WO1999055333A1 - Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses - Google Patents

Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses Download PDF

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WO1999055333A1
WO1999055333A1 PCT/FR1999/000973 FR9900973W WO9955333A1 WO 1999055333 A1 WO1999055333 A1 WO 1999055333A1 FR 9900973 W FR9900973 W FR 9900973W WO 9955333 A1 WO9955333 A1 WO 9955333A1
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metronidazole
econazole
pharmaceutical composition
salts
clotrimazole
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PCT/FR1999/000973
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Catherine Meignant
Corinne Vieillard-Baron
Stéphanie VERDIER
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Laboratoire Innothera (Societe Anonyme)
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the empirical treatment of infectious vulvovaginitis and vaginosis.
  • the empirical treatment of these conditions consists in immediately prescribing a pharmaceutical composition on the sole basis of clinical examination, without waiting for the results of a bacteriological laboratory analysis which would make it possible to precisely determine the germ (s) involved in the condition studied. .
  • compositions prescribed comprise an active ingredient alone or a combination of several active ingredients taking into account the diversity of the germs responsible for these conditions.
  • this combination combines a broad-spectrum antifungal such as nystatin with one or more antibiotics such as polymyxin or neomycin.
  • One of the aims of the invention is to propose a pharmaceutical composition suitable for the empirical local treatment of infectious vulvovaginitis and vaginosis, having an efficacy greater than the associations already proposed and devoid of the drawbacks of the latter (it is acts of a treatment of the simple, not complicated, local affections, requiring only a purely local treatment).
  • the composition of the invention comprises a combination of at least two imidazole derivatives exhibiting a reinforcing synergy (potentiation) with respect to the germs responsible for infectious vulvovaginitis and vaginosis and chosen from the group comprising metronidazole, l econazole, miconazole, clotrimazole, terconazole, bifonazole, cloconazole, isoconazole, oxiconazole, sulconazole, tioconazole and their salts, preferably the group comprising metronidazole, econazole, miconazole, clotrimazole, terconazole and their salts, and with the exception of metronidazole combined with miconazole, tioconazole or clotrimazole.
  • one of the imidazole derivatives is metronidazole and the other is chosen from the group comprising econazole, clotrimazole, terconazole, bifonazole, cloconazole, isoconazole, oxiconazole, sulconazole and their salts, preferably the group comprising econazole, clotrimazole, terconazole and their salts, very preferably econazole and its salts.
  • the composition comprises metronidazole and econazole nitrate at a total daily dose of 250 to 1050 mg, the ratio of metronidazole / econazole nitrate doses being able to 3
  • the imidazole derivatives are preferably in suspension in a lipophilic phase comprising as excipients a lipophilic agent, a water-dispersible agent and a bioadhesive agent, for example a lipophilic phase formulated, for a daily dose, at : micronized econazole nitrate, 150 mg; micronized metronidazole, 500 mg; hydroxypropylcellulose, 20 mg; PEG-7 glyceryl co-coate, 20 mg; silicone oil, 1560 mg.
  • a particularly advantageous dosage form is that of a hard or soft capsule comprising a hard or soft solid outer envelope containing gelatin, enclosing a non-aqueous liquid or semi-liquid internal phase comprising the lipophilic phase.
  • - econazole has a dual activity, antifungal against Candida albicans and non-albicans, and antibacterial in particular on the main Gram + bacteria responsible for episodes of superinfection of vulvovaginal yeast infections (the imbalance of the vaginal ecosystem caused by a mycosis can indeed favor the pathogenic development of certain Gram + saprophytic germs of the vaginal environment such as Staphylococcus aureus, Strepto- 4
  • each test cup is subcultured on an agar medium suitable for confirming the visual reading of the development of the microorganisms.
  • the moderate presence of microorganisms can be observed in wells where no microbial development is visible: the microorganisms brought in at the start of the test are not developed but have remained alive; this is indeed an inhibition.
  • the subculturing of the wells therefore makes it possible to confirm the visual reading of the results and also to distinguish the bactericidal concentrations from the inhibiting concentrations. 5
  • the MIC was also determined on a strain of Propionibacterium acnes CIP 53 117 T incubated anaerobically. The results are as follows: - 2.41 mg / ml for metronidazole alone,
  • the activity of the mixture is only due to the presence of econazole nitrate, but the presence of metronidazole in the mixture does not create any antagonism capable of affecting the antifungal or antimicrobial activity of econazole nitrate.
  • Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus crispatus are non-pathogenic germs existing physiologically in the vaginal flora, and which should be preserved.
  • a tolerance study was also carried out versus placebo on rabbits to assess the presence of erythema or edema indicative of possible irritation, as well as body weight and food consumption.
  • the combination studied thus has a tolerance equal to that of placebo, without any irritant effect or incidence of the treatment on the weight of the animals, which would tend to establish the absence of systemic toxicity of the combination.
  • the two active ingredients are combined with an excipient comprising a lipophilic phase (fatty phase).
  • This lipophilic phase in addition to its compatibility with the two active ingredients, must be able to promote homogenization with vaginal secretions by providing a certain hydrophilic character and, on the other hand, provide bioadhesion to avoid as much as possible the flow phenomena.
  • the hydrophilic bioadhesive agent gels, and the dosage form emulsifies thanks to the presence of the water-dispersible agent, which allows in particular a direct passive diffusion of the active principle between the emulsified excipient and the vaginal mucosa with which it is in contact.
  • the bioadhesive (more precisely, mucoadhesive) nature of the hydrophilic gelling agent makes it possible to make the emulsion sticky on the mucosa, with a low flow, thus providing a long-term maintenance.
  • This long-term maintenance makes it possible in particular to space out the administrations, which may be only daily.
  • the lipophilic phase thus comprises a lipophilic agent, a water-dispersible agent and a bioadhesion agent.
  • the lipophilic agent can be a silicone oil such as a dimethylpolysiloxane of the Dimethicone 100 type, in accordance with the French pharmacopoeia tenth edition and the European pharmacopoeia third edition; its viscosity is between 50.10 "6 and 150.10 " 6 m 2 / s (50 and 150 centistokes).
  • cocoa butter Carnauba wax
  • solid hemisynthetic triglycerides type AIML Supepocire or Witepsol H 15
  • triglycerides of coconut oil fatty acids type Softisan® 378
  • liquid triglycerides type Miglyol 812).
  • the water-dispersible agent can be chosen from: polyoxyethylene glycol 7-glyceryl-cocoate (cetiol HE type), fatty acid esters or 8
  • the bioadhesion agent can be chosen from: hydroxypropylcellulose (Klucel® HXF type), carboxyvinyl acids, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carob gum, xanthan gum, guar gum, aluminum silicate , carrageenans.
  • a typical example of the formulation of an oily phase is:
  • This fatty phase has a dynamic viscosity of the order of 10,000 mPa.s ⁇ 20%. It can be incorporated into a wide variety of dosage forms for local administration such as soft capsule, capsule, egg, single-dose applicator, sachet, or tube.
  • Silicone oil (Diméticone® 100): 0 to 25%, i.e. 0 to 327.5 mg
  • Solid triglycerides (Suppocire® AIML) q. s. 2000 mg
  • Example 3 soft capsule, sachet or single dose
  • the dosage form called "soft capsule” is, as far as it is well known, with an initially solid external phase - therefore easy to handle and to set up - comprising gelatin, in particular consisting of gelatin and glycerin, enclosing an internal liquid or semi-liquid phase containing a therapeutic agent.
  • gelatin in particular consisting of gelatin and glycerin
  • EP-A-0 121 321 describes a soft capsule comprising an active principle dissolved or in suspension and a composition preventing the embrittlement of the soft capsule.
  • the internal phase of which the formulation has been given above is introduced once prepared in an external envelope comprising gelatin, in particular an external envelope of gelatin / glycerin corresponding to a structure known under the name of "soft capsule". It will be noted that the above formulation brings a certain hydrophilic character to the internal fatty phase (to promote homogenization with vaginal secretions), but that this hydro- 10
  • phile remains compatible with the external phase comprising gelatin so as not to denature it (otherwise the capsule would melt by itself before even being used).
  • Hydroxypropylcellulose (Klucel ® HXF) 20 mg Carboxyvinylic acid (Carbopol® 974 P) 50 mg
  • Example 7 sachet for aqueous suspension
  • Microcrystalline cellulose (Avicel® RC) 40 mg

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Abstract

La composition pharmaceutique comprend une combinaison d'au moins deux dérivés imidazolés présentant une synergie renforçatrice vis-à-vis de germes responsables des vulvo-vaginites infectieuses et vaginoses et choisis dans le groupe comprenant le métronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole, le tioconazole et leurs sels, préférentiellement le métronidazole combiné à l'éconazole. La composition se présente avantageusement sous forme galénique de capsule dure ou molle avec une enveloppe externe solide dure ou molle contenant de la gélatine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide lipophile non aqueuse où les dérivés imidazolés sont en suspension dans un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent bioadhésif.

Description

Association pharmaceutique d'imidazolés pour le traitement local des vulvo- vaginite s infectieuses et des vaginoses
La présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée au traitement empirique des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses.
Ces infections se traduisent par la présence de protozoaires tels que Trichomonas vaginalis , de levures telles que Candida albicans et non albicans (notamment Candida tropicalis et Candida glabrata), ainsi que de bactéries anaérobies telles que Bacteroides fragilis et Gardnerella vaginalis (dans le cas des vaginoses, qui sont des vaginites à germes anaérobies).
Le traitement empirique de ces affections consiste à prescrire immédiatement une composition pharmaceutique sur la seule base de l'examen clinique, sans attendre les résultats d'une analyse bactériologique de laboratoire qui permettrait de déterminer avec précision le ou les germes impliqués dans l'affection étudiée.
Les compositions pharmaceutiques prescrites comprennent un principe actif seul ou une association de plusieurs principes actifs te- nant compte de la diversité des germes responsables de ces affections.
Le plus souvent, cette association combine un antifongique à large spectre tel que la nystatine à un ou plusieurs antibiotiques tels que la polymyxine ou la néomycine.
Cette association n'est cependant pas dépourvue d'inconvénients, notamment du fait des antibiotiques utilisés. Ainsi, la néomycine est par exemple contre-indiquée chez la femme enceinte. D'autre part, malgré le large spectre de l'association, on observe souvent des cas de récidive.
On connaît des spécialités dont le principe actif est un dérivé imi- dazolé tel que le nitrate d'éconazole, connu pour ses propriétés antifongiques et antibactériennes Gram+ avec un spectre comparable à celui de la nystatine, ou encore le metronidazole, connu pour ses propriétés anti-trichomonasides .
Il a également été proposé (WO-A-97/44032) de combiner deux dé- rivés imidazolés tels que le metronidazole et le miconazole afin d'addi- 2
tionner leurs spectres respectifs et améliorer ainsi l'efficacité générale du traitement. Cette association particulière présente cependant l'inconvénient de provoquer chez la patiente une irritation importante, qui s'ajoute à celle résultant de l'affection elle-même. Pour que cette com- position puisse être tolérée, il est nécessaire d'y inclure un anesthési- que local tel que la lidocaïne ou la benzocaïne, substances qui ne sont pas dépourvues d'inconvénients. En outre, il est nécessaire de prévoir une galénique particulière qui permette une libération continue mais lente de l'anesthésique afin d'adapter sa durée d'action à celle des deux autres principes actifs.
L'un des buts de l'invention est de proposer une composition pharmaceutique adaptée au traitement empirique local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses, présentant une efficacité supérieure aux associations déjà proposées et dépourvue des inconvénients de ces der- nières (il s'agit d'un traitement des affections simples, non compliquées, locales, ne nécessitant qu'un traitement purement local).
Essentiellement, la composition de l'invention comprend une combinaison d'au moins deux dérivés imidazolés présentant une synergie renforçatrice (potentialisation) vis-à-vis de germes responsables des vulvo-vaginites infectieuses et vaginoses et choisis dans le groupe comprenant le metronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole, le tioconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant le metronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazo- le, le terconazole et leurs sels, et à l'exception du metronidazole combiné au miconazole, au tioconazole ou au clotrimazole.
Dans une association préférentielle, l'un des dérivés imidazolés est le metronidazole et l'autre est choisi dans le groupe comprenant l'éconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'iso- conazole, l'oxiconazole, le sulconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant l'éconazole, le clotrimazole, le terconazole et leurs sels, très préférentiellement l'éconazole et ses sels.
Très avantageusement, la composition comprend du metronidazole et du nitrate d'éconazole à une dose quotidienne totale de 250 à 1050 mg, le ratio de doses métronidazole/nitrate d'éconazole pouvant 3
être compris entre 2:1 et 5:1, préférentiellement entre 3:1 et 4:1, très préférentiellement entre 3:1 et 3,5:1.
Du point de vue de la galénique, les dérivés imidazolés sont de préférence en suspension dans une phase lipophile comprenant comme ex- cipients un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent bioadhésif, par exemple une phase lipophile formulée, pour une dose quotidienne, à : nitrate d'éconazole micronisé, 150 mg ; metronidazole mi- cronisé, 500 mg ; hydroxypropylcellulose, 20 mg ; PEG-7 glycéryl co- coate, 20 mg ; huile de silicone, 1560 mg. Une forme galénique particulièrement avantageuse est celle d'une capsule dure ou molle comprenant une enveloppe externe solide dure ou molle contenant de la gélatine, enfermant une phase interne liquide ou semi-liquide non aqueuse comprenant la phase lipophile.
0
On va donner divers exemples de compositions pharmaceutiques réalisées selon les enseignements de l'invention.
Ces divers exemples concernent, sous différentes formes galéni- ques, une combinaison de metronidazole et de nitrate d'éconazole, qui constituent les deux principes actifs combinés de la composition.
Efficacité microbiologique
Les deux dérivés imidazolés donnés en exemple sont déjà connus séparément, avec pour chacun un spectre d'activité propre :
— le metronidazole est actif sur les germes de type Gardnerella vaginalis et les germes anaérobies de type Bacteroides fragilis,
— l'éconazole présente une double activité, antifongique à l'encontre des Candida albicans et non albicans, et antibactérienne en particulier sur les principales bactéries Gram+ responsables des épisodes de surinfection des mycoses vulvo-vaginales (le déséquilibre de l'écosystème vaginal que provoque une mycose peut en effet favoriser le développement pathogène de certains germes Gram+ sapro- phytes du milieu vaginal tels que Staphylococcus aureus , Strepto- 4
coccus , Bacillus ).
L'association de ces deux dérivés imidazolés présente cependant, de façon caractéristique de l'invention, une synergie additive (potentialisa- tion), avérée par une mesure de CMI (concentration minimale inhibi- trice) des principes actifs pris séparément puis en mélange vis-à-vis de différents germes.
À cet effet, on a préparé les solutions suivantes :
— solution-mère de metronidazole à 77 mg/ml dans du diméthylfor- mamide, — solution-mère de nitrate d'éconazole à 23 mg/ml dans du diméthyl- formamide,
— solution-mère d'un mélange de 77 % de metronidazole et 23 % de nitrate d'éconazole (correspondant à une proportion respective 500:150 de ces deux principes actifs) à 100 mg/ml dans du dimé- thylformamide, soit 77 mg/ml de metronidazole et 23 mg/ml de nitrate d'éconazole.
La détermination de la CMI a été effectuée selon un protocole expérimental classique comportant :
— dilutions successives en microplaques, de 2 en 2, pour chacune des solutions-mères,
— mise en contact de chaque dilution avec un volume équivalent de milieu de culture renfermant 10 microorganismes/ml,
— répétition au moins quatre fois de l'essai,
— incubation des microplaques 48 heures à 37 °C, en aérobiose ou en anaérobiose suivant le microorganisme testé,
— après incubation, chaque cupule d'essai est repiquée sur un milieu gélose adapté pour permettre de confirmer la lecture visuelle du développement des microorganismes.
Dans certains cas, on peut observer la présence modérée de micro- organismes dans des cupules où aucun développement microbien n'est visible : les micro-organismes apportés au début de l'essai ne sont pas développés mais sont restés vivants ; il s'agit bien là d'une inhibition. Le repiquage des cupules permet donc de confirmer la lecture visuelle des résultats et également de distinguer les concentrations bactéricides des concentrations inhibitrices. 5
Sur une souche de référence Escherichia coli CIP 54127, les valeurs des CMI, exprimées en mg de produit par ml de solvant, sont les suivantes :
— 3,125 mg/ml pour le metronidazole seul, — 0,94 mg/ml pour le nitrate d'éconazole seul,
— 2,03 mg/ml pour le mélange (1,56 mg/ml pour le metronidazole et 0,47 mg/ml pour le nitrate d'éconazole).
Soit une teneur divisée par 2 par rapport à la teneur trouvée pour chaque principe actif essayé seul. La CMI a été également déterminée sur une souche de Bacteroides fragilis CIP 77 16 T incubée en anaérobiose (ce germe, qui est un germe anaérobie rencontré dans les vaginoses et non traité par les antibiotiques, constitue un bon traceur des infections anaérobies). Les résultats sont les suivants : — 0,075 mg/ml pour le metronidazole seul,
— 0,0014 mg/ml pour le nitrate d'éconazole seul,
— 0,0015 mg/ml pour le mélange (0,00115 mg/ml pour le metronidazole et 0,000345 mg/ml pour le nitrate d'éconazole). L'association des deux principes actifs réduit ainsi la CMI du mé- tronidazole de 65 fois et celle du nitrate d'éconazole de 4 fois, révélant une forte potentialisation.
La CMI a été également déterminée sur une souche de Propioni- bacterium acnés CIP 53 117 T incubée en anaérobiose. Les résultats sont les suivants : — 2,41 mg/ml pour le metronidazole seul,
— 0,0056 mg/ml pour le nitrate d'éconazole seul,
— 0,0122 mg/ml pour le mélange (0,00939 mg/ml pour le metronidazole et 0,0028 mg/ml pour le nitrate d'éconazole). L'association des deux principes actifs réduit ainsi la CMI du mé- tronidazole de 257 fois et celle du nitrate d'éconazole de 2 fois, révélant ici encore une forte potentialisation.
Il est ainsi possible, pour un même effet thérapeutique, d'utiliser des doses de principes actifs notablement inférieures à celles qui auraient été nécessaires s'ils avaient été utilisés seuls. Des mesures ont été également effectuées sur des souches de S ta- 6
phylococcus aureus (βlactamase+), Streptococcus agalactise, Candida albicans, Candida tropicalis , Peptostreptococcus vaginalis. Dans ce cas, l'activité du mélange est uniquement due à la présence du nitrate d'éconazole, mais la présence du metronidazole dans le mélange ne crée aucun antagonisme susceptible d'affecter l'activité antifongique ou antimicrobienne du nitrate d'éconazole.
Une étude de CMI a été par ailleurs effectuée sur Lactobacillus acidophilus et Lactobacillus crispatus, qui sont des germes non pathogènes existant à l'état physiologique dans la flore vaginale, et qu'il convient de préserver.
Cette étude a été pratiquée selon la méthode des dilutions en gélose Columbia (Oxoid Ltd.), additionnée de 5 % de sang de cheval, en suivant les procédures décrits par le NCCLS. Les souches étudiées étaient des souches de référence de l'Institut Pasteur de Paris Lactobacillus acidophilus CIP 76 13 T et Lactobacillus crispatus CIP 102990 T, repiquées au préalable sur Gélose Columbia additionnée de 5 % de sang de mouton (Beckton-Dickinson) et incubées à 37° C sous 10 % de C02 pendant 24 et 48 heures.
Les CMI obtenues pour le metronidazole seul, pour le nitrate d'éconazole seul et pour le mélange métronidazole/nitrate d'éconazole étaient toujours égales ou supérieures à 16 mg/1, et ce pour les deux souches étudiées. Ces résultats révèlent une absence d'effet synergique du mélange sur les deux souches considérées, qui présentaient toutes de CMI élevées (> 16 mg/1). Celles-ci peuvent donc être considérées comme résistantes à cette association de principes actifs.
Tolérance
Une étude de tolérance a été également effectuée versus placebo sur des lapines pour évaluer la présence d'érythèmes ou d'oedèmes révélateurs d'une éventuelle irritation, ainsi que le poids corporel et la consommation alimentaire.
Aucune différence significative n'a été notée concernant ces différents facteurs entre le groupe ayant reçu la substance active et celui ayant reçu le placebo. 7
L'association étudiée présente ainsi une tolérance égale à celle du placebo, sans effet irritant ni incidence du traitement sur le poids des animaux, ce qui tendrait à établir l'absence de toxicité systémique de l'association. Formes galéniques
Très avantageusement, les deux principes actifs sont associés à un excipient comportant une phase lipophile (phase grasse).
Cette phase lipophile, outre sa compatibilité avec les deux principes actifs, doit pouvoir favoriser l'homogénéisation avec les sécrétions vaginales en apportant un certain caractère hydrophile et, d'autre part, procurer une bioadhésion pour éviter au maximum les phénomènes d'écoulement. Au contact des sécrétions vaginales, l'agent hydrophile bioadhésif se gélifie, et la forme galénique s'émulsionne grâce à la pré- sence de l'agent hydrodispersible, ce qui permet notamment une diffusion passive directe du principe actif entre l'excipient émulsionné et la muqueuse vaginale avec laquelle celui-ci est en contact. Le caractère bioadhésif (plus précisément, mucoadhésif) du gélifiant hydrophile permet de rendre l'émulsion collante sur la muqueuse, avec un faible écou- lement, procurant ainsi un maintien de longue durée.
Ce maintien de longue durée permet en particulier d'espacer les administrations, qui peuvent n'être que quotidiennes.
La phase lipophile comporte ainsi un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent de bioadhésion. L'agent lipophile peut être une huile de silicone telle qu'un dimé- thylpolysiloxane de type Diméticone 100 , conforme à la pharmacopée française dixième édition et à la pharmacopée européenne troisième édition ; sa viscosité est comprise entre 50.10"6 et 150.10"6 m2 /s (50 et 150 centistokes). Il peut également être choisi parmi : beurre de cacao, cire de Carnauba, triglycérides hémisynthétiques solides (type Sup- pocire AIML ou Witepsol H 15), triglycérides d'acides gras de l'huile de coprah (type Softisan® 378), triglycérides liquides (type Miglyol 812).
L'agent hydrodispersible peut être choisi parmi : 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (type Cétiol HE), esters d'acides gras ou de 8
polyols, éther d'alcool laurique et de polyéthylèneglycol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides polyoxyéthylénés (type Labrafil R ou Labrasol®), polyoxyéthylèneglycols, sucroglycérides d'huile de palme, éthyldiéthylèneglycol rectifié. L'agent de bioadhésion peut être choisi parmi : hydroxypropylcellu- lose (type Klucel® HXF), acides carboxyvinyliques, carboxyméthylcellu- lose, carboxyméthylcellulose sodique, méthylcellulose, hydroxypropyl- méthylcellulose, gomme de caroube, gomme xanthane, gomme Guar, silicate d'aluminium, carraghénates. Un exemple typique de formulation d'une phase grasse est :
Formule Formule unitaire centésimale
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg 6,67 g
Metronidazole micronisé 500 mg 22,22 g Hydroxypropylcellulose (Klucel HXF) 20 mg 0,89 g PEG-7 glycéryl cocoate (Cétiol® HE) 20 mg 0,89 g Huile de silicone (Diméticone 100) 1560 mg 69,33 g
Figure imgf000010_0001
2,25 g 100 g
Cette phase grasse présente une viscosité dynamique de l'ordre de 10 000 mPa.s ± 20 %. Elle peut être incorporée à une grande variété de formes galéniques pour administration locale telles que capsule molle, gélule, ovule, appli- cateur unidose, sachet, ou en tube.
On va donner ci-dessous plusieurs exemples de telles formes galéniques.
Exemple 1 (ovule)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg 7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol® HE) 20 mg 9
Hydroxypropylcellulose (Klucel® HXF) 20 mg
Huile de silicone (Diméticone® 100) : 0 à 25 %, soit 0 à 327,5 mg
Triglycérides solides (Suppocire® AIML) q. s. 2000 mg
Exemple 2 (gélule 2,5 ml)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol HE) 20 mg Hydroxypropylcellulose (Klucel® HXF) 20 mg
Huile de silicone (Diméticone® 100) q. s. 2400 mg
Exemple 3 (capsule molle, sachet ou unidose)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
7-glycéryl-cocoate de polyoxyéthylène glycol (Cétiol HE) 20 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel® HXF) 20 mg
Huile de silicone (Diméticone® 100) q. s. 2250 mg
La forme galénique dite "capsule molle" est, en ce qui la concerne, bien connue, avec une phase externe initialement solide — donc aisée à manipuler et à mettre en place — comportant de la gélatine, notamment constituée de gélatine et de glycérine, enfermant une phase inter- ne liquide ou semi-liquide renfermant un agent thérapeutique. Par exemple, le EP-A-0 121 321 décrit une capsule molle comprenant un principe actif dissous ou en suspension et une composition empêchant la fragilisation de la capsule molle.
La phase interne dont on a donné ci-dessus la formulation est in- troduite une fois préparée dans une enveloppe externe comportant de la gélatine, notamment une enveloppe externe de gélatine/glycérine correspondant à une structure connue sous la dénomination de "capsule molle". On notera que la formulation ci-dessus apporte un certain caractère hydrophile à la phase grasse interne (pour en favoriser l'homo- généisation avec les sécrétions vaginales), mais que ce caractère hydro- 10
phile reste compatible avec la phase externe comportant de la gélatine afin de ne pas la dénaturer (autrement la capsule fondrait d'elle-même avant même d'être utilisée).
Exemple 4 (comprimé 1240 mg)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
Cellulose microcristalline 200 mg Lactose 350 mg
Polyvidone (KoUidon® K30) 20 mg
Stéarate de magnésium 20 mg
Exemple 5 (comprimé 1270 mg)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
Lactose 350 mg
Hydroxypropylcellulose (Klucel® HXF) 20 mg Acide carboxyvinylique (Carbopol® 974 P) 50 mg
Cellulose microcristalline 150 mg
Crospovidone (Kollidon® CL) 30 mg
Acide stéarique 20 mg
Exemple 6 (émulsion)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
Polysorbate 80 40 mg Ester de sorbitanne (Montane® 80) 40 mg
Alcool cétylique 150 mg
Monolaurate de PEG 400 70 mg
Parabènes (conservateur) 0,5 mg Acide citrique q- s. pH = 4,5 Eau purifiée q. s. 2,5 g 11
Exemple 7 (sachet pour suspension aqueuse)
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
Acide citrique 20 mg
Bleu patenté 2 mg
Cellulose microcristalline (Avicel® RC) 40 mg
Lactose q. s. 4 g

Claims

12REVENDICATIONS
1. Une composition pharmaceutique pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses, caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'au moins deux dérivés imidazolés présentant une synergie renforçatrice vis-à-vis de germes responsables des vulvo-vaginites infectieuses et vaginoses et choisis dans le groupe comprenant le metronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole, le tioconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant le metronidazole, l'éconazole, le miconazole, le clotrimazole, le terconazole et leurs sels, et à l'exception du metronidazole combiné au miconazole, au tioconazole ou au clotrimazole.
2. La composition pharmaceutique de la revendication 1, dans laquelle l'un des dérivés imidazolés est le metronidazole.
3. La composition pharmaceutique de la revendication 2, dans laquelle l'autre dérivé imidazole est choisi dans le groupe comprenant l'éconazole, le clotrimazole, le terconazole, le bifonazole, le cloconazole, l'isoconazole, l'oxiconazole, le sulconazole et leurs sels, préférentiellement le groupe comprenant l'éconazole, le clotrinazole, le terconazole et leurs sels, très préférentiellement l'éconazole et ses sels.
4. La composition pharmaceutique de la revendication 3, comprenant du metronidazole et du nitrate d'éconazole à une dose quotidienne totale de 250 à 1050 mg.
5. La composition pharmaceutique de la revendication 4, dans la- quelle le ratio des doses métronidazole/nitrate d'éconazole est compris entre 2:1 et 5:1, préférentiellement entre 3:1 et 4:1, très préférentiellement entre 3:1 et 3,5:1.
6. La composition pharmaceutique de la revendication 1, dans la- quelle les dérivés imidazolés sont en suspension dans une phase lipo- 13
phile comprenant comme excipients un agent lipophile, un agent hydrodispersible et un agent bioadhésif.
7. La composition pharmaceutique de la revendication 6, dont la formulation de la phase lipophile est, pour une dose quotidienne :
Nitrate d'éconazole micronisé 150 mg
Metronidazole micronisé 500 mg
Hydroxypropylcellulose 20 mg
PEG-7 glycéryl cocoate 20 mg Huile de silicone 1560 mg
8. La composition pharmaceutique de la revendication 6, sous forme galénique de capsule dure ou molle comprenant une enveloppe externe solide dure ou molle contenant de la gélatine, enfermant une pha- se interne liquide ou semi-liquide non aqueuse comprenant ladite phase lipophile.
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