤滑剤で平衡が保たれた。球面プラグが平らになるまで、サンプル面はゆっくり接触して、圧縮された（０．０５ｍｍ／ｓ）、そして、全ての環状まぶた面は角膜（６０５）と接触していた。結果として生じる垂直応力（軸荷重から計算され、ＭＰａ単位で表される。Ｎ／（π［ｒ^２ _{ｏｕｔｅｒ} − ｒ^２ _{ｉｎｎｅｒ}］）は、生理的応力約５ｋＰａを模倣するために、異なる剛性ゴム・プラグを用いることにより変化さっせることができる。テストシークエンスは、＋４回転（ｒｅｖ）を回転させることによってサンプルをあらかじめ調整して、そして、生理的に関連した効果的線形滑り速度で、−４の回転でリセットした。ｖｅｆｆ＝３０ｍｍ／ｓ（ｖｅｆｆ＝ωＲｅｆｆ。ωは、角周波数。Ｒｅｆｆ＝２．４ｍｍ。環帯接触面積で分布するせん断応力を積分することにより計算される有効半径。）。サンプルは、＋４回転だけ回転させることによってテストされ、直ちに、４のリセット回転が、ｖｅｆｆ＝３０、１０、１、０．３、そして、３０ｍｍ／ｓで行われた。１２秒の滞留時間が各回転ごとに設けられた。テスト・シーケンスは、、逆方向回転で繰り返された。

眼の表面の潤滑特性を評価するために、２つの摩擦係数（μ）：μ＝τ／（Ｒ_ｅｆｆＮ）。ここで、上述のように、τはトルク、Ｒ_ｅｆｆは有効半径、Ｎは軸荷重。静止摩擦係数μ_{ｓｔａｔｉｃ}は、移動開始時の抵抗を反映するが、回転開始の直ぐ後（１０°以内）に、μのピーク値として計算された。平均動摩擦係数μ_{ｋｉｎｅｔｉｃ}は、定常状態の移動に対する抵抗を反映するが、３および４回目の完全なテスト回転の間に平均かされたμから計算された。両μ_{ｓｔａｔｉｃ}及び＜μ_{ｋｉｎｅｔｉｃ}＞は、τ測定に及ぼす潜在的な方向の影響を考慮して、各テストにおいて、＋及び−回転に対して平均が取られた。データは、２０Ｈｚの頻度で集められた。

１００−３００μｇ／ｍＬの範囲に濃度で角膜表面に加えられるルブリシン（ＰＲＧ４）の結果は、図７に示される。ルブリシンは、まぶた界面において、全ての速度、動摩擦および静摩擦の両方によっても、摩擦低下効果があった。生理的ヒアルロン酸の１／１０の濃度で、ルブリシンは、ヒアルロン酸を含むＢｌｉｎｋ（登録商標）涙潤滑剤点眼薬（Ｔｅａｒｓ Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ Ｅｙｅ Ｄｒｏｐｓ）と同様であった。組合せにおいて、２つの潤滑剤は、何れか一方よりよい。

Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）点眼薬と比較して、ルブリシンの添加の後、最初の１分目の間に測ったイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での角膜／ふたの動摩擦の減少を、図８は示す。潤滑剤は、テストの間において食塩水を使って、眼の表面から、完全に洗われた。シナジー効果（どちらか一方単独に対して、μ_{ｋｉｎｅｔｉｃ}が減少）は、Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）（ヒアルロン酸と共に）がルブリシンと組合せられたときに、明白になった。生理食塩水の繰返しは、最初の生理食塩水コントロールより低かった。このことは、生理食塩水で洗った後でもルブリシンの効果の保持を示した。そして、分子が眼の表面に結合していたことを、及び、ヒアルロン酸ナトリウム単独に比べて優れる保持時間をルブリシンが示したことを、暗示する。

Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）点眼薬と比較して、ルブリシンの添加の後、５分目の間に測ったイン・ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での角膜／ふたの動摩擦の減少を、図９は示す。シナジー効果（どちらか一方単独に対して、μ_{ｋｉｎｅｔｉｃ}が減少）は、Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）（ヒアルロン酸を含む）がルブリシンと組合せられたときに、明白になった。Ａｑｕｉｆｙ（登録商標）の摩擦係数は、５分後に、生理食塩水と統計的な等価なものに戻った。一方、ルブリシンは、ルブリシン及びヒアルロン酸の組合せがしたように、より低く維持される。

図１０は、ルブリシンの添加に続いて、時間とともに動摩擦係数の減少を表す。また、継続的な減少は、眼の表面に結合を暗示した。

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Claims (11)

1. 外側表面と内側表面とを持つ眼科治療のレンズと、
   前記眼科治療のレンズを装着する個人の眼の環境において眼の境界潤滑を提供するのに有効な量で、前記外側若しくは内側表面の少なくとも一部に備えられるＰＧＲ４を含む眼の境界潤滑を提供するための潤滑組成物と、を備える眼科治療の装置。
2. 請求項１の眼科治療の装置であって、前記ＰＧＲ４が、前記表面に結合することを特徴とする眼科治療の装置。
3. 請求項２の眼科治療の装置であって、
   前記ＰＧＲ４が、５０ ｋＤａ 及び ４００ ｋＤａの間の平均モル質量を持ち、遺伝子組換えＰＧＲ４、単離された天然発生ＰＧＲ４、又は、そのフラグメントを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
4. 請求項３の眼科治療の装置であって、
   前記潤滑組成物は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、又は、それらの組合せを含むゲル形成剤を含むことを特徴する眼科治療の装置。
5. 請求項４の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、Ｌ−α−ジパルミトイルフォスファジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、及び、スフィンゴミエリンからなる群より選択される、表面活性リン脂質を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
6. 請求項１の眼科治療の装置であって、前記ＰＧＲ４は、ホモ−又はヘテロ−２官能性リンカー、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル エステル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、マレイミド、チオール結合、アミン、ヒドラゾン、デンドリマー、及び、カルボジイミドからなる群より選択される結合化学種によって、又は、共有結合によって、又は、疎水性イオン結合によって、又は、直接吸着することによって眼科治療のレンズに接着することを特徴とする眼科治療の装置。
7. 請求項１の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、眼科治療に許容される粘滑剤、眼科治療に許容される賦形剤、眼科治療に許容される収斂剤、眼科治療に許容される血管収縮剤、眼科治療に許容される軟化剤、及び、涙電解質からなる群より選択される眼科治療に許容される薬剤の１又はそれ以上を含むことを特徴とする眼科治療の装置。
8. 請求項１の眼科治療の装置であって、前記潤滑組成物は、ゲル形成剤、界面活性剤、又は、それらの組合せを含むことを特徴とする眼科治療の装置。
9. 請求項１の眼科治療の装置であって、前記ＰＧＲ４は、前記眼科治療のレンズの外側表面、内側表面、又はその両側表面上への、タンパク質又は脂質の付着を防ぐのに効果的であることを特徴とする眼科治療の装置。
10. 眼科治療のレンズを装着する、必要性のある個人の眼の環境において、眼の境界潤滑を提供するために使用される請求項１−９のいずれかに記載される眼科治療の装置であって、該眼科治療の装置は、表面に結合するＰＧＲ４を提供し、前記ＰＧＲ４が５０ ｋＤａ 及び ４００ ｋＤａの間の平均モル質量を持ち、遺伝子組換えＰＧＲ４、単離された天然発生ＰＧＲ４、又は、そのフラグメントを、せん断応力を軽減するように眼科治療のレンズの上に含むことを特徴とする眼科治療の装置。
11. 請求項１０に記載の眼科治療の装置であって、前記個人は、眼の表面の高浸透度のための治療を必要としていることを特徴とする眼科治療の装置。