RU2603479C2 - Комбинированная терапия для кожных нарушений - Google Patents

Комбинированная терапия для кожных нарушений Download PDF

Info

Publication number
RU2603479C2
RU2603479C2 RU2012157646/15A RU2012157646A RU2603479C2 RU 2603479 C2 RU2603479 C2 RU 2603479C2 RU 2012157646/15 A RU2012157646/15 A RU 2012157646/15A RU 2012157646 A RU2012157646 A RU 2012157646A RU 2603479 C2 RU2603479 C2 RU 2603479C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bms
isonasteride
acne
pharmaceutically acceptable
hydrate
Prior art date
Application number
RU2012157646/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012157646A (ru
Inventor
Говард ФЕЙН
Минди Б. БЕРЛИН
Original Assignee
М.Алфабет 1, ЛЛС.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by М.Алфабет 1, ЛЛС. filed Critical М.Алфабет 1, ЛЛС.
Publication of RU2012157646A publication Critical patent/RU2012157646A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2603479C2 publication Critical patent/RU2603479C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использована для лечения акне. Способ по изобретению включает одновременное или последовательное введение пациенту терапевтически эффективного количества от 5 до 10 мг S-эквола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и от 50 до 100 мг доксициклин гиклата. Композиция по изобретению содержит от 5 до 10 мг S-эквола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и от 50 до 100 мг доксициклин гиклата. Использование изобретений позволяет уменьшить комедоны и воспалительные поражения и улучшить состояние пациентов при акне. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству, содержащему новую комбинацию одного или нескольких антиандрогенных средств и одного или нескольких антибиотиков/противовоспалительных средств или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, применимому для лечения дерматологического нарушения, такого как акне.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Акне представляет собой нарушение сальных желез, расположенных на лице, груди и спине. Акне является практически универсальным заболеванием, встречающимся во всех расах, преимущественно среди подростков. Патогенез акне является многофакторным, включая увеличенную продукцию кожного сала сальными железами, например, вызванную увеличенной активностью себоцитов, иногда посредством лигандов рецепторов, активированных пролифератором пероксисом; избыточное ороговение протоков пилосебацейного комплекса дермы и эпидермиса и гиперкератинизацию (увеличенную активность кератиноцитов); воспаление и присутствие анаэробных бактерий Propionibacterium acnes (P. acnes).
Американская академия дерматологии сообщала, что от 85% до 100% людей в возрасте 12-24 лет поражены или интермиттирующим, или персистирующим акне, что у ряда подростков приводит к образованию рубцов, связанных с акне (Bershad, The Mount Sinai Journal of Medicine, Vol.68, p.279-286, 2001; White, Journal of American Academy of Dermatology, Vol.39, p.S34-37, 1998). Более того, проблема акне может сохраняться на третьем - пятом десятилетиях жизни, особенно у женщин. Tan et al. (Journal of American Academy of Dermatology, Vol.44 (Supplement 3), p.439-445, 2001) сообщали, что приблизительно 3% всех взрослых мужчин и 12% всех взрослых женщин в США страдают от акне.
Не существует лечения от акне. Для лечения акне доступны многие лекарственные препараты, включая местные ретиноиды (т.е. адапален, тазаротен, третионин), противомикробные и антибактериальные средства (т.е. бензоилпероксид, клиндамицин, эритромицин, сульфацетамид натрия с серой или без нее), пероральные антибиотики (т.е. доксициклин, миноциклин, тетрациклин, азитромицин, триметоприм-сульфаметоксазол (TMP/SMX), которые прежде всего снижают популяцию P. acnes, гормональные средства, такие как антиандрогенные средства (т.е. пероральные противозачаточные средства), которые уменьшают секрецию кожного сала, системные ретиноиды (т.е. изотретионин) и местное применение аминолевулиновой кислоты вместе с ультрафиолетовым облучением (также известное как фотодинамическая теория).
Различные средства, вводимые в способах лечения акне, проявляют прямую или опосредованную антибиотическую активность, но также напрямую подавляют воспаление путем уменьшения хемотаксиса нейтрофилов и подавляют экспрессию провоспалительных медиаторов. Для некоторых групп пациентов с воспалительными акне назначаются пероральные антибиотики. Они включают тетрациклины (т.е. тетрациклин, доксициклин, миноциклин, эритромицин, клиндамицин и котримоксазол).
В условиях и высокой частоты возникновения акне, и других дерматологических нарушений, которые представляют собой ведущую клиническую проблему здравоохранения как для мужчин, так и для женщин, срочно требуются новые инновационные подходы как на уровне фундаментальной науки, так и на клинических уровнях для уменьшения частоты возникновения дерматологических нарушений.
Краткое раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько антиандрогенных средств и один или несколько антибиотиков/противовоспалительных средств или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, применимой для лечения дерматологического нарушения, такого как акне.
Комбинация терапий по настоящему изобретению обеспечивает синергетический эффект при лечении субъекта с дерматологическим нарушением.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики дерматологического нарушения путем введения фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько антиандрогенных средств и один или несколько антибиотиков/противовоспалительных средств или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
Подробное раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько антиандрогенных средств и один или несколько антибиотиков/противовоспалительных средств в виде комбинации отдельных активных средств или в виде комбинированной композиции, содержащей оба активных средства. Такие композиции являются применимыми для подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения дерматологического нарушения, включая без ограничения обыкновенные акне, телогеновую алопецию, андрогенную алопецию и розовые акне.
Комбинация по настоящему изобретению может быть введена в любое время и в любой эффективной форме. Антиандрогенное средство и антибиотик/противовоспалительное средство могут быть введены одновременно, например, в виде одной комбинации или единицы дозировки (например, драже или жидкости, содержащей обе композиции), или они могут быть введены в виде отдельных композиций, но в одно время (например, когда одно лекарственное средство вводят внутривенно, а другое вводят перорально или внутримышечно). Антиандрогенное средство и антибиотик/противовоспалительное средство могут также быть введены последовательно в различные моменты времени.
Следует понимать, что антиандрогенные средства и антибиотики/противовоспалительные средства по настоящему изобретению включают все аналоги, изомеры, метаболиты, производные, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, гидраты или любую их комбинацию.
Антиандрогенные средства:
Примеры общих антиандрогенных средств, используемых отдельно или в комбинации по настоящему изобретению, представляют собой без ограничения пероральные противозачаточные средства, аналоги эстрогена, аналоги прогестерона, спиронолактон, инокотерон ацетат, ципротерон ацетат, флутамид, нилутамид, бикалутамид, кетоконазол, финастерид, дутастерид, бекслостерид, изонстерид, эпрестерид, туростерид, изофлаваноид, RU-58642, RU-56279, WS9761 A и B, RU-59063, RU-58841, бекслостерид, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, LGD-3303, BMS-357597, BMS-30 391197, S-40503, BMS-482404, ЕМ-4283, ЕМ-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS -434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE 590, 116BG33, 154BG31, аркарин, ACP-105, флутамид, гидроксифлутамид, бикалутамид, нилутарнид, ингибиторы гидроксистероиддегидрогеназы, лиганд РР ARa, такой как безафибрат, фенофибрат, гемифиброзил; лиганды PPARα, такие как дарглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, изаглитазон, ривоглитазон, нетоглитазон; лиганды PPAR двойного действия, такие как навеглитазар, фарглитазар, тезаглитазар, рагаглитазар, оксеглитазар, PN-2034, PPAR δ; ингибиторы 17-кеторедуктазы, ингибиторы 3β-DHΔ4,6-изомеразы, ингибиторы 3β-DHΔ4,5-изомеразы, ингибиторы 17,20 десмолазы, ингибиторы р450 с17, ингибиторы p450ssc и ингибиторы 17,20-лиазы, или их смеси. Наиболее предпочтительные антиандрогенные средства, используемые согласно настоящему изобретению, представляют собой спиронолактон и изофлаваноид.
Изофлаваноиды, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, могут иметь любую из следующих химических формул:
Figure 00000001
или
Figure 00000002
где R1-R9 независимо представляют собой H, OH, C1-C10 алкил, C1-C10 алкенил, C1-C10 алкинил, винил, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, C(O)O(C1-C10 алкил), C(O)O(C1-C10 алкил), C(O)O(C1-C10 алкинил), C(O)O(C1-C10 алкенил), O(C1-18 ацил), O(C1-C10 алкил), O(C1-C10 алкенил), S(C1-C18 ацил), S(C1-C10 алкил), S(C1-C10 алкинил), S(C1-C10 алкенил), SO(C1-C18 ацил), SO(C1-C10 алкил), SO(C1-C10 алкинил), SO(C1-C10 алкенил), SO2(C1-C18 ацил), SO2(C1-C10 алкил), SO2(C1-C10 алкинил), SO2(C1-C10 алкенил), O3S(C1-C18 ацил), O3S(C1-C10 алкил), O3S(C1-C10 алкенил), NH2, NH(C1-C10 алкил), NH(C1-C10 алкенил), NH(C1-C10 алкинил), NH(C1-C18 ацил), N(C1-C10 алкил)2, N(C1-C18 ацил)2, где алкил, алкинил, алкенил и винил необязательно замещены N3, CN, одним-тремя галогенами (Cl, Br, F, I), NO2, С(O)О(C1-C10 алкил), С(O)O(C1-C10 алкил), С(O)О(C1-C10 алкинил), С(O)O(C1-C10 алкенил), O(C1-C18 ацил), О(C1-C10 алкил), О(C1-C10 алкенил), S(C1-C18 ацил), S(C1-C10 алкил), S(C1-C10 алкинил), S(C1-C10 алкенил), SO(C1-C18 ацил), SO(C1-C10 алкил), SO(C1-C10 алкинил), SO(C1-C10 алкенил), SO2(C1-C18 ацил), SO2(C1-C10 алкил), SO2(C1-C10 алкинил), SO2(C1-C10 алкенил), O3S(C1-C18 ацил), O3S(C1-C10 алкил), O3S(C1-C10 алкенил), NH2, NH(C1-C10 алкил), NH(C1-C10 алкенил), NH(C1-C10 алкинил), NH(C1-C18 ацил), N(C1-C10 алкил)2 и N(C1-C18 ацил)2.
Один такой изофлаваноид представляет собой эквол. Эквол (4′,7-изофлавандиол) представляет собой изофлавандиол, который метаболизируется из дайдзеина, типа изофлавона, с помощью бактериальной флоры в кишечнике. Его также производят промышленно. В то время как эндогенные эстрогенные гормоны, такие как эстрадиол, являются стероидами, эквол является нестероидным эстрогеном. Согласно настоящему изобретению "S-" форма является предпочтительной. S-эквол предпочтительно активирует эстрогеновый рецептор типа β. S-эквол имеет структуру:
Figure 00000003
Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут иметь хиральные центры и могут существовать в и быть выделены в оптически активных и рацемических формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение включает любую рацемическую, оптически активную, диастереомерную, полиморфную, таутомерную или стереоизомерную форму или их смеси, соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают полезными свойствами, описанными в настоящем документе. Из уровня техники хорошо известно, как получить оптически активные формы (например, путем разделения рацемической формы с помощью методов перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения, используя хиральную неподвижную фазу).
Антибиотики/противовоспалительные средства:
Примеры общих антибиотиков/противовоспалительных средств, используемых отдельно или в комбинации по настоящему изобретению, представляют собой без ограничения мупироцин, неомицин сульфат бацитрацин, полимиксин B, 1-офлоксацин, клиндамицин фосфат, гентамицин сульфат, метронидазол, гексилрезорцинол, метилбензетония хлорид, фенол, соединения четвертичного аммония, масло чайного дерева, стероидные средства, такие как кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидроксилтриамцинолон альфаметил дексаметазон, дексаметазонфосфат, беклометазон дипропионат, клобетазол валерат, десонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерон ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразон диацетат, дифлукотолон валерат, флуадренолон, флукларолон ацетонид, флудрокортизон, флуметазон пивалат, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флукортин бутиловый сложный эфир, флуокортолон, флупредниден (флупреднилиден) ацетат, флурандренолон, галцинонид, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, метилпреднизолон, триамцинолон ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозон диацетат, флурадреналон ацетонид, медризон, амциафел, амцинафид, бетаметазон, хлорпреднизон, хлорпреднизон ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизон валерат, гидрокортизон циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазон дипропионат, бетаметазон дипропионат, триамцинолон, нестероидные средства, такие как ингибиторы СОХ, ингибиторы LOX, ингибиторы р38 киназы, иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин, и ингибиторы синтеза цитокинов, тетрациклин, миноциклин и доксициклин или любую их комбинацию.
Наиболее предпочтительные антибиотики/противовоспалительный средства представляют собой тетрациклин, миноциклин и доксициклин.
Дерматологическое нарушение:
Примеры общих дерматологических нарушений, которые подавляют, ингибируют, предотвращают, облегчают или лечат согласно настоящему изобретению, представляют собой без ограничения дерматологическую боль, дерматологическое воспаление, акне, обыкновенные акне, воспалительные акне, невоспалительные акне, молниеносные акне, узловые папуло-пустулезные акне, конглобатные акне, розовые акне, розацеа, экскориированные акне, акне, связанные с такими эндокринными нарушениями, как синдром поликистозных яичников (PCOS) или синдром Штейна-Левенталя, дерматит, бактериальные кожные инфекции, грибковые кожные инфекции, вирусные кожные инфекции, паразитические кожные инфекции, кожную неоплазию, кожные новообразования, зуд, целлюлит, острый лимфангит, лимфаденит, рожистое воспаление, кожные абсцессы, некротизирующие подкожные инфекции, синдром ошпаренной кожи, фолликулит, фурункулы, гнойный гидраденит, карбункулы, паронихиальные инфекции, сыпи, эритразм, импетиго, эктиму, дрожжевые кожные инфекции, бородавки, контагиозный моллюск, травму или повреждение кожи, послеоперативные или послехирургические состояния кожи, чесотку, педикулез, разлитой дерматит, экземы, псориаз, розовый лишай, красный плоский питириаз, красный волосистый питириаз, отечность, мультиформную эритему, узловую эритему, анулярную гранулему, эпидермальный некролиз, солнечный ожог, светочувствительность, пузырчатку, буллезный пемфигоид, герпетиформный дерматит, волосяной кератоз, мозоли, омозолелости, ихтиоз, кожные язвы, ишемический некроз, потницу, гипергидроз, невусы, саркому Капоши, меланому, злокачественную меланому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, дерматит, вызванный контактом с сумахом ядоносным, дерматит, вызванный контактом с сумахом укореняющимся, контактный дерматит, атопический дерматит, геморрагическую сыпь, молочницу, кандидоз, облысение, андрогенную алопецию, синдром Бехчета, холестеатому, болезнь Деркума, эктодермальную дисплазию, арикулотемпоральный синдром, онихоартроостеодисплазию; волчанку, крапивницу, телогеновую алопецию, болезнь Хейли-Хейли, химические или термические ожоги кожи, склеродермию, стареющую кожу, морщины, веснушки, некротизирующий фасциит, некротизирующий миозит, гангрену, рубцевание и витилиго. Предпочтительными дерматологическими нарушениями, подлежащими лечению с помощью композиции согласно настоящему изобретению, являются обыкновенные акне, телогеновая алопеция, андрогенная алопеция и розовые акне.
Введение:
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена в любой форме любым эффективным путем, включая, например, пероральный, парентеральный, энтеральный, внутривенный путь, суппозиторий, интраперитонеальный, местный, трансдермальный (например, с использованием любого стандартного пластыря), глазной, назальный, локальный, непероральный, такой как аэрозольный, ингаляционный, подкожный, внутримышечный, буккальный, сублингвальный, ректальный, вагинальный, интраартериальный и интратекальный путь и т.п. Они могут быть введены отдельно или в комбинации с любым ингредиентом(ами), активным или неактивным. Предпочтительным путем введения является пероральный.
Фармацевтическая композиция может быть введена в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка, капсула, драже, гранулы, пеллеты, порошки и подобное. Твердая лекарственная форма согласно настоящему изобретению может содержать оболочку, которая является устойчивой к желудочным сокам и растворяется в зависимости от значения pH окружения для высвобождения. С помощью этой оболочки возможно обеспечить, чтобы лекарственная форма согласно настоящему изобретению была доставлена к ее назначенной мишени. Устойчивая к раздавливанию оболочка, которая является устойчивой к желудочным сокам, может растворяться при значении pH от 1 до 14.
Твердая лекарственная форма согласно настоящему изобретению может проявлять устойчивость к раздавливанию с механической силой в пределах широкого температурного диапазона, например -25 - 40°C. Устойчивость к раздавливанию может сделать фактически невозможным измельчение или растирание в порошок объекта по настоящему изобретению путем жевания, толчения в ступке, дробления или любых других средств. Вследствие устойчивости к раздавливанию поддерживается замедленное высвобождение и эффективно предотвращается передозировка из-за неправильного обращения с лекарственной формой.
Фармацевтическая композиция может также быть введена в виде жидкой лекарственной формы, такой как растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, пены, гели, масла и подобное.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена путем внутривенной, интраартериальной или внутримышечной инъекции жидкого препарата. Подходящие жидкие составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и подобное.
Фармацевтическая композиция может быть введена местно на поверхности тела, и ее, таким образом, составляют в форме, подходящей для местного введения. Подходящие местные составы включают липосомные сферы, гели, мази, кремы, лосьоны, капли и подобное. Для местного введения антиандрогенное средство и антибиотик/противовоспалительное средство получают и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с применением или без фармацевтического носителя. Для местного нанесения приемлема смесь соединений с традиционными кремами, лосьонами или пластырями замедленного высвобождения. Такой крем или лосьон может содержать любое описанное здесь средство и может быть использован для лечения дерматологического нарушения.
Липосомные сферы, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, могут контролировать и увеличивать концентрацию антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства, высвобождающегося на или вблизи необходимого целевого места введения, таким образом, позволяя пользователю контролировать участок и уровни антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства там, где это наиболее необходимо.
Преимущество в получении антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства в форме сфер состоит в том, что они не находятся в непосредственном контакте с другими активными или инертными суспензиями, включая другие липосомы. Это включает второй и третий уровни формирования сферы и уровни отверждающего инкапсулирования.
Фармацевтическая композиция может быть введена в виде суппозитория, например ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Дополнительно, фармацевтическую композицию вводят путем подкожной имплантации пеллеты. Пеллета может обеспечивать контролированное высвобождение соединения, как описано здесь, в течение периода времени.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, в первую очередь, предназначена для введения реципиенту, который может подразумевать под собой млекопитающих, и особенно людей. Предполагается, что лечащий врач будет определять точную дозировку и длительность лечения, которые будут наиболее подходящими для индивидуума и могут изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного индивидуума.
Составы:
Конечная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать от приблизительно 5 мг до приблизительно 2000 мг антиандрогенного средства, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 5000 мг изофлаваноида и от приблизительно 5 мг до приблизительно 2000 мг антибиотика/противовоспалительного средства.
Предпочтительная фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать от приблизительно 25 мг до приблизительно 200 мг антиандрогенного средства, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг изофлаваноида и от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг антибиотика/противовоспалительного средства.
Фармацевтическая композиция может быть составлена без ограничения с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, наполнителями, полимерами, способствующими скольжению веществами и смазывающими веществами.
Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают без ограничения воду, солевые растворы, спирты, гуммиарабик, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, белый парафин, глицерол, альгинаты, гиалуроновую кислоту, коллаген, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритритола и жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу и полиувинилпирролидон. Носитель может также содержать любое из веществ, описанных в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et ah, eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002).
Наполнители могут быть выбраны без ограничения из порошкообразной целлюлозы, сорбитола, маннита, различных типов лактозы, фосфатов и подобного.
Полимеры могут быть выбраны без ограничения из гидрофильных или гидрофобных полимеров, таких как производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, этилцеллюлоза); поливинилпирролидон (например, повидон, кросповидон, соповидон); полиметакрилаты (например, Eudragit RS, RL); липофильные компоненты (например, глицерил моностеарат, глицерил бегенат); и различные другие вещества, такие как, например, гидроксипропил крахмал, полиэтиленоксид, каррагенан и подобное. Чаще всего используют гидрофильные набухающие полимеры подходящей вязкости, такие как гипромеллоза, предпочтительно в количествах выше 5% и более предпочтительно выше 8%.
Способствующие скольжению вещества могут быть выбраны без ограничения из коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, стеарола, цетанола, полиэтиленгликоля и подобного.
Смазывающие вещества могут быть выбраны без ограничения из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, стеарилфумарата натрия, талька, гидрогенизованного касторового масла, полиэтиленгликолей и подобного.
Активные ингредиенты согласно настоящему изобретению могут быть составлены в композицию в виде нейтрализованных форм фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают без ограничения кислотно-аддитивные соли, которые образованы неорганическими кислотами, такими, например, как соляная, серная или фосфорные кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная, лимонная и подобное. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, могут также быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и таких неорганических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и подобное.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена для замедленного высвобождения. Скорость высвобождения активных средств, в первую очередь, контролируется растворением активных средств в желудочно-кишечной жидкости и последующей диффузией из таблетки или капсулы независимо от рН, но может также находится под влиянием физических процессов распада и эрозии таблетки или капсулы. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению достигают терапевтической концентрации антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства в крови/плазме индивидуума в течение по меньшей мере от приблизительно 8 до приблизительно 14 часов из отдельной дозы. Антиандрогенное средство и антибиотик/противовоспалительное средство могут высвобождаться из таблетки или капсулы для получения в результате терапевтической концентрации в крови/плазме в течение около 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 часов из одной дозы.
Фармацевтическая композиция может быть композицией немедленного высвобождения, т.е. композицией, в которой все количество антиандрогенного средства и/или антибиотика/противовоспалительного средства высвобождается немедленно после введения. Такие композиции немедленного высвобождения легко диспергируются для образования суспензии или раствора активных средств после смешивания со слюной, что легко проглатывается пациентом. Это является особенно подходящим для детей или пожилых пациентов, которые имеют сложности в жевании и/или глотании интактной таблетки/капсулы.
Антиандрогенное средство и антибиотик/противовоспалительное средство может быть составлено в виде микронизированных или немикронизированных частиц. Немикронизированные частицы относятся к частицам, имеющим размер частиц 20-90 микрон. Микронизированные частицы относятся к частицам, имеющим размер частиц 1-20 микрон. Частицы могут быть составлены в виде твердых или жидких лекарственных форм для перорального введения.
Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, является хорошо известным в данной области техники, например, путем смешивания, грануляции или формирования таблеток. Активное средство часто смешивают со вспомогательными веществами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным средством. Для перорального введения антиандрогенное средство и/или антибиотик/противовоспалительное средство по настоящему изобретению или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобное, смешивают с добавками, общепринятыми для этой цели, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают с помощью общепринятых способов в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения соединения согласно настоящему изобретению или их физиологически допустимые производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и подобное, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для этой цели, например растворителями или другими.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что отдельные компоненты по настоящему изобретению могут изменяться в зависимости от физических и химических качеств, необходимых для фармацевтических композиций в данном способе и/или применении, к которому будут применяться фармацевтические композиции.
Сокращения и определения:
Термин "алкил" означает, если не указано иное, насыщенный неразветвленный, разветвленный или циклический, первичный, вторичный или третичный углеводород, как правило, с C1-C10, и конкретно включает метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Термин включает как замещенные, так и незамещенные алкильные группы. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната или любой другой приемлемой функциональной группой, которая не ингибирует фармакологическую активность данного соединения, либо без защитных групп, либо с таковыми, при необходимости, как известно специалистам в данной области техники, например, как изложено в T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999, включенном в данный документ ссылкой.
Термин "ацил" означает, если не указано иное, сложный эфир карбоновой кислоты, в котором не карбонильный фрагмент сложноэфирной группы выбран из неразветвленного, разветвленного или циклического алкила, алкоксиалкила, включая метоксиметил, аралкила, включая бензил, арилоксиалкила, такого как феноксиметил, арила, включая фенил, необязательно замещенный галогеном (F, Cl, Br, I), C1-C4 алкилом или C1-C4 алкокси, сложных эфиров сульфоната, таких как алкил или аралкилсульфонил, включая метансульфонил, моно-, ди- или трифосфатного сложного эфира, тритил или монометокситритила, замещенного бензила, триалкилсилила (например, диметил-t-бутилсилил) или дифенилметилсилила. Арильные группы в сложных эфирах оптимально содержат фенильную группу.
Термин "липосома" означает любой замкнутый носитель, изготовленный из липидного бислоя, который может быть использован для доставки активных средств.
Термин "активное средство" означает соединение, которое дают реципиенту для установления необходимого эффекта.
Термин "синергетический" означает такое совместное действие лекарственных средств, при котором комбинированный эффект превосходит алгебраическую сумму ее отдельных частей.
Термин "фармацевтическая композиция" означает терапевтически эффективное количество антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое относится к терапевтическому эффекту для данного состояния и схемы введения.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает любой состав, который является безопасным, и относится к подходящей доставке для необходимого пути введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения для применения согласно настоящему изобретению.
Термин "введение" означает приведение субъекта в контакт с комбинацией согласно настоящему изобретению.
Термин "замедленное высвобождение" означает, что антиандрогенное средство и антибиотик/противовоспалительное средство становится доступным для биоабсорбции в пищеварительном тракте в течение пролонгированного периода времени.
Термин "немедленное высвобождение" означает композицию, в которой все количество антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства высвобождается немедленно после введения.
Термин "терапевтическая концентрация в крови/плазме" означает концентрацию, равную по меньшей мере около 50% AUC и/или Cmax антиандрогенного средства и антибиотика/противовоспалительного средства, введенного субъекту - человеку.
Термины "подавление, ингибирование, профилактика, облегчение или лечение" означают задержку появления симптомов, снижение тяжести симптомов, снижение тяжести острого эпизода, снижение числа симптомов, снижение частоты возникновения связанных с заболеванием симптомов, снижение латентности симптомов, улучшение симптомов, снижение вторичных симптомов, снижение вторичных инфекций, профилактику рецидива заболевания, уменьшение числа или частоты эпизодов рецидива, увеличение латентности между симптоматическими эпизодами, увеличение времени до стойкого прогрессирования, ускорение ремиссии, индуцирование ремиссии, усиление ремиссии, ускорение выздоровления или увеличение эффективности или снижение устойчивости к альтернативным терапевтическим средствам.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Состав
Предпочтительный состав для раскрытой композиции (формула 1) представляет собой доксициклин гиклат (50 мг; антибиотик) и S-эквол (5 мг; изофлавандиол). Специалисту в данной области техники будет понятно, что альтернативные эквивалентные составы включены с помощью этого примера.
Пример 2
Формула 1 уменьшает комедоны и воспалительные поражения и улучшает акне у пациентов.
Тридцать пять пациентов (возрастом 13-55 лет) были включены в плацебо-контролируемое исследование. Двадцать семь пациентов получали лечение с помощью перорального введения капсулы, содержащей ингредиенты формулы 1, и восемь пациентов получали лечение с помощью капсулы плацебо, содержащей только доксициклин гиклат (50 мг). Пациенты получали формулу 1 или плацебо дважды в день в течение двенадцати недель. Число комедонов ("черных точек") и узловых и воспалительных поражений (>2 мм в диаметре) подсчитывали на лице каждого пациента на исходном уровне и через две недели, шесть недель и двенадцать недель после лечения. Никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось ни в группе лечения, ни в группе плацебо.
Формула 1 существенно снижала число комедонов и узловых и воспалительных поражений в ходе двенадцатинедельного цикла лечения (таблица 1). Результаты показаны как изменение от исходного уровня и процентное изменение от исходного уровня для каждого измерения результата после двенадцати недель лечения. Данные указывались как средние значения (±стандартная ошибка среднего, SEM) для каждого измерения результата. Результаты для общих поражений включают как комедоны, так и воспалительные и узловые поражения.
Таблица 1
Суммарное количество поражений в 12 недель1
Параметр Получающая лечение группа (n=27) Среднее (SEM) Группа плацебо (n=8) Среднее (SEM)
Общее количество воспалительных и узловых поражений
Исходный уровень 20,8 (1,9) 7,0 (3,4)
12 недель 7,2 (2,2) 14,3 (2,8)
Изменение от исходного уровня -20,2 (3,6) -7,0 (6,8)
Изменение от исходного уровня, % -65,5% -50,9%
Общее количество камедонов
Исходный уровень 33,3 (2,9) 26,9 (8,1)
12 недель 19,3 (4,3) 19,5 (7,2)
Изменение от исходного уровня -18,3 (6,3) -7,3 (9,1)
Изменение от исходного уровня, % -42,0% -27,4%
Общее количество поражений
Исходный уровень 54,1 (4,4) 41,1 (9,3)
12 недель 26,5 (6,2) 26,5 (4,1)
Изменение от исходного уровня -36,8 (10,3) 14,3 (15,2)
Изменение от исходного уровня, % -51,0% -35,6%
1 Если не указано иное, данные представляют среднее (SE) количество поражений
Среднее число комедонов продолжало снижаться с помощью лечения по сравнению с противоречивыми наблюдениями в группе плацебо. Например, лечение с помощью формулы 1 существенно снижало число комедонов в получающей лечение группе от 33,3 (±2,9) на исходном уровне до 19,3 (±4,3; р=0,03) в 12 недель, тогда как более изменчивый ответ наблюдался для группы плацебо (26,9, 29,0, 11,8 и 19,5 на исходном уровне, в 2 недели, 6 недель и 12 недель, соответственно). Таким образом, формула 1 снижала среднее число комедонов на 42% в двенадцать недель по сравнению с исходным уровнем в группе лечения до 27,4% снижения в группе плацебо. Формула 1 была также на 15% более эффективной в снижении общего числа поражений (включая комедоны и воспалительные и узловые поражения) в группе лечения (51,0%) по сравнению с группой плацебо (35,6%) после двенадцати недель лечения.
Далее измерение балла общей оценки исследователя (IGA) улучшения внешнего вида воспалительных и узловых поражений и комедонов определяли для каждого пациента на исходном уровне и через 2 недели и 6 недель после лечения. Для этой оценки исследователей просили оценить, улучшилось ли состояние поражений и комедонов их пациента, используя балл от 1 до 10, причем балл 10 показывал наибольшее улучшение. Лечение с помощью формулы 1 улучшало баллы IGA у получающих лечение пациентов от 2,5 на исходном уровне до 4,0 в шесть недель, тогда как баллы IGA в группе плацебо не изменялись (2,3 на исходном уровне до 2,5 в шесть недель).
В конце, систему анализа цвета и внешнего строения кожи лица Visia™ использовали для оценки среднего числа порфиринов, показателя бактерий в порах, у каждого пациента. Лечение с помощью формулы 1 снижало среднее число порфиринов в группе лечения, тогда как небольшое увеличение порфиринов наблюдалось в группе плацебо (таблица 2).
Таблица 2
  Por (BL) Por (W2) Por (W6) Por (W12)
Среднее (лекарственное средство) 50,6 46,4 20,4 15,5
Среднее (плацебо) 31,6 25,8 15,7 35,5
SEM (лекарственное средство) 13,6 11,9 5,5 3,7
SEM (плацебо) 15,7 8,7 5,5 18,0
В заключение, этот пример показывает, что формула 1 существенно снижала число комедонов, воспалительных и узловых поражений на 15% по сравнению с исходным уровнем в группе лечения, наряду с хорошо заметным снижением числа порфиринов в ходе курса исследования.
Все патенты, патентные заявки и публикации, процитированные в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки в их полноте для всех целей в той же степени, как если бы каждый отдельный патент, патентная заявка или публикация были таким образом указаны отдельно.
Несмотря на то, что определенные варианты осуществления и примеры были подробно описаны выше, специалистам в данной области техники будет абсолютно очевидно, что возможны многие модификации вариантов осуществления и примеров без отклонения от их сущности. Подразумевается, что все такие модификации подпадают под объем приведенной ниже формулы изобретения.
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительных заявок на выдачу патента США с серийными номерами 61/349240, поданной 28 мая 2010 года, и 61/369391, поданной 30 июля 2010 года.

Claims (18)

1. Способ лечения акне у пациента, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение пациенту терапевтически эффективного количества от 5 до 10 мг S-эквола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и от 50 до 100 мг доксициклин гиклата или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата.
2. Способ по п. 1, в котором акне представляют собой обыкновенные акне или розовые акне.
3. Способ по п. 1, в котором S-эквол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат и доксициклин гиклат или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат вводят одновременно в виде одной единицы дозировки.
4. Способ по п. 3, в котором одна единица дозировки составлена для перорального или местного введения.
5. Способ по п. 1, в котором S-эквол или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат и доксициклин гиклат или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат вводят в виде отдельных композиций одновременно или последовательно.
6. Способ по п. 5, в котором отдельные композиции составлены для перорального или местного введения.
7. Способ по п. 1, который дополнительно включает введение перорального противозачаточного средства, аналога эстрогена, аналога прогестерона, инокотерон ацетата, ципротерон ацетата, флутамида, нилутамида, бикалутамида, кетоконазола, финастерида, дутастерида, бекслостерида, изонстерида, эпрестерида, туростерида, изофлаваноида, RU-58642, RU-56279, WS9761 А и В, RU-59063, RU-58841, бекслостерида, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, LGD-3303, BMS-357597, S-40503, BMS-482404, ЕМ-4283, ЕМ-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE 590, 116BG33, 154BG31, аркарина, ACP-105, флутамида, гидроксифлутамида, бикалутамида, нилутарнида, ингибиторов гидроксистероиддегидрогеназы, лигандов PPARα, лигандов PPAR двойного действия, PN-2034, PPAR δ; ингибиторов 17-кеторедуктазы, ингибиторов 3β-DHΔ4,6-изомеразы, ингибиторов 3β-DHΔ4,5-изомеразы, ингибиторов 17,20-десмолазы, ингибиторов р450с17, ингибиторов p450ssc и ингибиторов 17,20-лиазы.
8. Композиция для лечения акне, содержащая от 5 до 10 мг S-эквола или его его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и от 50 до 100 мг доксициклин гиклата или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
9. Композиция по п. 8, которая дополнительно содержит пероральное противозачаточное средство, аналог эстрогена, аналог прогестерона, инокотерон ацетат, ципротерон ацетат, флутамид, нилутамид, бикалутамид, кетоконазол, финастерид, дутастерид, бекслостерид, изонстерид, эпрестерид, туростерид, изофлаваноид, RU-58642, RU-56279, WS9761 А и В, RU-59063, RU-58841, бекслостерид, LG-2293, L-245976, LG-121071, LG-121091, LG-121104, LGD-2226, LGD-2941, YM-92088, YM-175735, LGD-1331, LGD-3303, BMS-357597, S-40503, BMS-482404, EM-4283, EM-4977, BMS-564929, BMS-391197, BMS-434588, BMS-487745, BMS-501949, SA-766, YM-92088, YM-580, LG-123303, LG-123129, PMCol, YM-175735, BMS-591305, BMS-591309, BMS-665139, BMS-665539, CE 590, 116BG33, 154BG31, аркарин, ACP-105, флутамид, гидроксифлутамид, бикалутамид, нилутарнид, ингибитор гидроксистероиддегидрогеназы, лиганд PPARa, лиганд PPAR двойного действия, PN-2034, PPAR δ; ингибитор 17-кеторедуктазы, ингибитор 3β-DHΔ4,6-изомеразы, ингибитор 3β-DHΔ4,5-изомеразы, ингибитор 17, 20 десмолазы, ингибитор р450с17, ингибитор p450ssc и ингибитор 17, 20-лиазы.
10. Композиция по п. 8, которая составлена для перорального введения.
11. Композиция по п. 10, которая составлена для перорального введения в виде твердой или жидкой лекарственной формы.
12. Композиция по п. 11, в которой твердая лекарственная форма представляет собой таблетку, капсулу или драже или содержит гранулы, пеллеты или порошки.
13. Композиция по п. 11, в которой жидкая лекарственная форма представляет собой раствор, суспензию, дисперсию, эмульсию, пену, гель или масло.
14. Композиция по п. 8, которая составлена для местного введения.
15. Композиция по п. 14, которая содержит липосомные сферы или составлена в виде геля, мази, крема или лосьона.
16. Композиция по п. 14, которая составлена в виде трансдермального пластыря.
17. Применение композиции по любому из пп. 8-16 для лечения акне у пациента, нуждающегося в этом.
18. Применение по п. 17, в котором акне представляют собой обыкновенные акне или розовые акне.
RU2012157646/15A 2010-05-28 2011-04-11 Комбинированная терапия для кожных нарушений RU2603479C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34924010P 2010-05-28 2010-05-28
US61/349,240 2010-05-28
US36939110P 2010-07-30 2010-07-30
US61/369,391 2010-07-30
PCT/US2011/031886 WO2011149595A1 (en) 2010-05-28 2011-04-11 Combination therapy for skin disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012157646A RU2012157646A (ru) 2014-07-20
RU2603479C2 true RU2603479C2 (ru) 2016-11-27

Family

ID=45004266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012157646/15A RU2603479C2 (ru) 2010-05-28 2011-04-11 Комбинированная терапия для кожных нарушений

Country Status (5)

Country Link
US (5) US8653129B2 (ru)
EP (1) EP2575816B1 (ru)
CA (1) CA2800838C (ru)
RU (1) RU2603479C2 (ru)
WO (1) WO2011149595A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639085C1 (ru) * 2017-03-22 2017-12-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвет" Средство для лечения кожных инфекций
WO2019088883A1 (ru) * 2017-11-01 2019-05-09 Анастасия Владимировна СЕРЕБРЯНСКАЯ Трансдермальный препарат

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7785632B2 (en) 2003-09-15 2010-08-31 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
US9198887B2 (en) 2003-09-15 2015-12-01 Nanopharmaceuticals Llc Thyroid hormone analogs and methods of use
US9498536B2 (en) 2005-09-15 2016-11-22 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating anti-inflammatory disorders
US10130686B2 (en) 2005-09-15 2018-11-20 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating inflammatory disorders
US9220788B2 (en) 2009-06-17 2015-12-29 Nanopharmaceuticals Llc Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof
US20100209382A1 (en) 2005-09-16 2010-08-19 Ordway Research Institute, Inc. Polyphenol Conjugates as RGD-Binding Compounds and Methods of Use
ES2535005T3 (es) 2006-12-22 2015-05-04 Nanopharmaceuticals Llc Formulaciones de nanopartículas y de polímeros para análogos, antagonistas y formulaciones de la hormona tiroidea, y usos de los mismos
WO2010075332A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Charitable Leadership Foundation Small molecule ligands of the integrin rgd recognition site and methods of use
US9180107B2 (en) * 2009-03-31 2015-11-10 Nanopharmaceuticals Llc Combination treatment of cancer with cetuximab and tetrac
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9198331B2 (en) 2013-03-15 2015-11-24 Switch, Ltd. Data center facility design configuration
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2846882T3 (es) 2015-03-23 2021-07-30 Biopharmx Inc Composición farmacéutica de tetraciclina para uso dermatológico
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN105362351A (zh) * 2015-12-16 2016-03-02 成都昊健生物科技有限责任公司 用于治疗皮肤瘙痒病症的药物组合物及其应用
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
EP3463477A4 (en) 2016-06-07 2020-03-04 NanoPharmaceuticals LLC NON-CLeavable POLYMER CONJUGATED WITH THYROID ANTAGONISTS OF avß3 INTEGRIN
US10328043B1 (en) 2018-04-11 2019-06-25 Nanopharmaceuticals, Llc. Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
US11351137B2 (en) 2018-04-11 2022-06-07 Nanopharmaceuticals Llc Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
US10961204B1 (en) 2020-04-29 2021-03-30 Nanopharmaceuticals Llc Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors
US11723888B2 (en) 2021-12-09 2023-08-15 Nanopharmaceuticals Llc Polymer conjugated thyrointegrin antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564399A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-17 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR79447B (ru) * 1982-12-31 1984-10-30 Mortimer Christopher H Dr
US4925833A (en) * 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
CN101965974A (zh) * 2002-07-24 2011-02-09 儿童医院医疗中心 含有对映体牛尿酚的组合物和产物及其用途
US8668914B2 (en) 2002-07-24 2014-03-11 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases
US20070225301A1 (en) 2006-02-13 2007-09-27 Astion Inflammation Aps Treatment of acne and other diseases
US20080188446A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Warner Chilcott Company Inc. Tetracycline compositions for topical administration
WO2010038234A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Combination product of spironolactone and doxycycline

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2564399A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-17 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
СКРИПКИН Ю.А. Кожные и венерические болезни. - М.: Триада-Х, 2000 с.458-463. DEL ROSSO JQ Recently approved systemic therapies for acne vulgaris and rosacea//Cutis. 2007 Aug;80(2):113-20. реферат он лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 03.02.2015], PMID: 17944168 [PubMed - indexed for MEDLINE]. . *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639085C1 (ru) * 2017-03-22 2017-12-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвет" Средство для лечения кожных инфекций
WO2019088883A1 (ru) * 2017-11-01 2019-05-09 Анастасия Владимировна СЕРЕБРЯНСКАЯ Трансдермальный препарат

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012157646A (ru) 2014-07-20
CA2800838A1 (en) 2011-12-01
US20170014433A1 (en) 2017-01-19
CA2800838C (en) 2020-03-10
US9884068B2 (en) 2018-02-06
US9333261B2 (en) 2016-05-10
EP2575816A4 (en) 2014-03-26
US20140128351A1 (en) 2014-05-08
US20120283225A1 (en) 2012-11-08
US10463681B2 (en) 2019-11-05
EP2575816A1 (en) 2013-04-10
EP2575816B1 (en) 2019-01-02
WO2011149595A1 (en) 2011-12-01
US8653129B2 (en) 2014-02-18
US20140199375A1 (en) 2014-07-17
US20180153909A1 (en) 2018-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2603479C2 (ru) Комбинированная терапия для кожных нарушений
ES2742525T3 (es) Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
JP5134547B2 (ja) アデノシルコバラミン含有の皮膚疾患改善用外用剤組成物
AU2007211734A1 (en) A topical composition comprising an antibacterial substance
KR20200051854A (ko) 코르티코스테로이드를 포함하는 국소용 조성물
JP2009513567A (ja) 活性ビタミンｄ化合物を用いた化学療法又は放射線療法に関連する胃腸及び膀胱の疾患の予防及び治療
KR20120107963A (ko) 담체 조성물
WO2006098353A1 (ja) 外用剤
CN113101289A (zh) 烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用
EP2726071B1 (en) Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses
JP2020011993A (ja) 皮膚外用塗布剤
RU2657556C2 (ru) Антиспазматические 1,2-диолы и 1,2,3-триолы
RU2426540C1 (ru) Противовоспалительное и противоаллергическое лекарственное средство и фармацевтическая композиция на его основе
JP2001270826A (ja) 皮膚疾患治療・予防用外用剤
KR20020068386A (ko) 알레르기성 피부염 치료용 외용제
EP4046637A1 (en) External preparation for treating epilepsy or autism spectrum disorder
JP2004043343A (ja) 医薬組成物
JP2001163783A (ja) 皮膚疾患治療用外用剤
JP3568881B2 (ja) 皮膚疾患治療用外用剤
WO2023230418A1 (en) Mutual prodrugs of cromoglicic acid
JP3538367B2 (ja) 皮膚組織障害治療・予防・改善用外用剤
JPH0368009B2 (ru)
CA2942345A1 (en) Low-dose estradiol cream
JP2001288082A (ja) 乾癬治療・予防用外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210412