FR2777783A1 - Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses - Google Patents
Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses Download PDFInfo
- Publication number
- FR2777783A1 FR2777783A1 FR9805174A FR9805174A FR2777783A1 FR 2777783 A1 FR2777783 A1 FR 2777783A1 FR 9805174 A FR9805174 A FR 9805174A FR 9805174 A FR9805174 A FR 9805174A FR 2777783 A1 FR2777783 A1 FR 2777783A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- metronidazole
- pharmaceutical composition
- econazole
- salts
- terconazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La composition pharmaceutique comprend une combinaison d'au moins deux dérivés imidazolés présentant une synergie renforçatrice vis-à-vis de germes responsables des vulvo-vaginites infectieuses et vaginoses. Les dérivés imidazolés sont choisis dans le groupe comprenant le métronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole, le tioconazole et leurs sels, préférentiellement le métronidazole combiné à l'éconazole. La composition se présente avantageusement sous forme galénique de capsule dure ou molle avec une enveloppe externe solide dure ou molle contenant de la gélatine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide lipophile non aqueuse où les dérivés imidazolés sont en suspension dans un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent bioadhésif.
Description
La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée au traitement empirique des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses.
Ces infections se traduisent par la présence de protozoaires tels que Trichomonas vaginalis, de levures telles que Candida aibicans et non albicans (notamment Candida tropicalis et Candida g?abrata), ainsi que de bactéries anaérobies telles que Bacteroides fragilis et
Gardnerella vaginalis (dans le cas des vaginoses, qui sont des vaginites à germes anaérobies).
Gardnerella vaginalis (dans le cas des vaginoses, qui sont des vaginites à germes anaérobies).
Le traitement empirique de ces affections consiste à prescrire immédiatement une composition pharmaceutique sur la seule base de l'examen clinique, sans attendre les résultats d'une analyse bactériologique de laboratoire qui permettrait de déterminer avec précision le ou les germes impliqués dans l'affection étudiée.
Les compositions pharmaceutiques prescrites comprennent un principe actif seul ou une association de plusieurs principes actifs tenant compte de la diversité des germes responsables de ces affections.
Le plus souvent, cette association combine un antifongique à large spectre tel que la nystatine à un ou plusieurs antibiotiques tels que la polymyxine ou la néomycine.
Cette association n'est cependant pas dépourvue d'inconvénients, notamment du fait des antibiotiques utilisés. Ainsi, la néomycine est par exemple contre-indiquée chez la femme enceinte. D'autre part, malgré le large spectre de l'association, on observe souvent des cas de récidive.
On connaît des spécialités dont le principe actif est un dérivé imidazolé tel que le nitrate d'éconazole, connu pour ses propriétés antifongiques et antibactériennes Gram+ avec un spectre comparable à celui de la nystatine, ou encore le métronidazole, connu pour ses propriétés anti-trichomonasides.
Il a également été proposé (WO-A-97/44032) de combiner deux dérivés imidazolés tels que le métronidazole et le miconazole afin d'additionner leurs spectres respectifs et améliorer ainsi l'efficacité générale du traitement. Cette association particulière présente cependant l'inconvénient de provoquer chez la patiente une irritation importante, qui s'ajoute à celle résultant de l'affection elle-même. Pour que cette composition puisse être tolérée, il est nécessaire d'y inclure un anesthésique local tel que la lidocaïne ou la benzocaïne, substances qui ne sont pas dépourvues d'inconvénients. En outre, il est nécessaire de prévoir une galénique particulière qui permette une libération continue mais lente de l'anesthésique afin d'adapter sa durée d'action à celle des deux autres principes actifs.
L'un des buts de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique adaptée au traitement empirique local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses, présentant une efficacité supérieure aux associations déjà proposées et dépourvue des inconvénients de ces dernières (il s'agit d'un traitement des affections simples, non compliquées, locales, ne nécessitant qu'un traitement purement local).
Essentiellement, la composition de l'invention comprend une combinaison d'au moins deux dérivés imidazolés présentant une synergie renforçatrice (potentialisation) vis-à-vis de germes responsables des vulvo-vaginites infectieuses et vaginoses.
Les deux dérivés imidazolés sont notamment choisis dans le groupe comprenant le métronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole, le tioconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant le métronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole et leurs sels, et à l'exception du métronidazole combiné au miconazole ou au tioconazole.
Dans une association préférentielle, l'un des dérivés imidazolés est le métronidazole et l'autre est choisi dans le groupe comprenant l'éconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant l'éconazole, le clotrimazole, le terconazole et leurs sels, très préférentiellement l'éconazole et ses sels.
Très avantageusement, la composition comprend du métronidazole et du nitrate d'éconazole à une dose quotidienne totale de 250 à 1050 mg, le ratio de doses métronidazole/nitrate d'éconazole pouvant être compris entre 2:1 et 5:1, préférentiellement entre 3:1 et 4:1, très préférentiellement entre 3:1 et 3,5:1.
Du point de vue de la galénique, les dérivés imidazolés sont de préférence en suspension dans une phase lipophile comprenant comme excipients un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent bioadhésif, par exemple une phase lipophile formulée, pour une dose quotidienne, à: nitrate d'éconazole micronisé, 150 mg ; métronidazole micronisé, 500 mg ; hydroxypropylcellulose, 20 mg ; PEG-7 glycéryl cocoate, 20 mg ; huile de silicone, 1560 mg.
Une forme galénique particulièrement avantageuse est celle d'une capsule dure ou molle comprenant une enveloppe externe solide dure ou molle contenant de la gélatine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide non aqueuse comprenant la phase lipophile.
#
On va donner divers exemples de compositions pharmaceutiques réalisées selon les enseignements de l'invention.
On va donner divers exemples de compositions pharmaceutiques réalisées selon les enseignements de l'invention.
Ces divers exemples concernent, sous différentes formes galéniques, une combinaison de métronidazole et de nitrate d'éconazole, qui constituent les deux principes actifs combinés de la composition.
Efficacité microbiologique
Les deux dérivés imidazolés donnés en exemple sont déjà connus séparément, avec pour chacun un spectre d'activité propre - le métronidazole est actif sur les germes de type Gardnerella vagi
nalis et les germes anaérobies de type Bacteroides fragilis, - l'éconazole présente une double activité, antifongique à l'encontre
des Candida albicans et non albicans, et antibactérienne en par
ticulier sur les principales bactéries Gram+ responsables des épiso
des de surinfection des mycoses vulvo-vaginales (le déséquilibre de
l'écosystème vaginal que provoque une mycose peut en effet favori
ser le développement pathogène de certains germes Gram+ sapro
phytes du milieu vaginal tels que Staphylococcus aureus, Strepto
coccus, Bacillus).
Les deux dérivés imidazolés donnés en exemple sont déjà connus séparément, avec pour chacun un spectre d'activité propre - le métronidazole est actif sur les germes de type Gardnerella vagi
nalis et les germes anaérobies de type Bacteroides fragilis, - l'éconazole présente une double activité, antifongique à l'encontre
des Candida albicans et non albicans, et antibactérienne en par
ticulier sur les principales bactéries Gram+ responsables des épiso
des de surinfection des mycoses vulvo-vaginales (le déséquilibre de
l'écosystème vaginal que provoque une mycose peut en effet favori
ser le développement pathogène de certains germes Gram+ sapro
phytes du milieu vaginal tels que Staphylococcus aureus, Strepto
coccus, Bacillus).
L'association de ces deux dérivés imidazolés présente cependant, de façon caractéristique de l'invention, une synergie additive (potentialisation), avérée par une mesure de CMI (concentration minimale inhibitrice) des principes actifs pris séparément puis en mélange vis-à-vis de différents germes.
A cet effet, on a préparé les solutions suivantes - solution-mère de métronidazole à 77 mg/ml dans du diméthylfor
mamide, - solution-mère de nitrate d'éconazole à 23 mg/ml dans du diméthyl
formamide, - solution-mère d'un mélange de 77 % de métronidazole et 23 % de
nitrate d'éconazole (correspondant à une proportion respective
500:150 de ces deux principes actifs) à 100 mg/ml dans du dimé
thylformamide, soit 77 mg/ml de métronidazole et 23 mg/ml de ni
trate d'éconazole.
mamide, - solution-mère de nitrate d'éconazole à 23 mg/ml dans du diméthyl
formamide, - solution-mère d'un mélange de 77 % de métronidazole et 23 % de
nitrate d'éconazole (correspondant à une proportion respective
500:150 de ces deux principes actifs) à 100 mg/ml dans du dimé
thylformamide, soit 77 mg/ml de métronidazole et 23 mg/ml de ni
trate d'éconazole.
La détermination de la CMI a été effectuée selon un protocole expérimental classique comportant: - dilutions successives en microplaques, de 2 en 2, pour chacune des
solutions-mères, - mise en contact de chaque dilution avec un volume équivalent de
milieu de culture renfermant 106 microorganismes/ml, - répétition au moins quatre fois de l'essai, - incubation des microplaques 48 heures à 37 "C, en aérobiose ou en
anaérobiose suivant le microorganisme testé, - après incubation, chaque cupule d'essai est repiquée sur un milieu
gélosé adapté pour permettre de confirmer la lecture visuelle du
développement des microorganismes.
solutions-mères, - mise en contact de chaque dilution avec un volume équivalent de
milieu de culture renfermant 106 microorganismes/ml, - répétition au moins quatre fois de l'essai, - incubation des microplaques 48 heures à 37 "C, en aérobiose ou en
anaérobiose suivant le microorganisme testé, - après incubation, chaque cupule d'essai est repiquée sur un milieu
gélosé adapté pour permettre de confirmer la lecture visuelle du
développement des microorganismes.
Dans certains cas, on peut observer la présence modérée de microorganismes dans des cupules où aucun développement microbien n'est visible : les micro-organismes apportés au début de l'essai ne sont pas développés mais sont restés vivants ; il s'agit bien là d'une inhibition.
Le repiquage des cupules permet donc de confirmer la lecture visuelle des résultats et également de distinguer les concentrations bactéricides des concentrations inhibitrices.
Sur une souche de référence Escherichia coli CIP 54127, les valeurs des CMI, exprimées en mg de produit par ml de solvant, sont les suivantes 3,125 mg/ml pour le métronidazole seul, - 0,94 mg/ml pour le nitrate d'éconazole seul, - 2,03 mg/ml pour le mélange (1,56 mg/ml pour le métronidazole et
0,47 mg/ml pour le nitrate d'éconazole).
0,47 mg/ml pour le nitrate d'éconazole).
Soit une teneur divisée par 2 par rapport à la teneur trouvée pour chaque principe actif essayé seul.
La CMI a été également déterminée sur une souche de Bacteroides fragilis CIP 77-16T incubée en anaérobiose (ce germe, qui est un germe anaérobie rencontré dans les vaginoses et non traité par les antibiotiques, constitue un bon traceur des infections anaérobies).
Les résultats sont les suivants - 0,075 mg/ml pour le métronidazole seul, - 0,0014 mg/ml pour le nitrate d'éconazole seul, - 0,0015 mg/ml pour le mélange (0,00115 mg/ml pour le métronida
zole et 0,000345 mg/ml pour le nitrate d'éconazole).
zole et 0,000345 mg/ml pour le nitrate d'éconazole).
L'association des deux principes actifs réduit ainsi la CMI du métronidazole de 65 fois et celle du nitrate d'éconazole de 4 fois, révélant une forte potentialisation.
Il est ainsi possible, pour un même effet thérapeutique, d'utiliser des doses de principes actifs notablement inférieures à celles qui auraient été nécessaires s'ils avaient été utilisés seuls.
Des mesures ont été également effectuées sur des souches de Lactobacillus acidophilus, Staphylococcus aureus (sslactamase+), Streptococcus agalacti , Candida albicans, Candida tropicalis, Peptostreptococcus vaginalis. Dans ce cas, l'activité du mélange est uniquement due à la présence du nitrate d'éconazole, mais la présence du métronidazole dans le mélange ne crée aucun antagonisme susceptible d'affecter l'activité antifongique ou antimicrobienne du nitrate d'éconazole.
Tolérance
Une étude de tolérance a été également effectuée versus placebo sur des lapines pour évaluer la présence d'érythèmes ou d'oedèmes révélateurs d'une éventuelle irritation, ainsi que le poids corporel et la consommation alimentaire.
Une étude de tolérance a été également effectuée versus placebo sur des lapines pour évaluer la présence d'érythèmes ou d'oedèmes révélateurs d'une éventuelle irritation, ainsi que le poids corporel et la consommation alimentaire.
Aucune différence significative n'a été notée concernant ces différents facteurs entre le groupe ayant reçu la substance active et celui ayant reçu le placebo.
L'association étudiée présente ainsi une tolérance égale à celle du placebo, sans effet irritant ni incidence du traitement sur le poids des animaux, ce qui tendrait à établir l'absence de toxicité systémique de l'association.
Formes galéniques
Très avantageusement, les deux principes actifs sont associés à un excipient comportant une phase lipophile (phase grasse).
Très avantageusement, les deux principes actifs sont associés à un excipient comportant une phase lipophile (phase grasse).
Cette phase lipophile, outre sa compatibilité avec les deux principes actifs, doit pouvoir favoriser l'homogénéisation avec les sécrétions vaginales en apportant un certain caractère hydrophile et, d'autre part, procurer une bioadhésion pour éviter au maximum les phénomènes d'écoulement. Au contact des sécrétions vaginales, l'agent hydrophile bioadhésif se gélifie, et la forme galénique s'émulsionne grâce à la présence de l'agent hydrodispersible, ce qui permet notamment une diffusion passive directe du principe actif entre l'excipient émulsionné et la muqueuse vaginale avec laquelle celui-ci est en contact. Le caractère bioadhésif (plus précisément, mucoadhésif) du gélifiant hydrophile permet de rendre l'émulsion collante sur la muqueuse, avec un faible écoulement, procurant ainsi un maintien de longue durée.
Ce maintien de longue durée permet en particulier d'espacer les administrations, qui peuvent n'être que quotidiennes.
La phase lipophile comporte ainsi un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent de bioadhésion.
L'agent lipophile peut être une huile de silicone telle qu'un diméthylpolysiloxane de type Diméticone 10049, conforme à la pharmacopée française dixième édition et à la pharmacopée européenne troisième édition; sa viscosité est comprise entre 50.10-6 et 150.10-6 m2/s (50 et 150 centistokes). Il peut également être choisi parmi : beurre de cacao, cire de Carnauba, triglycérides hémisynthétiques solides (type Sup polirez AIML ou WitepsolX H15), triglycérides d'acides gras de l'huile de coprah (type Softisan(g 378), triglycérides liquides (type Miglyol 812).
L'agent hydrodispersible peut être choisi parmi : 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (type Cétiol6g' HE), esters d'acides gras ou de polyols, éther d'alcool laurique et de polyéthylèneglycol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides polyoxyéthylénés (type Labrafil ou Labrasol), polyoxyéthylèneglycols, sucroglycérides d'huile de palme, éthyldiéthylèneglycol rectifié.
L'agent de bioadhésion peut être choisi parmi : hydroxypropylcellulose (type Klucels HXF), acides carboxyvinyliques, carboxyméthylcellulose, carboxyméthylcellulose sodique, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, gomme de caroube, gomme xanthane, gomme Guar, silicate d'aluminium, carraghénates.
Un exemple typique de formulation d'une phase grasse est:
Formule Formule
unitaire centésimale
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg 6,67 g
Métronidazole micronisé 500 mg 22,22 g
Hydroxypropylcellulose (Klucels HXF) 20 mg 0,89 g
PEG-7 glycéryl cocoate (Cétiol) HE) 20 mg 0,89 g
Huile de silicone (Diméticone 100) 1560 mg 69,33 g
2,25 g 100 g
Cette phase grasse présente une viscosité dynamique de l'ordre de 10 000 mPa.s + 20 %.
Formule Formule
unitaire centésimale
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg 6,67 g
Métronidazole micronisé 500 mg 22,22 g
Hydroxypropylcellulose (Klucels HXF) 20 mg 0,89 g
PEG-7 glycéryl cocoate (Cétiol) HE) 20 mg 0,89 g
Huile de silicone (Diméticone 100) 1560 mg 69,33 g
2,25 g 100 g
Cette phase grasse présente une viscosité dynamique de l'ordre de 10 000 mPa.s + 20 %.
Elle peut être incorporée à une grande variété de formes galéniques pour administration locale telles que capsule molle, gélule, ovule, applicateur unidose, sachet, ou en tube.
On va donner ci-dessous plusieurs exemples de telles formes galéniques.
Exemple 1 (ovule)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (CétiolR HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel(9 HXF) 20 mg
Huile de silicone (Diméticones 100): 0 à 25 %, soit 0 à 327,5 mg
Triglycérides solides (SuppocireR AIML) q. s. 2000 mg
Exemple 2 (gélule 2,5 ml)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol49 HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel' HXF) 20 mg
Huile de silicone (DiméthiconeR 100) q. s. 2400 mg
Exemple 3 (capsule molle, sachet ou unidose)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (CétiolR HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel49 HXF) 20 mg
Huile de silicone (DiméticoneR 100) q. s. 2250 mg
La forme galénique dite "capsule molle" est, en ce qui la concerne, bien connue, avec une phase externe initialement solide - donc aisée à manipuler et à mettre en place - comportant de la gélatine, notamment constituée de gélatine et de glycérine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide renfermant un agent thérapeutique. Par exemple, le EP-A-0 121 321 décrit une capsule molle comprenant un principe actif dissous ou en suspension et une composition empêchant la fragilisation de la capsule molle.
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (CétiolR HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel(9 HXF) 20 mg
Huile de silicone (Diméticones 100): 0 à 25 %, soit 0 à 327,5 mg
Triglycérides solides (SuppocireR AIML) q. s. 2000 mg
Exemple 2 (gélule 2,5 ml)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol49 HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel' HXF) 20 mg
Huile de silicone (DiméthiconeR 100) q. s. 2400 mg
Exemple 3 (capsule molle, sachet ou unidose)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (CétiolR HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel49 HXF) 20 mg
Huile de silicone (DiméticoneR 100) q. s. 2250 mg
La forme galénique dite "capsule molle" est, en ce qui la concerne, bien connue, avec une phase externe initialement solide - donc aisée à manipuler et à mettre en place - comportant de la gélatine, notamment constituée de gélatine et de glycérine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide renfermant un agent thérapeutique. Par exemple, le EP-A-0 121 321 décrit une capsule molle comprenant un principe actif dissous ou en suspension et une composition empêchant la fragilisation de la capsule molle.
La phase interne dont on a donné ci-dessus la formulation est introduite une fois préparée dans une enveloppe externe comportant de la gélatine, notamment une enveloppe externe de gélatine/glycérine correspondant à une structure connue sous la dénomination de "capsule molle". On notera que la formulation ci-dessus apporte un certain caractère hydrophile à la phase grasse interne (pour en favoriser l'homogénéisation avec les sécrétions vaginales), mais que ce caractère hydrophile reste compatible avec la phase externe comportant de la gélatine afin de ne pas la dénaturer (autrement la capsule fondrait d'elle-même avant même d'être utilisée).
Exemple 4 (comprimé 1240 mg)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Cellulose microcristalline 200 mg
Lactose 350 mg
Polyvidone (Kollidon49 K30) 20 mg
Stéarate de magnésium 20 mg
Exemple 5 (comprimé 1270 mg)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Lactose 350 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel) HXF) 20 mg
Acide carboxyvinylique (Carbopol49 974 P) 50 mg
Cellulose microcristalline 150 mg Crospovidone (Kollidon(' CL) 30 mg
Acide stéarique 20 mg
Exemple 6 (émulsion)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Polysorbate 80 40 mg
Ester de sorbitanne (MontaneR 80) 40 mg
Alcool cétylique 150 mg
Monolaurate de PEG 400 70 mg
Parabènes (conservateur) 0,5 mg
Acide citrique q. s. pH = 4,5
Eau purifiée q. s. 2,5 g
Exemple 7 (sachet pour suspension aqueuse)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Acide citrique 20 mg
Bleu patenté 2 mg
Cellulose microcristalline (Avicels RC) 40 mg
Lactose q. s. 4 g
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Cellulose microcristalline 200 mg
Lactose 350 mg
Polyvidone (Kollidon49 K30) 20 mg
Stéarate de magnésium 20 mg
Exemple 5 (comprimé 1270 mg)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Lactose 350 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel) HXF) 20 mg
Acide carboxyvinylique (Carbopol49 974 P) 50 mg
Cellulose microcristalline 150 mg Crospovidone (Kollidon(' CL) 30 mg
Acide stéarique 20 mg
Exemple 6 (émulsion)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Polysorbate 80 40 mg
Ester de sorbitanne (MontaneR 80) 40 mg
Alcool cétylique 150 mg
Monolaurate de PEG 400 70 mg
Parabènes (conservateur) 0,5 mg
Acide citrique q. s. pH = 4,5
Eau purifiée q. s. 2,5 g
Exemple 7 (sachet pour suspension aqueuse)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Acide citrique 20 mg
Bleu patenté 2 mg
Cellulose microcristalline (Avicels RC) 40 mg
Lactose q. s. 4 g
Claims (9)
1. Une composition pharmaceutique pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'au moins deux dérivés imidazolés présentant une synergie renforçatrice vis-à-vis de germes responsables des vulvo-vaginites infectieuses et vaginoses.
2. La composition pharmaceutique de la revendication 1, dans laquelle les deux dérivés imidazolés sont choisis dans le groupe comprenant le métronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, ltoxiconazole, le sulconazole, le tioconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant le métronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole et leurs sels, et à l'exception du métronidazole combiné au miconazole ou au tioconazole.
3. La composition pharmaceutique de la revendication 1, dans laquelle l'un des dérivés imidazolés est le métronidazole.
4. La composition pharmaceutique de la revendication 3, dans laquelle l'autre dérivé imidazolé est choisi dans le groupe comprenant l'éconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant l'éconazole, le clotrinazole, le terconazole et leurs sels, très préférentiellement l'éconazole et ses sels.
5. La composition pharmaceutique de la revendication 4, comprenant du métronidazole et du nitrate d'éconazole à une dose quotidienne totale de 250 à 1050 mg.
6. La composition pharmaceutique de la revendication 5, dans laquelle le ratio des doses métronidazole/nitrate d'éconazole est compris entre 2:1 et 5:1, préférentiellement entre 3:1 et 4:1, très préférentiellement entre 3:1 et 3,5:1.
7. La composition pharmaceutique de la revendication 1, dans laquelle les dérivés imidazolés sont en suspension dans une phase lipophile comprenant comme excipients un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent bioadhésif.
8. La composition pharmaceutique de la revendication 7, dont la formulation de la phase lipophile est, pour une dose quotidienne:
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Métronidazole micronisé 500 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
PEG-7 glycéryl cocoate 20 mg
Huile de silicone 1560 mg
9. La composition pharmaceutique de la revendication 7, sous forme galénique de capsule dure ou molle comprenant une enveloppe externe solide dure ou molle contenant de la gélatine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide non aqueuse comprenant ladite phase lipophile.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9805174A FR2777783A1 (fr) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses |
| PCT/FR1999/000973 WO1999055333A1 (fr) | 1998-04-24 | 1999-04-23 | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses |
| CA002329762A CA2329762A1 (fr) | 1998-04-24 | 1999-04-23 | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses |
| JP2000545531A JP2002512961A (ja) | 1998-04-24 | 1999-04-23 | 外陰膣炎および膣症を局所的に治療するための医薬品イミダゾールの併用 |
| AU34271/99A AU3427199A (en) | 1998-04-24 | 1999-04-23 | Pharmaceutical imidazole combination for locally treating vulvovaginitis and vaginosis |
| EP99915828A EP1071421A1 (fr) | 1998-04-24 | 1999-04-23 | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9805174A FR2777783A1 (fr) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2777783A1 true FR2777783A1 (fr) | 1999-10-29 |
Family
ID=9525649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9805174A Withdrawn FR2777783A1 (fr) | 1998-04-24 | 1998-04-24 | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1071421A1 (fr) |
| JP (1) | JP2002512961A (fr) |
| AU (1) | AU3427199A (fr) |
| CA (1) | CA2329762A1 (fr) |
| FR (1) | FR2777783A1 (fr) |
| WO (1) | WO1999055333A1 (fr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030017207A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-01-23 | Lin Shun Y. | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis |
| CA2461291A1 (fr) * | 2001-10-02 | 2003-04-17 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Inhibition de la production d'exoproteines a l'aide de compositions aromatiques |
| US8309103B2 (en) * | 2004-01-22 | 2012-11-13 | Alparis, S.A. De C.V. | Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage |
| GB0405406D0 (en) * | 2004-03-10 | 2004-04-21 | Edko Pazarlama Tanitim Ltd Sti | Anti-vaginitis compositions |
| US20050214364A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Hutman Herbert W | Products and methods for treating vaginal infections |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| CN105982876A (zh) * | 2015-01-27 | 2016-10-05 | 深圳市佳泰药业股份有限公司 | 硝酸益康唑阴道软胶囊及其制备方法 |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| US11529346B2 (en) * | 2020-06-18 | 2022-12-20 | National Medical Supply, LLC | Vaginal gel |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990007325A1 (fr) * | 1988-12-30 | 1990-07-12 | Edko Trading And Representation Company Limited | Pessaire contenant des medicaments antibacteriens |
| WO1993025238A1 (fr) * | 1992-06-08 | 1993-12-23 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Compositions de poudres antifongiques stables contenant de l'imidazole |
| EP0770384A1 (fr) * | 1995-10-27 | 1997-05-02 | Montefarmaco S.p.A. | Compositions solides, anhydres et pharmaceutiques pour utilisation vaginale |
| WO1997044032A1 (fr) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Edko Trading And Representation Company Limited | Compositions contre la vaginite pour utilisation topique comprenant un ou plusieurs medicaments contre la vaginite et un ou plusieurs anesthesiques locaux |
-
1998
- 1998-04-24 FR FR9805174A patent/FR2777783A1/fr not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-23 EP EP99915828A patent/EP1071421A1/fr not_active Withdrawn
- 1999-04-23 CA CA002329762A patent/CA2329762A1/fr not_active Abandoned
- 1999-04-23 JP JP2000545531A patent/JP2002512961A/ja active Pending
- 1999-04-23 AU AU34271/99A patent/AU3427199A/en not_active Abandoned
- 1999-04-23 WO PCT/FR1999/000973 patent/WO1999055333A1/fr not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990007325A1 (fr) * | 1988-12-30 | 1990-07-12 | Edko Trading And Representation Company Limited | Pessaire contenant des medicaments antibacteriens |
| WO1993025238A1 (fr) * | 1992-06-08 | 1993-12-23 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Compositions de poudres antifongiques stables contenant de l'imidazole |
| EP0770384A1 (fr) * | 1995-10-27 | 1997-05-02 | Montefarmaco S.p.A. | Compositions solides, anhydres et pharmaceutiques pour utilisation vaginale |
| WO1997044032A1 (fr) * | 1996-05-17 | 1997-11-27 | Edko Trading And Representation Company Limited | Compositions contre la vaginite pour utilisation topique comprenant un ou plusieurs medicaments contre la vaginite et un ou plusieurs anesthesiques locaux |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BIOLOGICAL ABSTRACTS, vol. 84, 1987, Philadelphia, PA, US; abstract no. 000084043796, FARAH C A ET AL: "TINIDAZOLE-TIOCONAZOLE COMBINATION IN THE TREATMENT OF VAGINAL INFECTION DUE TO TRICHOMONAS GARDNERELLA-VAGINALIS OR CANDIDA-ALBICANS" XP002091996 * |
| BIOLOGICAL ABSTRACTS, vol. 85, 1987, Philadelphia, PA, US; abstract no. 000085013398, GONCALVES N M C: "CLINICAL EVALUATION OF A SALICYLIC ACID-BORIC ACID-AMMONIUM ALUM COMBINATION AS COADJUVANTS IN THE TREATMENT OF TRICHOMONAS-VAGINALIS AND CANDIDA-ALBICANS VULVOVAGINITIS" XP002091995 * |
| BIOLOGICAL ABSTRACTS, vol. 98, 1996, Philadelphia, PA, US; abstract no. 199698787802, DEBBIA E A: "In vitro activity of metronidazole alone and in combination with clotrimazole against clinical isolates of Trichomonas vaginalis." XP002091994 * |
| J BRAS GINECOL, vol. 97, no. 1-2, 1987, pages 43-47 * |
| J BRAS GINECOL, vol. 97, no. 7, 1987, pages 359 - 362 * |
| JOURNAL OF CHEMOTHERAPY, 1996, vol. 8, no. 2, 1996, pages 96 - 101 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2329762A1 (fr) | 1999-11-04 |
| EP1071421A1 (fr) | 2001-01-31 |
| AU3427199A (en) | 1999-11-16 |
| WO1999055333A1 (fr) | 1999-11-04 |
| JP2002512961A (ja) | 2002-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2777783A1 (fr) | Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses | |
| EP2395998B1 (fr) | Association de l'ivermectine avec la brimonidine pour le traitement ou la prévention de la rosacee | |
| US6420425B1 (en) | Method for the broad based treatment of infections especially infections of organs such as the skin and vagina | |
| AU2009202927A1 (en) | Warming and nonirritating lubricant antifungal gel compositions | |
| MXPA03010022A (es) | Composicion que comprende agentes antifungicos para tratar vulvovaginitis y vaginosis. | |
| KR101846048B1 (ko) | 피부 및 손발톱의 치료를 위한 항진균 조성물 | |
| WO2005032528A2 (fr) | Procede de traitement d'une otite externe | |
| US11266600B2 (en) | Emulsions for the topical treatment of dermal and mucosal infections | |
| CA2484318C (fr) | Compositions de gel antifongiques lubrifiantes, non irritantes et chauffantes | |
| EP2165704B1 (fr) | Utilisation de l'alvérine dans le traitement des affections cutanées | |
| EP2505192B1 (fr) | Utilisation d'excipients en tant que conservateurs et composition pharmaceutique les comprenant | |
| EP0310476B1 (fr) | Composition inhibitrice ou destructrice d'au moins un être vivant unicellulaire renfermant du fluor F- et du lithium Li+ | |
| FR2989279A1 (fr) | Utilisation de l'acide cinnamique pour prevenir ou traiter des infections provoquees par un antigene resistant ou une combinaison d'antigenes | |
| FR2872702A3 (fr) | Systeme de delivrance | |
| Kaur et al. | An updated review of what, when and how of sertaconazole: A potent antifungal agent | |
| FR2619311A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques antimicrobiennes, a base d'une combinaison synergique, pour l'application topique et leur procede de preparation | |
| EP2723326A1 (fr) | Composition topique filmogène et son utilisation pour le traitement des mycoses | |
| FR2609714A1 (fr) | Compositions liquides stables a base de derives antifongiques imidazoles | |
| WO2018051363A1 (fr) | Formulations antifongiques préparées à partir de plantes médicinales pour la candidose vaginale | |
| FR3064179A1 (fr) | Agent conservateur contenant de l'hinokitiol avec au moins un acide et compositions preservees par ledit agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |