JP3538367B2 - 皮膚組織障害治療・予防・改善用外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、次式

【化２】 （式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜
４の整数を表す）で示されるニトロイミダゾール誘導体
若しくはその薬理学的に許容される塩を主成分として含
有する単剤、又はこの主成分に加えて既知の皮膚疾患用
治療物質を補助成分として含有する複合剤である皮膚組
織障害治療・予防・改善剤のための外用剤であって、特
にシミ、瘢痕の皮膚症状に対して外用投与することを特
徴とする外用剤に関する。

【０００２】

【従来技術】皮膚疾患の治療には、ステロイド、非ステ
ロイド等の使用が一般的に知られているが、副作用、リ
バウンド性、不十分な効力等が以下に記載するように問
題となっている。皮膚疾患の問題と似て非なる問題とし
て、皮膚組織障害の問題があるが、この障害の治療薬に
ついては殆ど報告が無い。しかし皮膚障害は、日常生活
上致命的ではないが、火傷、ヘルペス、ケロイド、疱瘡
等による後遺症としての瘢痕、紫外線照射や化粧品等に
より色素沈着、シミ等は精神衛生上多大の悪影響を及ぼ
す。特に女性においては、顔における皮膚組織障害は重
大である。

【０００３】メトロニダゾールが一部選択された皮膚疾
患に外用剤として使用されうることは公知である（特表
平１０−５００７００、２−５０３００４、１−５０３
０６１）。また、チニダゾールが湿疹(eczema)、座瘡(a
cne)、酒さ(rosacea)、脂漏性湿疹(seborhoeic tupe ec
zema)のような皮膚症状、かび状腫瘍（fungating tumou
rs)、皮膚潰瘍（benign cutaneous ulcers)等に外用適
用できることも公知である（WO98/27960, WO93/2081
7)。

【０００４】チニダゾールは、経口的に使用されていた
化学療法剤であるメトロニダゾールよりもさらに強力な
作用を有し、しかも毒性が低い化合物として、１９６６
年にアメリカのフアイザー社により合成されたものであ
り、主として抗トリコモナス作用を有する。したがって
これまで、膣トリコモナスによる感染症のみならず、外
陰部、子宮頸管内、尿路系、直腸などに感染しているＴ
ｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｖａｇｉｎａｌｉｓに対して優れ
た効果を有するばかりでなく、嫌気性菌に対しても抗菌
力を有する化合物として、臨床的に使用されてきたもの
である。その作用機序は、チニダゾールのニトロ基が微
生物により還元されて、この還元体が微生物のＤＮＡの
二重鎖切断などの機能障害を起こし、微生物の分裂増殖
を制御するためであると考えられている。したがって、
チニダゾールは毒性の弱い化合物であり、その一方で強
力な殺菌作用を有している。、

【０００５】しかし、皮膚組織障害は、後遺症ともいう
べきもので、これら殺菌効果とは直接的な関係は見出せ
ない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ニトロイミ
ダゾール系化合物のうちスルフォン基をもつチニダゾー
ルで代表される薬剤の新規な適用をもつ外用剤を提供す
ることを目的とし、その組成、配合量、製剤等を選択す
ることにより、皮膚組織障害に対して、改善効果がより
良きものであり更に副作用がない皮膚組織障害の治療・
予防・改善用の外用剤を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）に示
す化合物の外用剤が皮膚組織障害の治療・予防・改善効
果、特に皮膚のしみ、色素沈着、肝斑、雀卵斑、瘢痕等
の皮膚組織の治療・予防・改善効果を見出した。さらに
本発明は、式（１）に示す化合物と副腎皮質ホルモン
剤、抗真菌剤等の他の既知皮膚疾患用薬剤を配合した複
合剤とすることにより、既知の皮膚疾患用薬剤の単剤と
しての有効量より微量（例えば１０〜２０分の１）であ
っても有効な治療効果を有し、更に複合剤による副作用
もみられないということを見出した。

【０００８】したがって、本発明は次式

【化３】 （式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜
４の整数を表す）で示される化合物またはその薬理学的
に許容される塩を主成分として含有する単剤、又はこの
主成分に加えて既知の皮膚疾患用薬剤を補助成分として
含有する複合剤である皮膚組織障害の治療・予防・改善
剤、特に皮膚のしみ、色素沈着、肝斑、雀卵斑、瘢痕等
の皮膚組織障害の治療・予防・改善剤を提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の主成分は、式（１）で示
されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩である。式中、Ｒ_ｌは炭素原子数１〜６の置換し
ていてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を、Ｒ
_２は炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ル基を、ｎは１〜４の整数を意味する。

【００１０】本発明において、Ｒ_ｌおよびＲ_２で示され
る炭素原子数１〜６の置換していてもよい直鎖または分
枝鎖の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−へキシル、イソへキシル等の低級アルキル基を
挙げることができる。そのなかでも、本発明の主成分と
しては、Ｒ_ｌがエチル基であり、Ｒ_２がメチル基であ
り、ｎが２の整数を有する化合物（チニダゾール）が、
特に好ましいものである。又、置換基は、ハロゲン原
子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ
基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基及び
ハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。保
護基は、各カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ
基、アルキルアミノ基の保護基として使用し得る全ての
基を含む。

【００１１】上式（１）で示される化合物の薬理学的に
許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩が例示で
き、水酸基に他の保護基を有する場合も本発明に含まれ
る。例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸等の無機酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、クエン
酸、乳酸、酪酸などの有機酸等またはそれらの塩を挙げ
ることができる。

【００１２】（主成分の単剤外用剤）本発明の態様の一
は、式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される
塩を主成分として配合した単剤外用剤であり、その主成
分の配合量は、外用製剤の重量に対して、０．０１〜２
０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、より好まし
くは１．５〜１０重量％、特に好ましくは１．５〜５重
量％配合するのがよい。この配合量は、チニダゾールが
有する皮膚組織障害の治療・予防・改善効果に基づき、
それぞれの製剤からの薬剤の放出性などを考慮し、外用
剤全重量に対して上記の量を配合することで、十分にそ
の目的とする薬理効果が認められることにより決定され
る。

【００１３】（製剤のｐＨ）本発明の外用剤にあって
は、皮膚への適用ならびに上記の量で配合される式
（１）の化合物等が、外用剤中に融解、溶解、分散、配
合されるために、その製剤のｐＨが２．０〜９．０、よ
り好ましくは４．０〜７．５の範囲内であることが必要
である。このｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、乳
酸などの酸、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエタノールアミンなどのアルカリを適宜配合す
るのがよい。

【００１４】製剤のｐＨが２．０より低い場合には、外
用製剤自体が不安定化し、また、皮膚に対し、皮膚細胞
を損傷するおそれがあり好ましいものではない。また、
製剤のｐＨが９．０より高い場合には、皮膚に対し損傷
のおそれや刺激作用等が発生し好ましいものではない。

【００１５】（補助成分を含む複合外用剤）本発明の別
の態様は前記主成分に加えて補助成分を含む複合外用剤
である。複合剤として用いる場合の、主薬剤である式
（１）の化合物、その薬理学的に許容される塩の配合量
は、単剤の場合と略同等でよいが、例えば製剤重量を基
準として０．１〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％
を含有し、より好ましくは１．５〜３重量％である。

【００１６】（補助成分の種類）本発明の補助成分は、
抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、またはサルフ
ァ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗
生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪
用剤、組織修復促進剤等の既知皮膚疾患用治療剤であ
り、これらの少なくとも１種類似上の薬剤成分を含有さ
せることが可能である。

【００１７】（補助成分の配合量）補助成分の配合量
は、種類、薬剤等により、またそれらの副作用や薬理学
的な薬理効果の所見に基づいて変わるが、既存または市
販の薬剤に含有される量より少ない量である各々以下の
配合量から選択し、個々配合される。抗真菌剤の配合量
は製剤重量を基準として０．０００５〜２重量％、好ま
しくは０．０１〜０．５重量％、また副腎皮質ホルモン
剤の配合量は製剤重量を基準として０．００１〜１重量
％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また抗菌剤
の配合量は製剤重量に対して０．００１〜５重量％、好
ましくは０．０１〜０．５重量％、サルファ剤の配合量
は製剤重量の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．
０１〜０．５重量％、また抗ヒスタミン剤の配合量は製
剤重量の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１
〜５重量％、また抗アレルギー剤の配合量は製剤重量
の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．
５重量％、また抗炎症剤の配合量は製剤重量の０．００
１〜５重量％、好ましくは０．００５〜０．５重量％、
また抗生物質の配合量は製剤重量の０．０００１〜５重
量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また局所
麻酔剤の配合量は製剤重量の０．００１〜５重量％、好
ましくは０．０１〜１重量％、抗ウイルス剤の配合量は
製剤重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜１
重量％、代謝拮抗剤の配合量は製剤重量の０．０１〜５
重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、毛髪用剤
の配合量は製剤重量の０．０１〜１０重量％、好ましく
は０．１〜２重量％、組織修復促進剤の配合量は０．１
〜２０重量％、好ましく０．１〜５重量％である。

【００１８】（複合剤のｐＨ）本発明の複合外用剤は、
ｐＨが３〜９、好ましくは４〜８の範囲であることが必
要である。ヒトにより皮膚刺激の発現はまちまちである
が、ｐＨが４以下またはｐＨが８以上であると一般に皮
膚疾患を患っている患者は皮膚組織の破損、皮膚組織の
機能の低下等が推測されるので皮膚刺激等が発現する可
能性があるので好ましくない。

【００１９】（抗真菌剤）抗真菌剤は例えば塩酸クロコ
ナゾール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケ
トコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾー
ル、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸
ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコ
ナゾール等を含むイミダゾール系化合物や塩酸アモロル
フィン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、シク
ロピロクスオラミン、トルシクラート、トルナフタート
等、またはそれらの誘導体など抗菌剤であればよい。

【００２０】（副腎皮質ホルモン剤）副腎皮質ホルモン
剤は例えばアムシノニド、オキシメトロン、カンレノ酸
カリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコ
ルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾ
ン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロ
ン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロ
ラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢
酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メテ
ノロン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシ
ノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、
ピバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロン
ゲル、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フル
オシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメト
ロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピ
オン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾー
ル、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロ
ドン、プロピオン酸べクロメタゾン、ベタメタゾン、メ
チルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコ
ルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プ
ロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナト
リウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム等、またはそれ
らの誘導体などの副腎皮質ホルモン剤（ステロイド剤）
であればよい。

【００２１】（抗菌剤）抗菌剤は例えばエノキサシン、
塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸
ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、ス
パルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナリジ
クス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロ
ミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン等、または
それらの誘導体などの抗菌剤であればよい。

【００２２】（サルファ剤）サルファ剤はアセチルスル
ファメトキサゾール、サラゾスルファピリジン、スルフ
ァジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシ
ン、スルファチアゾール、スルファフェナゾール、スル
ファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、ス
ルファメトピラジン、スルファメトミジン、スルファメ
チゾール、スルファメラジン、スルファモノメトキシ
ン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルフ
イソミジンナトリウム、ホモスルファミン等、またはそ
れらの誘導体などのサルファ剤化合物であればよい。

【００２３】（抗ヒスタミン剤）抗ヒスタミン剤は例え
ば塩酸シプロへプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸トリプロリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタ
ジン、塩酸ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸
アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオク
ル酸ジフェニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファ
モチジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ク
レマスチン、メキタジン等、またはそれらの誘導体など
の抗ヒスタミン剤であればよい。

【００２４】（抗アレルギー剤）抗アレルギー剤は例え
ばアステミゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、
エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エビナスチン、塩
酸オザグレル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモ
グリク酸ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、
テルフェナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラス
ト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プ
ランルカスト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナ
スト等、またはそれらの誘導体などの抗アレルギー剤で
あればよい。

【００２５】（抗炎症剤）抗炎症剤は例えばアクタリッ
ト、アズレン、アセメタシン、アスピリン、アルクロフ
ェナク、アルミノプロフェン、アンフェナクナトリウ
ム、アンピロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェ
ンピコノール、インドメタシン、インドメタシンファル
ネシル、ウフェナマート、エトドラク、エピリゾール、
エモルファゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩
酸ブプレノルフィン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナ
ム、オキサプロジン、グリチルレチン酸、クロタミト
ン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジフルニサ
ル、ジクロフェナクナトリウム、スプロフェン、スリン
ダク、チアプロフェン、テノキシカム、トリメチンナト
リウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロ
キシカム、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェノプ
ロフェンカルシウム、フェルビナク、フェンブフェン、
ブコローム、ブフェキサマク、プラノプロフェン、フル
ルビプロフェン、フロクタフェニン、メシル酸ジメトチ
アジン、メチアジン、ベンダザック、ヘパリン類似物
質、マレイン酸プログルメタシン、メクロフェナム、メ
フェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリ
ット二ナトリウム、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮
膚抽出物等、またはそれらの誘導体などの抗炎症剤であ
ればよい。

【００２６】（抗生物質）抗生物質は例えばアセチルキ
タサマイシン、アセチルスピラマイシン、アムホチリシ
ンＢ、アモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイ
シン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイ
シン、エリスロマイシンエストレート、塩酸アクラルビ
シン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイ
シン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフォチアム
へキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノ
キシム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、
塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイ
クリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、
塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシ
ン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブメシリナム、塩酸プ
レオマイシン、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシ
ン、塩酸レナンピシリン、カルベニシリンナトリウム、
キタサマイシン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマ
イシン、グリセオフルビン、クロキサシンナトリウム、
クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホン酸ナ
トリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、シク
ラシリン、ジクロキサシリンナトリウム、シッカニン、
ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、スル
ベニシリンナトリウム、セファクロル、セファゾリン、
セファトリジンプロピレングリコール、セファドロキシ
ル、セファピリン、セファマンドールナトリウム、セフ
ァレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジ
ン、セフィキシム、セフォキシチンナトリウム、セフォ
タキシムナトリウム、セフォテタン、セフォペラゾンナ
トリウム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフ
スロジンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフ
チブテン、セフテラムピボキシル、セフビラミドナトリ
ウム、セフブペラゾンナトリウム、セフポドキシムプロ
キセチル、セフメタゾールナトリウム、セフラジン、セ
フロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシム
ナトリウム、チカルシリンナトリウム、テトラサイクリ
ン、トシル酸スルタミシリン、トブラマイシン、トリコ
マイシン、ナイスタチン、バリオチン、パルミチン酸ク
ロラムフェニコール、ピペラシリンナトリウム、ピマリ
シン、ファロペネムナトリウム、プロピオン酸ジョサマ
イシン、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチルペ
ニシリンカリウム、ベンジルペニシリンカリウム、ベン
ジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシンカルシウ
ム、マイトマイシンＣ、ミデカマイシン、メタリン酸テ
トラサイクリン、ラタモキセフナトリウム、リファンピ
シン、硫酸アストロマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カ
ナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、
硫酸ジべカシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネチル
マイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ブレオマイシ
ン、硫酸べカナマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ポ
リミキシンＢ、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマ
イシン、リン酸クリンダマイシン、ロキシスロマイシ
ン、ロキタマイシン等、またはそれらの誘導体などの抗
生物質化合物であればよい。

【００２７】（局所麻酔剤）局所麻酔剤は例えばアミノ
安息香酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカ
イン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香
酸ジエチルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバ
カイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカイン
等、またはそれらの誘導体などの局所麻酔剤化合物であ
ればよい。

【００２８】（抗ウイルス剤）抗ウイルス剤は例えば、
アシクロビル、ガンシクロビル、サニルブジン、ザルシ
タビン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、メシル
酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジン、
リトナビル、硫酸インジナビル等、またはそれらの塩の
付加および置換物などの抗ウイルス剤であればよい。

【００２９】（代謝拮抗剤）代謝拮抗剤は例えば、アク
チノマイシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラト
ン、ウべニメクス、ウラシル、エトポシド、エノシタビ
ン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリ
ノテカン、塩酸エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾ
ール水和物、塩酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジ
ン、塩酸ミトキサントロン、カルボプラチン、カルモフ
ール、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェ
ン、シクロホスファミド、シスプラチン、シゾフイラ
ン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、ジノス
タチンスチマラマー、酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサ
ン、チオテパ、テガフール、ドキシフルリジン、ドセタ
キセル水和物、トレチノイン、ネオカルチノスタチン、
ネダプラチン、パクリタキセル、ビカルタミド、ヒドロ
キシカルバミド、ホスフェストロール、ブスルファン、
フルオロウラシル、フルタミド、プロピルチオウラシ
ル、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、メチル
テストステロン、メピチオスタン、Ｇ−メルカプトプリ
ンリポシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、メ
ルファラン、溶連菌抽出物、硫酸ペプロマイシン、硫酸
ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、レンチナン等、
またはそれらの誘導体などの代謝拮抗剤であればよい。

【００３０】（毛髪用剤）毛髪用剤は例えば、アスナロ
ン、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等、またはそれ
らの誘導体などの毛髪用剤であればよい。

【００３１】（組織修復促進剤）組織修復促進剤は例え
ば、幼牛血液抽出物等であればよい。

【００３２】（免疫抑制剤）免疫抑制剤は、サイクロス
ポリン、タクロリムス、塩酸グリペリムス、ミゾリビン
等、又はそれらの誘導体などがある。

【００３３】（ビタミンＤ３群類）ビタミンＤ３群類
は、タカルシトール等、又はそれらの誘導体などがあ
る。

【００３４】（単剤及び複合剤の剤型）本発明の外用剤
の剤型は、公知・周知の軟膏剤・クリーム剤・ジェル剤
・パスタ剤・ゲル剤・シェービングクリーム・ファンデ
ーション・パック剤・乳液などの半固形物、ローション
剤・リンス剤・シャンプー剤・化粧水・コロンなどの液
剤、貼付剤・石鹸剤等の固形物などの皮膚科学的に考え
得ることができる全ての外用剤の形態である。剤型は、
使用皮膚疾患の部位・症状に応じて随時最適のものが選
択される。例えば頭部の皮膚障害の治療・予防・改善に
は、従来または公知のクリームや軟膏などは使用しえな
いため、シャンプー、ジェル、リンスなどの外用剤は極
めて有用である。

【００３５】（基剤）本発明の外用剤の基剤としては、
式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される塩
が、又はこれら主薬剤と選択された補助成分が基剤中に
均一に融解・配合・分散されうるものであれば格別に限
定されない。かかる基剤としては、製剤学的に汎用され
ている外用基剤を用いることができる。なお以下のもの
に限定されないが、例を挙げれば油脂、例えばオリーブ
油、ヒマシ油など；ロウ類、例えば、ミツロウ、ラノリ
ン、ホホバ油など；炭化水素、例えば、流動パラフィ
ン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリン ワッ
クス、スクワランなど；高級脂肪酸、例えば、ラウリン
酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸など；エ
ステル類、例えば、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなど；高級アルコ
ール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ラウリルアルコールなど；界面活性剤、例えば、非
イオン性であれば、モノステアリン酸グリセリン、モノ
オレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステ
アリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコー
ルエーテルなど；陰イオン性であれば、セチル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミ
ン酸ナトリウムなど；低級アルコール、例えば、エタノ
ール、イソプロパノールなど；精製水、蒸留水、水など
従来、もしくは公知の皮膚科学的に使用でき得る基剤等
が挙げられる。

【００３６】（補足的添加物）この発明の外用剤におい
ては、必要に応じて酸化防止剤、例えば、アスコルビン
酸、トコフェロール、クエン酸、ジブチルヒドロキシト
ルエンなど；防腐剤、例えば、デヒドロ酢酸、サリチル
酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、チモールなど；保湿剤、例えば、グリセリン、
ラノリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、尿素、ヒアルロン酸ナトリウムなど；増粘
剤、例えば、ポリエチレングリコール、キサンタンゴ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキ
シプロピルセルロースなど；緩衝剤・ｐＨ調整剤、例え
ば、クエン酸、乳酸、塩酸、ホウ酸などの酸、また、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなど
のアルカリ；賦形剤、例えば、カオリン、ベントナイト
などの、従来の外用剤において使用されている公知の製
剤成分を添加することができる。

【００３７】（基剤その他の配合量）基剤及びその他の
成分の外用剤中における配合量は例えば、０〜９０重量
％の炭化水素、０〜９０重量％の保湿剤、０〜９０重量
％の界面活性剤、０〜５０重量％の増粘剤、０〜８０重
量％の蒸留水、精製水などの水、０〜２重量％の防腐
剤、０〜５重量％の緩衝剤またはｐＨ調整剤、０．５〜
２０重量％の高級脂肪酸、０〜５０重量％の低級アルコ
ール、０〜３０重量％の高級アルコール、また目的に応
じて微量の香料、着色剤等が例示される。これらはその
目的に応じた外用製剤により変化することができるの
で、これに限定する物ではない。

【００３８】（製剤の調剤法）本発明の外用製剤の製造
に際しては、従来の製剤学的に公知の製法に準じて製造
することができる。

【００３９】（補足的添加薬剤）なお加えるに、本発明
の外用剤は、本発明の皮膚組織障害の治療・予防・改善
用外用剤としての効果を損なわない限り、所望により他
の薬効成分を含んでもよい。これらの薬効成分として
は、公知の清涼成分、ビタミン剤、角質剥離剤、皮質抑
制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮痒剤等、また、皮
膚疾患に用いることのできる薬剤を例示することがで
き、具体的には、メントール、ビタミンＡ，Ｂ群，Ｃ，
Ｄ，Ｅ剤等、サリチル酸、エストラジオール、グリチル
リチン酸、塩化ベンザルコニウム、フェノール、カンフ
ル等が挙げられる。また、上記以外の薬剤、例えば、麻
薬および覚醒剤類例えば、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オ
キシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、塩酸メタン
フェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸モル
ヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レバロルファン
等；局所殺菌剤例えば、ポビドンヨード、ヨードホルム
等；酵素製剤例えば、塩化リゾチーム、ストレプトキナ
ーゼ、ストレプトドルナーゼトリプシン、デオキシリボ
ヌクレアーゼ等；生薬類例えば、シコンエキス、ロート
エキス等；大腸菌死菌、エピジヒドロコレステリン、ト
リベノシド等の痔用薬；止血剤例えば、トロンビン、酸
化セルロース、アルギン酸ナトリウムなどをも組み合わ
せた皮膚科学的に応用できる複合外用剤もこの発明に属
するものである。

【００４０】（有効性の確認された皮膚組織障害）かく
して調製された本発明の外用剤は、皮膚のしみ、色素沈
着、肝斑、雀卵斑、瘢痕等の皮膚組織の治療・予防・改
善、ヘルペス、ケロイドなどの瘢痕の皮膚障害の治療・
予防・改善に有効であることが確認された。

【００４１】（本発明製剤の使用の形態）以上のように
して供給される本発明の皮膚組織障害治療・予防・改善
用外用剤は、上記の皮膚疾患に対し、例えば、１日２回
ないし３回程度皮膚に適用する。式（１）の化合物又は
その薬理学的に許容される塩を主成分とする単剤からな
る外用剤は、各種の皮膚障害における効果において治療
後における色素沈着、瘢痕、角質の硬化等の副作用やリ
バウンドのような副作用はみられない。

【００４２】本発明は、式（１）の化合物又はその薬理
学的に許容される塩を主成分とする単剤外用剤よりも速
効性及び効果の向上を望む場合、他の補助成分を配合し
た複合剤からなる皮膚組織障害治療・予防・改善用外用
剤として適用される。この複合剤は、式（１）の化合物
又はその薬理学的に許容される塩の単剤外用剤と同じく
副作用の発現が認められない皮膚組織障害治療・予防・
改善用外用剤である。本発明の単剤と複合剤の使い分け
は、チニダゾールで代表される化合物の皮膚組織障害治
療・予防・改善効果を基礎として、チニダゾール等が覆
いきれない菌やウイルス等の殺菌作用、抗炎症作用、皮
膚改善効果等を補助、増強させるために、抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン
剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔
剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促
進剤のいずれか１種類似上の薬剤を選択して配合使用す
る。例えば、アトピー性皮膚炎に罹患している皮膚組織
障害の場合、皮膚組織障害の場所により化膿している部
位がある場合にはチニダゾールと抗生物質との組み合わ
せた複合剤である外用剤を、化膿していない部位にはチ
ニダゾール単剤の外用剤を投与する。また、白癬に罹患
している皮膚組織障害の場合、症状が軽い患者にはチニ
ダゾール単剤の外用剤を、症状が重度の患者にはチニダ
ゾールと抗真菌剤の複合剤である外用剤を投与する等、
目的や症状の程度によりそれぞれ組み合わせることがで
きる。

【００４３】本発明で使用する補助成分である各抗真菌
剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒス
タミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所
麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修
復促進剤は、現在市販されている製剤または薬理学的に
考えられる量より少ない量においては副作用はほとんど
認められないが、皮膚疾患に対して効果的な治療も望め
ないし、またいずれも皮膚組織障害についての効果は知
られていない。

【００４４】本発明のチニダゾール等を主成分とし、さ
らに補助成分を含有した複合剤である外用剤中の補助成
分の含有量は、各薬剤の製剤である市販または薬理学的
な治療効果の所見に基づいた成分の含有量に比べて通常
考えられない程度の微量である。例えば、抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤の量は、市販のものに比べて１０〜２
０分の１程度であるがその効果は各種選択された皮膚疾
患に対して優れた薬理効果が現れ、しかも副作用もみら
れなかった。よって本発明は皮膚組織障害に対して効果
のある、また副作用のないチニダゾール等を主成分と
し、上記の補助成分である化学物質の微量を配合するこ
とで、相互の相乗効果により、全く新規な皮膚組織障害
の治療・予防・改善に、副作用のないより良き最適な複
合剤の外用剤を提供することに成功した。

【００４５】なお、本発明の外用剤は、医薬品に限定さ
れず、医薬部外品、化粧料等も含む。

【００４６】

【実施例】以下に試験例、ならびに実施例により、本発
明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例
により限定されるものではない。Ａは単剤の調製とその
臨床効果、Ｂは複合剤の調製とその臨床効果を示してい
る。以下の実施例においては、本発明の成分である式
（１）のイミダゾール誘導体として、チニダゾールを例
として説明するが、他の化合物であっても同様である。

【００４７】Ａ. 単剤の調製とその臨床効果

【実施例１】：外用軟膏剤 ａ）処方：チニダゾール２ｇ、プロピレングリコール２
８ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、白色ワセリン６５ｇ。

【００４８】ｂ）製造方法：白色ワセリンを加温、攪拌
しながらプロピレングリコールを添加させ、それにチニ
ダゾール、オクタン酸セチルを混合した物を添加し、連
続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと
約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、
外用軟膏剤を得た。

【００４９】

【実施例２】：外用軟膏剤 ａ）処方：チニダゾール２ｇ、プロピレングリコール１
０ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール
５ｇ、流動パラフィン２０ｇ、白色ワセリン６０ｇ、蒸
留水を全量が１００ｇとなる量。

【００５０】ｂ）製造方法：蒸留水、プロピレングリコ
ールの７０℃の温度に混合調整したものを攪拌しなが
ら、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、
チニダゾール、流動パラフィン、白色ワセリンの７０℃
の温度に混合調整したものを添加する。連続的に攪拌し
ながらゆっくりと約２５℃の温度に冷却させた後、適当
な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。

【００５１】

【実施例３】：外用クリーム剤 ａ）処方：チニダゾール１．８ｇ、ステアリン酸５ｇ、
ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．
Ｏ．）０．５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエ
ーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、セタノール５ｇ、オ
クタン酸セチル５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミツロウ１
ｇ、グリセリン５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール５
ｇ、トリエタノールアミン５ｇ、塩酸２．７ｇ蒸留水を
全量が１００ｇとなる。

【００５２】ｂ）製造方法：油相であるステアリン酸、
ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．
Ｏ．）、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル
（２０Ｅ．Ｏ．）、セタノール、オクタン酸セチル、流
動パラフィン、ミツロウを、約７０〜７５℃の温度に融
解し、攪拌する。この混合物中に、さらに蒸留水、グリ
セリン、１，３−ブチレングリコールおよびトリエタノ
ールアミンの溶解した溶液を約７０℃の温度に保ちゆっ
くり添加する。次いで蒸留水、チニダゾールおよび塩酸
の溶解した溶液を約７０℃の温度に加温しゆっくり添加
する。生じた乳化液を連続攪拌しながら約２５℃の温度
に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を得
た。

【００５３】

【実施例４】：外用クリーム剤 ａ）処方：チニダゾール１．８ｇ、ステアリン酸３ｇ、
モノステアリン酸グリコール４ｇ、モノステアリン酸ポ
リオキシエチレングリコール１ｇ、ポリオキシエチレン
セトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、ポ
リオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．
Ｏ．）０．５ｇ、セタノール５ｇ、流動パラフィン１０
ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、パラオキシ安息香酸エステ
ル０．３ｇ、シリコン１ｇ、ミツロウ１．５ｇ、ｌ，３
−ブチレングリコール７ｇ、グリセリン５ｇ、水酸化ナ
トリウムを適量、塩酸を適量、蒸留水を全量が１００ｇ
となる量。

【００５４】ｂ）製造方法：蒸留水、１，３−ブチレン
グリコールおよびグリセリンの溶解物に、チニダゾール
を添加し、塩酸をチニダゾールが完全に溶解するまで添
加する。この液を約７０℃の温度に加温し、水酸化ナト
リウムでｐＨ６．９にする。これを油相であるステアリ
ン酸、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸
ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンセ
トステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエ
チレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、セタ
ノール、流動パラフィン、オクタン酸セチル、パラオキ
シ安息香酸エステル、シリコン、ミツロウの約７０〜７
５℃の温度に調整、融解した液に攪拌しながらゆっくり
添加する。生じた乳化液を連続攪拌しながら約２５℃の
温度に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を
得た。

【００５５】

【実施例５】：外用クリーム剤 ａ）処方：チニダゾール２ｇ、ｎ−オクタデシルアルコ
ール５ｇ、ステアリン酸５ｇ、トリエタノールアミン５
ｇ、流動パラフィン８ｇ、エデト酸二ナトリウム０．２
ｇ、グリセリン１０ｇ、チモール０．２ｇ、塩酸を適
量、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。

【００５６】ｂ）製造方法：ｎ−オクタデシルアルコー
ル、ステアリン酸、流動パラフィンの混合物を撹拌しな
がら加温融解し、約７０℃の温度に調整し、次にチニダ
ゾールを添加し、蒸留水、グリセリン、トリエタノール
アミンの溶解物を約７０℃の温度に調整したものを攪拌
しながらゆっくり添加する。塩酸でｐＨ６．８に調整し
た後、連続的に攪拌しながらエデト酸二ナトリウム、チ
モールを添加し、約２５℃の温度まで冷却したのち、適
当な容器に採取し、外用クリーム剤を得た。

【００５７】

【実施例６】：外用ローション剤 ａ）処方：チニダゾール２ｇ、ステアリン酸３ｇ、セタ
ノール１ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテ
ル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、トリエタノールアミン
０．２ｇ、グリセリン５ｇ、イソプロパノール１０ｇ、
蒸留水を全量が１００ｇとなる量。

【００５８】ｂ）製造方法：セタノール、ポリオキシエ
チレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、ステ
アリン酸、チニダゾールを攪拌しながら加温融解し、さ
らにトリエタノールアミン、蒸留水、グリセリンの混合
融解物を添加する。次に４０℃の温度に冷却したのち、
イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら約２
５℃の温度まで急冷する。冷却後、適当な容器に採取
し、外用ローション剤を得た。

【００５９】

【実施例７】：外用ローション剤 ａ）処方：チニダゾール１．８ｇ、イソプロパノール１
０ｇ、ｎ−オクタデシルアルコール１０ｇ、セタノール
５ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０は２ｇ、１，３−ブチレングリ
コール１０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム
３ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。

【００６０】ｂ）製造方法：ｎ−オクタデシルアルコー
ル、セタノールを加温融解し、これを蒸留水、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ８０、
１，３−ブチレングリコール、チニダゾールの加温混合
物にゆっくり添加させる。次いで約４０℃の温度に冷却
し、イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら
約２５℃に冷却したのち、適当な容器に採取し、外用ロ
ーション剤を得た。

【００６１】

【実施例８】：含水性貼付剤 ａ）処方：チニダゾール２ｇ、カオリン５ｇ、流動パラ
フィン１０ｇ、グリセリン１５ｇ、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム５ｇ、クロタミトン１．５ｇ、酸化
亜鉛２ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０は２ｇ、ゼラチン５ｇ、ポ
リアクリル酸ナトリウム５ｇ、蒸留水を全量が１００ｇ
となる量。

【００６２】ｂ）製造方法：蒸留水に、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムとゼラチンの加温融解したもの
を添加しカオリンを加え分散し、これを酸化亜鉛、ポリ
アクリル酸ナトリウム、流動パラフィンを攪拌、分散さ
せたものに攪拌しながら添加する。また、さらにこれに
チニダゾール、クロタミトン、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ
８０を攪拌、加温し、約６０℃の温度に調整したもの
を攪拌加温しながら添加する。この得られた膏体を不織
布に１ｍ^２当たり１０００ｇで展延し、１０ｃｍ x １
４ｃｍの大きさ（膏体１４ｇあたりチニダゾール２８０
ｍｇを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。

【００６３】

【実施例９】：含水性貼付剤 ａ）処方：チニダゾール２ｇ、モノオレイン酸ソルビタ
ン０．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タン０．５ｇ、ヒマシ油１ｇ、クロタミトン１ｇ、ゼラ
チン１ｇ、カオリン１２ｇ、メタリン酸ナトリウム０．
１５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール５ｇ、アクリル酸
デンプン３００は２ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５
ｇ、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー
４ｇ、Ｄ−ソルビトール液（７０％）５０ｇ、酒石酸
１．７ｇ、酸化チタン１ｇ、水酸化アルミナマグネシウ
ム０．２５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、
蒸留水を全量が１００ｇとなる量。

【００６４】ｂ）製造方法：蒸留水適量、Ｄ−ソルビト
ール液適量を混合融解し、酸化チタンを添加し、次いで
カオリン、Ｄ−ソルビトール液適量を攪拌しながら添加
する。これにゼラチン、次いでメタアクリル酸・アクリ
ル酸ｎ−ブチルコポリマーを添加し、さらにこれに、ポ
リアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン３００、
水酸化アルミナマグネシウム、１，３−ブチレングリコ
ール、ヒマシ油の混合溶解物とチニダゾール、クロタミ
トン、ジブチルヒドロキシトルエンの加温分散物とモノ
オレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチ
レンソルビタンの混合物を撹拌混合したものを撹拌しな
がら添加する。次いで、メタリン酸ナトリウムを蒸留水
適量に溶解したものを加え、最後に残ったＤ−ソルビト
ール液と酒石酸の約６０℃の温度に調整した混合物を攪
拌しながら添加する。この得られた膏体を不織布に１ｍ
^２あたり１０００ｇで展延し、１０ｃｍ ｘ１４ｃｍの
大きさ（膏体１４ｇあたりチニダゾール２８０ｍｇを含
有する）に裁断し、貼付剤を得た。

【００６５】

【実施例１０】：水を含まない貼付剤（プラスター剤） ａ）処方：チニダゾール２ｇ、流動パラフィン８ｇ、ジ
ブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、クロタミトン１
ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール２
ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）１．８ｇ、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−
コポリマー５ｇ、ミリスチルアルコール８ｇ、天然ゴム
ラテックス（固形物として）２０ｇ、合成ゴムＳＢＲラ
テックス（固形物として）３７ｇ、ポリブデン１５ｇ。

【００６６】ｂ）製造方法：チニダゾール、ジブチルヒ
ドロキシトルエン、クロタミトンを攪拌しながら加温分
散させ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）、ミリスチルアルコールを加えて加温混合す
る。これをメタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマ
ー、天然ゴムラテックス、ＳＢＲ合成ラテックスの加温
融解した混合物に連続的に攪拌しながら添加する。ま
た、さらにこれに流動パラフィンおよびポリブデンを連
続的に攪拌しながら添加する。この得られた膏体を不織
布または織布に１ｍ^２あたり１００ｇで展延し、乾燥さ
せた後、１０ｃｍ x１４ｃｍの大きさ（膏体１．４ｇあ
たりチニダゾール２８ｍｇを含有する）に裁断し、プラ
スター剤を得た。

【００６７】

【実施例１１及び１２】：外用軟膏剤 ａ）処方：有効成分として、チニダゾールの１．５ｇ
（実施例１１）またはチニダゾール３．０ｇ（実施例１
２）を使用した。対照例は有効成分なしで基剤のみとし
た。処方は、ａ）油相：ステアリン酸５ｇ、セタノール
５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ポリオキシエチレンステア
リルエーテル３ｇ、ｂ）水相：グリセリン６ｇ、１，３
−ブチレングリコール４ｇ、トリエタノールアミン０．
３ｇ、精製水 全量が１００ｇとなる量とした。

【００６８】ｂ）製造方法：製造方法は、精製水適量に
上記の有効成分のいずれかを選択、添加し、加温し溶解
させる。これに別に約８０℃に加温したｂ）水相を添加
し、これをａ）油相を約７５℃の温度に加温溶解した油
相に攪拌しながら乳化させる。連続的に攪拌しながら約
３０℃の温度に冷却し、適当な容器に採取し製剤を得
た。

【００６９】

【試験例１】：安定性試験 上記実施例１で製造した外用軟膏剤と実施例４で製造し
た外用クリーム剤を、それぞれ室温および４０℃に保存
し、その外観、ｐＨ、含有量ならびに粘度の変化を６ケ
月にわたり観察した。その結果を下記表１に表す。

【００７０】

【表１】

【００７１】その結果、本発明の外用剤は、外観、ｐＨ
に変化はなく、含有量および粘度にも大きな変化は認め
られなかった。したがって、本発明が提供する外用剤
は、薬剤学的に安定なものであることが判明した。

【００７２】

【試験例２】：実施例１１及び１２で調製した本発明製
剤を使い皮膚組織障害の患者に対する改善効果を検討し
た。

【００７３】対象者は以下とした。 C）シミのある年齢３８歳の女性の顔面；実施例１２の
処方製剤を１日３回塗布する。 D）シミのある年齢６０歳の男性の顔面；実施例１１の
処方製剤を１日３回塗布する。 E）瘢痕のある年齢２７歳の右足；実施例１１の処方製
剤を１日２回塗布する。 F）瘢痕のある年齢２７歳の左足；実施例１１及び１２
の対照例製剤の処方を１日２回塗布する。なお、以下の
表２に示す対象者A及びBの患者は瘢痕のある年齢４０歳
の患者に活性成分としてメトロニダゾールを各１．５
ｇ、３．０ｇ含有する製剤を塗布した場合の参考例であ
る。

【００７４】処置による結果の評価基準は以下とした。 ３：投与前の状態又は変化なし ２：以前と比較して改善された状態 １：評価２と比べて明らかに改善された状態

【００７５】その結果を表２に示す。

【００７６】

【表２】

【００７７】上記結果の通り、本発明からなる製剤の外
用投与により皮膚の状態が改善された。特に副作用等の
発現もなかった。また、皮膚の状態が塗布前に比べてつ
や、すべすべな皮膚になった。基剤のみの対照例の対象
者は特に変化がなかった。

【００７８】

【発明の効果】単剤 本発明の単剤からなる外用剤は、新規な皮膚組織障害の
予防・治療・改善に極めて有意な外用剤であり、副作用
（リバウンド等）の懸念もなく、その皮膚障害の予防・
治療・改善への貢献は多大なものである。

【００７９】Ｂ．複合剤の調製とその臨床効果

【実施例Ｉ】：外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、クロトリマ
ゾール０．１ｇ、プロピオン酸クロベタゾール０．００
２ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１０
ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリ
ン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５
ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量で１０
０ｇとなる量。

【００８０】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００８１】

【実施例ＩＩ】：外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール１ｇ、吉草酸酢酸
プレドニゾロン０．００５ｇ、（ｂ）油相モノステアリ
ン酸グリコール８ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン
１０ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレ
ングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、
精製水を全量で１００ｇとなる量。

【００８２】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００８３】

【実施例ＩＩＩ】：外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、クロラムフ
ェニコール０．００１ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．０
０１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール８
ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン１０ｇ、白色ワセ
リン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．
５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇ、精製水を全量
で１００ｇとなる量。

【００８４】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００８５】

【実施例ＩＶ】：外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．５ｇ、塩酸ア
ゼラスチン０．０２ｇ、酢酸プレドニゾロン０．００１
ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール５ｇ、ポ
リオキシエチレン（２３）セチルエーテル２ｇ、セタノ
ール５ｇ、白色ワセリン３・５ｇ、流動パラフィン５
ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ミリスチン酸オク
チルドデシル３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．１
５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール７ｇ、パラオ
キシ安息香酸メチル０．１５ｇ、蒸留水を全量で１００
ｇとなる量。

【００８６】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００８７】

【実施例Ｖ】：クリーム基剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．０ｇ、トルナ
フタート０．０５ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸５ｇ、
ステアリルアルコール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリ
スチン酸イソプロピル１ｇ、スパン６０は１．２ｇ、チ
モール０．２ｇ、（ｃ）水相、ツィーン６０は０．７
ｇ、プロピレングリコール６ｇ、トリエタノールアミン
０．４ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。

【００８８】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００８９】

【実施例ＶＩ】：クリーム基剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．０ｇ、アシク
ロビル０．２ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸５ｇ、ステ
アリルアルコール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチ
ン酸イソプロピル１ｇ、スパン６０は１．２ｇ、チモー
ル０．２ｇ、（ｃ）：水相、ツィーン６０は０．７ｇ、
プロピレングリコール６ｇ、トリエタノールアミン０．
４ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。

【００９０】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００９１】

【実施例ＶＩＩ】：外用軟膏剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ジクロフェ
ナクナトリウム０．０５ｇ、クロタミトン１ｇ、フルオ
シノロンアセトニド０．００１ｇ、（ｂ）油相、白色ワ
セリン４５ｇ、セタノール２０ｇ、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油５ｇ、ツィーン８０は２ｇ、流動パラフィ
ン５ｇ、バラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇ、（ｃ）
水相、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、蒸留水を全
量が１００ｇになる量。

【００９２】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取
する。

【００９３】

【実施例ＶＩＩＩ】：外用軟膏剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、幼牛血液抽
出物１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、リドカイ
ン０．１ｇ、（ｂ）油相、ステアリルアルコール７ｇ、
セタノール３ｇ、白色ワセリン３０ｇ、モノステアリン
酸グリコール１０ｇ、スパン８０は１．５ｇ、流動パラ
フィン５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール５ｇ、
Ｔｗｅｅｎ８０は１ｇ、蒸留水全量で１００ｇとなる
量。

【００９４】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取
する。

【００９５】

【実施例ＩＸ】：外用軟膏剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、硫酸ゲンタ
マイシン０．００５ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸
グリコール１５ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレ
ングリコール３ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリル
エーテル２ｇ、セタノール５ｇ、ミツロウ５ｇ、白色ワ
セリン２０ｇ、（ｃ）水相、蒸留水を全量で１００ｇと
なる量。

【００９６】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取
する。

【００９７】

【実施例Ｘ】：ローション剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ノフロキサ
シン０．００５ｇ、クロトリマゾール０．０５ｇ、
（ｂ）油相、ステアリン酸２ｇ、セタノール１．５ｇ、
白色ワセリン４ｇ、スクワラン５ｇ、トリ（カプリル酸
・カプリン酸）グリセリン２ｇ、モノオレイン酸ソルビ
タン２ｇ、ポリエチレングリコール５ｇ、（ｃ）水相、
ジプロピレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン
０．７ｇ、精製水６０ｇ、（ｄ）水相、イソプロパノー
ル１０ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。

【００９８】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７０℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、連続
的に攪拌しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相
を添加し攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じ
たローション剤を適当な気密容器に採取する。

【００９９】

【実施例ＸＩ】：貼付剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、クロタミト
ン１ｇ、プレドニゾロン０．０５ｇ、（ｂ）基剤、Ｄ−
ソルビトール（７０％）３０ｇ、精製水９ｇ、カオリン
１３ｇ、酸化チタン１ｇ、（ｃ）基剤、ゼラチン１ｇ、
精製水４ｇ、（ｄ）基剤、メタリン酸ナトリウム０．１
ｇ、精製水１ｇ、（ｅ）基剤、ポリアクリル酸ナトリウ
ム５ｇ、アクリル酸デンプン３００は１ｇ、プロピレン
グリコール５ｇ、ヒマシ油１ｇ、水酸化アルミナマグネ
シウム０．２５ｇ、モノオレイン酸ソルビタン０．５
ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．
５ｇ、（ｆ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）１４
ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、（ｇ）基
剤、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−プチルコポリマー
３ｇ、（ｈ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）４．９
ｇ、酒石酸１．５ｇ。

【０１００】製造方法：（ｂ）基剤を約４０℃の温度に
調整し攪拌しながら（ｄ）基剤を約６０℃の温度に調整
したものを添加し、（ｃ）基剤を添加し攪拌しながら、
（ｇ）基剤を添加する。これに（ａ）成分および（ｅ）
基剤の良く混合したものを添加し、（ｆ）基剤を加え、
攪拌しながら（ｈ）基剤を添加する。生じた膏体のうち
１４ｇを量り、１０ｃｍ ｘ１４ｃｍ不織布に均一に塗
布し貼付剤を得た。

【０１０１】

【実施例ＸＩＩ】：貼付剤（プラスター剤） 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、インドメタ
シン１ｇ、（ｂ）基剤、流動パラフィン７ｇ、ミリスチ
ン酸イソプロピル３ｇ、ポリブデン１５ｇ、１，３ペン
タジエン共重合樹脂２６ｇ、（ｃ）基剤、モノステアリ
ン酸ポリオキシエチレンソルビタン１．５ｇ、酸化亜鉛
３ｇ、酸化チタン２ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン
０．２ｇ、クロタミトン１ｇ、（ｄ）基剤、カオリン６
ｇ、（ｅ）基剤、天然ゴムラテックス（固形分として）
１５ｇ、合成ゴムＳＢＲ（固形分として）１７ｇ、
（ｆ）基剤、グリセリン０．２５ｇ、精製水１ｇ、ポリ
アクリル酸ナトリウム０．０５ｇ。

【０１０２】製造方法：（ｂ）基剤の約１１０℃の温度
で混合融解したものを約９０℃の温度に調整し、（ａ）
成分を添加し、約７０℃の温度に調整後、これに（ｃ）
基剤と（ｄ）基剤を混合したものを添加する。これに
（ｆ）基剤を添加し約７０℃の温度で（ｅ）基剤を添加
する。生じた膏体を不織布または織布等に１平方メート
ル当たり１００ｇで展延し、１０ｃｍ x １４ｃｍの大
きさに切断する。

【０１０３】

【実施例ＸＩＩＩ】：ジェル剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、塩酸ジフェ
ンヒドラミン０．２ｇ、ベタメサゾン０．０１ｇ、塩化
カルプロニウム０．２ｇ（ｂ）油相、ポリオキシエチレ
ンオレイルアルコールエーテル１ｇ、（ｃ）水相、ポリ
エチレングリコール１５００は６ｇ、ポリオキシエチレ
ングリコール４００は２ｇ、ＥＤＴＡ二ナトリウム０．
２ｇ、（ｄ）水相、ジプロピレングリコール８ｇ、
（ｅ）水相、水酸化カリウム０．１ｇ、（ｆ）水相、カ
ルボキシビニルポリマー０．５ｇ、メチルセルロース
０．２ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。

【０１０４】製造方法：（ｆ）水相を均一に溶解させた
後、（ｃ）水相を添加し、（ａ）成分を加え加温し、溶
解、分散させる。これに（ｄ）水相に（ｂ）油相を加え
約６０℃の温度に加温融解したものを添加する。これを
攪拌しながら（ｅ）水相を加え中和させ、約２５℃の温
度に冷却する。生じたジェル剤を適当な容器に採取す
る。

【０１０５】

【実施例ＸＩＶ】：外用クリーム剤 実施例ＩＩの外用クリーム剤にフルオロウラシル０．０
２ｇを含有しその分精製水を減らした外用クリーム剤。

【０１０６】

【臨床試験例】上記で調製した複合剤からなる皮膚組織
障害予防治療用外用剤を使って以下臨床試験を実施し
た。試験例は本発明の最良の態様の一を示すものであ
り、これらに限定されるものではない。

【０１０７】

【試験例Ｉ】：臨床試験例 実施例ＶＩの外用クリーム剤を額のへルペスに塗布する
と、２〜５日で違和感および痒みが止まり、へルペスの
瘢痕等の痕も減少、消失した。実施例ＶＩＩＩの外用ク
リーム剤を塗布するとケロイド等の瘢痕が早い方で１〜
２週間で減少あるいは消失したことを確認した。

【０１０８】

【発明の効果】複合剤 以上記載のとおり、本発明の複合剤からなる外用剤であ
る、チニダゾールを代表とする式（１）の化合物等と補
助成分である抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤ま
たはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗
炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮
抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤のうち１種類似上を含
有する外用剤は、皮膚組織障害に対する治療効果がより
良きものであった。

【０１０９】複合剤とすることの理由は、それぞれ市販
されている皮膚疾患外用剤とチニダゾール等の単剤の外
用剤とを混合させても上記の試験結果の様な効果は得ら
れなかったので、本発明においては製剤化をチニダゾー
ル等の主成分と補助成分を同時に混合し基剤を統一する
ことにより上記の様な試験結果を得ることができた。

【０１１０】現在市販されている抗真菌剤、副腎皮質ホ
ルモン剤、抗生物質等含有されている外用剤は皮膚組織
障害に対する効果は全く知られていない。本発明のチニ
ダゾール等を主成分とする複合剤は、他の薬剤の含有量
が市販されているものより微量な量でそれら複合剤の相
互作用により、治療効果が顕著に現れるばかりでなく、
副作用も確認できなかった。

【０１１１】よって、新規な皮膚組織障害の予防治療に
チニダゾール等を含む外用剤は極めて有用な外用剤であ
るが、チニダゾール等を主成分とし更に補助成分を配合
した複合剤はさらに有用な外用剤であり、その医学的、
皮膚科学的な貢献は多大なもので、現時点では皮膚組織
障害における治療上に最も利用価値があるものと思え
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特許3193028（ＪＰ，Ｂ２) 特許3187806（ＪＰ，Ｂ２) 国際公開98／027960（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/415 - 31/4164

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ₁及びＲ₂は、場合により置換基により置換さ
   れていてもよい炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖の低
   級アルキル基であり、ｎは１〜４の整数を表す。ここ
   で、前記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキ
   シル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ
   基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル
   基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基及び
   ハロゲン原子で置換されたアルキル基からなる群から選
   択される。）で示されるニトロイミダゾール誘導体若し
   くはその薬理学的に許容される塩を主成分とする瘢痕の
   治療用外用剤。
2. 【請求項２】主成分がチニダゾール（Ｒ₁＝エチル、Ｒ₂
   ＝メチル、ｎ＝２）である請求項１の外用剤。
3. 【請求項３】主成分含有量が製剤に対し０．１〜２０重
   量％である請求項１〜２の何れか一に記載の外用剤。
4. 【請求項４】主成分含有量が製剤に対し１．５〜１０重
   量％である請求項３に記載の外用剤。
5. 【請求項５】主成分に加えて既知の皮膚疾患用治療物質
   を補助薬剤として含有する複合剤であって、補助成分が
   次の化合物の少なくとも一から選択される請求項１〜４
   の何れか一に記載の外用剤。 １） 抗真菌剤 ２） 副腎皮質ホルモン剤 ３） 抗菌剤 ４） サルファ剤 ５） 抗ヒスタミン剤 ６） 抗アレルギー剤 ７） 抗炎症剤 ８） 抗生物質 ９） 局所麻酔剤 １０）抗ウイルス剤 １１）代謝拮抗剤 １２）毛髪用剤 １３）組織修復促剤 １４）免疫抑制剤 １５）ビタミンＤ３群類
6. 【請求項６】補助成分の含有量が次の少なくとも一から
   選択される請求項５に記載の外用剤。 １） 抗真菌剤０．０００５〜２重量％ ２） 副腎皮質ホルモン剤０．０００１〜１重量％ ３） 抗菌剤０．００１〜５重量％ ４） サルファ剤０．００１〜５重量％ ５） 抗ヒスタミン剤０．００１〜１０重量％ ６） 抗アレルギー剤０．００１〜５重量％ ７） 抗炎症剤０．００１〜５重量％ ８） 抗生物質０．０００１〜５重量％ ９） 局所麻酔剤０．００１〜５重量％ １０）抗ウイルス剤０．０１〜５重量％ １１）代謝拮抗剤０．０１〜５重量％ １２）毛髪用剤０．０１〜１０重量％ １３） 組織修復促進剤０．１〜２０重量％ １４）免疫抑制剤０．００１〜０．１重量％ １５）ビタミンＤ３群類０．００００１〜０．０１重量
   ％
7. 【請求項７】製剤のｐHが２．０〜９．０の範囲である
   請求項１〜６の何れか一に記載の外用剤。
8. 【請求項８】製剤のｐHが３．０〜９．０の範囲である
   請求項７の外用剤。
9. 【請求項９】製剤のｐHが４．０〜９．０の範囲である
   請求項８の外用剤。
10. 【請求項１０】製剤が次の一から選択される請求項７〜
    ９の何れか一に記載の外用剤。 １） 軟膏剤 ２） クリーム剤 ３） ローション剤 ４） 貼付剤 ５） シャンプー剤 ６） ジェル剤 ７） リンス剤 ８） 液剤 ９） 石鹸 １０） 化粧水 １１）乳液 １２）パスタ １３）シェービングクリーム １４）ファンデーション １５）コロン １６）パック剤