ES2272416T3 - Preparaciones anhidras topicas para la piel. - Google Patents
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Abstract
Composición anhidra formulada para la liberación tópica que comprende: (a) un alcohol seleccionado entre el etanol, isobutanol e isopropanol; (b) propilén glicol; (c) polietilén glicol; (d) glicerina; y (e) por lo menos un azol seleccionado de entre el miconazol, itraconazol, metronidazol y elubiol, y en donde la composición se formula como un gel.
Description
Preparaciones anhidras tópicas para la piel.
La presente invención hace referencia a las
preparaciones anhidras tópicas de la piel con una eficacia
terapéutica elevada, baja toxicidad y la capacidad para dirigir o
aumentar la liberación de los agentes activos a la piel, lo que da
como resultado un índice terapéutica elevado y mejorado. La
invención hace referencia además a los procedimientos para la
realización y utilización de dichas composiciones.
Los alcoholes, los polioles (como por ejemplo el
propilén glicol), los tensoactivos (como por ejemplo el lauril
sulfato sódico), los conservantes (como por ejemplo los parabenos,
como el metil parabén), los ácidos (como por ejemplo el ácido
ascórbico), y los solventes, por separado o en preparaciones
tópicas, son conocidos por inducir la irritación, sensibilización,
o las reacciones alérgicas y/o por aumentar la penetración en la
piel. Los humectantes (como por ejemplo la glicerina), los solventes
(como por ejemplo el polietilén glicol), los filtros solares (como
por ejemplo el óxido de zinc), y los tensoactivos se hallen entre
las entidades conocidas para retrasar la penetración cutánea de los
agentes activos. Véase, Angleini, G. Contact Dermatitis 7, 1981;
Belmonte, J. Pharma Sci 67:517, 1978; Catanzaro, J.M. J. Am. Acad.
Dermatol 23 (1), 1981; Cooper, J. Pharm Sci 73:1153, 1984; Faucher,
J Am Oil Chem Soc 56:776, 1979; Lathi, A. Contact Dermatitis 29,
1993; Trancik, R.J., Contact Dermatitis 8, 1982; Wahlberg, J.E.
Acta Derm Venereol 64, 1984; Zatz, J.L. J. Soc Cosmet Chem 34:327,
1983.
Patel y col., patente americana U.S. 4.855.294,
describen una composición que contiene glicerina y un procedimiento
para reducir las propiedades irritantes de la piel de una
composición intensificadora de un fármaco transdermal (es decir, la
liberación por el pasaje real de un fármaco a través de la piel o el
tejido de la mucosa).
Las composiciones basadas en glucocorticoides se
han utilizado desde los años 40 para tratar las inflamaciones de la
piel, la patente internacional WO92/18113 describe una solución
líquida que contiene un agente antimicótico y un esteroide para
utilizar como un lavado bucal. Hogi, F. Mykosen 23(8):426,
1980, reportan la actividad del ketoconazol en presencia de
triaminoleno acetónido. Las composiciones de ketokonazol han
demostrado recientemente que son efectivas en el tratamiento de las
infecciones micóticas.
Las enfermedades cutáneas se caracterizan a
menudo por la combinación de las condiciones inflamatorias y de las
infecciones fúngicas, ya que los procesos inflamatorios de la piel
crean predisposición para el crecimiento y proliferación de
microorganismos patogénicos. En consecuencia, una terapia de un sólo
fármaco con sólo un
anti-inflamatorio o un agente antimicótico es a menudo insuficiente para tratar diversas enfermedades de la
piel.
anti-inflamatorio o un agente antimicótico es a menudo insuficiente para tratar diversas enfermedades de la
piel.
La patente americana U.S. 5.654.293 y la patente
europea EP 0680 328 describen respectivamente un aceite tópico en
emulsión acuosa y una composición farmacéutica que contienen
ketoconazol y un glucocorticoide acetónido con un pH superior a 2,5
e inferior a 6.
Sin embargo, son bien conocidos los problemas de
estabilidad derivados de la combinación de un esteroide 17-éster
con un agente antimicótico imidazol tal como se describe en las
patentes americanas U.S. 5.002.938 y 5.110.809. La preparación de
una formulación que contenga tanto ketoconazol como un
glucocorticoide se ve entorpecida por la desestabilización del
esteroide en presencia de ketoconazol. Por ello, sigue
considerándose un objetivo clínico todavía no alcanzado las
terapias no tóxicas, eficaces y estables tópicamente dirigidas a la
piel para el tratamiento de los trastornos cutáneos. En
consecuencia, se requiere dicho tipo de aplicaciones y nuevos
procedimientos para generar estas composiciones.
De acuerdo con una realización de la presente
invención, se proporcionan composiciones anhidras para la
liberación tópica de uno o más medicamentos. Estas composiciones
comprenden:
(A) un solvente/aumentador de la penetración de
entre el grupo consistente en el alcohol, el propilén glicol, o una
combinación de lo mismo;
(B) un humectante/solvente seleccionado de entre
el grupo consistente en el polietilén glicol, la glicerina, el
sorbitol, el xilitol o cualquier combinación de los anteriores;
y
(C) un vehículo anhídrido.
De acuerdo con una realización alternativa de la
presencia invención, se proporcionan composiciones anhidras para la
liberación tópica de uno o más medicamentos que comprenden:
(A) un solvente/aumentador de la penetración de
entre el grupo consistente en el alcohol, el propilén glicol, o una
combinación de lo mismo;
(B) un humectante/solvente seleccionado de entre
el grupo consistente en el polietilén glicol, la glicerina, el
sorbitol, el xilitol o cualquier combinación de los anteriores;
(C) un vehículo anhídrido; y
(D) uno o más medicamentos.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporcionan procedimientos para la liberación tópica
de uno o más medicamentos a un animal, tal como un paciente humano,
que necesite los medicamentos. Los procedimientos comprenden la
administración tópica al animal de las composiciones tal como se
describe más arriba.
Las composiciones de la presente invención son
típicamente cremas, geles, pomadas, lociones o líquidos. Estas
composiciones son anhidras en tanto que no se ha añadido agua. Sin
embargo, en la composición puede hallarse una cierta cantidad de
agua asociada con diversos componentes. De forma característica,
esta será inferior al 10 por ciento en peso, según el 100 por
ciento en peso de la composición total. Preferentemente, las
composiciones actuales son completamente anhidras.
Los solventes/intensificadores con una
penetración adecuada para su utilización en la presente invención
son los alcoholes, incluyendo, pero sin limitarse a éstos, el
etanol, el propilén glicol, o una combinación de lo mismo. Los
solventes/humectantes adecuados para utilizar aquí, incluyen, pero
no se limitan a, el propilén glicol, la glicerina, el sorbitol, el
xilitol o cualquier combinación de los anteriores. Los vehículos
anhidros adecuados para utilizar aquí incluyen, pero sin limitarse
a éstos, los alcoholes que bien pueden ser los mismos u otros
distintos al intensificador alcohólico de penetración. Ejemplos no
limitantes de dichos alcoholes son el isobutanol y el isopropil
alcohol.
Los medicamentos que pueden liberarse
tópicamente en las composiciones presentes incluyen, sin limitarse
a éstos, los agentes antimicóticos, los agentes antibacterianos,
agentes antivirales, agentes antiacné, agentes antienvejecimiento,
agentes antiprurito, agentes de protección, moduladores de la
pigmentación de la piel, intensificadores del crecimiento capilar,
inhibidores del crecimiento capilar, agentes de supresión capilar,
agentes anticaspa, agentes anti-seborreico, agentes
anti-psoriasis, agentes exfoliantes, agentes de
curación de heridas, agentes anti-ectoparasíticos,
moduladores sebáceos, inmunomoduladores, hormonas, sensibilizadores,
antibióticos, anti-irritantes, anestésicos,
analgésicos, esteroides, anti-inflamatorios,
sustancias de curación de heridas, sustancias de regeneración
tisular, vitaminas incluyendo, pero sin limitarse a, los retinoides
y similares, aminoácidos, péptidos, minerales, hidroxiácidos,
incluyendo, pero sin limitarse a, los ácidos alfa- y
beta-hidroxi, o cualquier combinación de lo
anterior.
Ejemplos no limitantes de esteroides son los
glucocorticoides y en particular la desonida. Un ejemplo no
limitante de un antibiótico es la eritromicina. Los agentes
antimicóticos y antibacterianos de tipo azol, como el antimicótico
imidazol y agentes antibacterianos pueden utilizarse en las
composiciones de la presente invención en su forma base. Por
ejemplo, el ketoconazol, el miconazol, el itraconazol, el
metromidazol, el elubiol, y similares relacionados con los
antimicóticos imidazol y antibacterianos conocidos por los expertos
en la materia son de utilidad en las formulaciones tópicas de la
presente invención. Un agente antimicótico preferido es el
ketoconazol.
Otros componentes que pueden hallarse en las
composiciones de la presente invención incluye, pero no se limita
a, los emolientes, agentes quelantes, ajustadores de pH,
antioxidantes, agentes gelificantes, viscosantes, colorantes,
fragancias, estabilizantes de UV, pantallas solares, o cualquier
combinación de cualquiera de los anteriores.
Ejemplos no limitantes de ajustadores de pH son
el ácido málico, él ácido láctico, el ácido cítrico, el glicólico,
el ácido benzoico, el ácido ascórbico, o cualquier combinación de lo
anterior. Ejemplos no limitantes de antioxidantes son el propil
galato, el ácido ascórbico, el palmitato ascorbil, el hidroxianisol
butilados (BHA), el hidroxitolueno butilado (BHT), el tocoferol,
como el alfa-tocoferol, o cualquier combinación de
cualquiera de los anteriores. Un ejemplo no limitante de un
viscosante es la hidroxipropil celulosa.
Las cantidades de cada uno de los componentes de
la presente composición son típicamente aquellas cantidades
efectivas para lograr el propósito de dicho ingrediente. Por
ejemplo, la cantidad del intensificador de penetración es
típicamente una cantidad efectiva intensificadora de la penetración.
Preferentemente, las composiciones incluyen desde el 1,0 a
aproximadamente el 50 por ciento en peso de solvente/intensificador
de penetración, desde aproximadamente 10 al 80 por ciento en peso
de humectante/solvente, desde 0 a aproximadamente el 10 por ciento
en peso de emoliente e intensificador estético combinado, desde 0 a
aproximadamente el 2 por ciento en peso de agente quelante y un
ajustador de pH combinado, desde el 0 a aproximadamente el 2 por
ciento en peso de anti-oxidante, desde el 0 a
aproximadamente el 5 por ciento en peso de agente gelificante y
viscosante combinados, y un vehículo anhidro, según el 100 por
ciento en peso de la composición total.
Preferentemente, la cantidad de agente
gelificante de hidroxipropil celulosa se hallará dentro del
intervalo de 0 a aproximadamente el 3 por ciento en peso, según el
100 por ciento en peso de la composición total.
Las cantidades preferidas de medicamentos
específicos son desde aproximadamente el 0,0001 por ciento a
aproximadamente el 20 por ciento en peso, preferentemente desde
aproximadamente el 0,5 al 3 por ciento en peso, y más
preferentemente de aproximadamente el 2 por ciento en peso de un
agente antimicótico y en particular el ketoconazol; desde
aproximadamente el 0,0001 al 10 por ciento en peso, preferentemente
desde aproximadamente el 0,01 por ciento al 2,0 por ciento en peso,
y más preferentemente desde el 0,05 por ciento en peso, de un
glucocorticosteroide y en particular la desonida; preferentemente
desde aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 0,5 por ciento
en peso, y más preferentemente desde aproximadamente el 0,02 a
aproximadamente el 0,1 por ciento en peso de una vitamina y en
particular una forma todo-trans de ácido retinoico,
treotonoina; y preferentemente desde aproximadamente el 0,01 a
aproximadamente el 10 por ciento en peso, y más preferentemente
desde aproximadamente el 0,1 al 3 por ciento en peso de un
antibiótico y en particular la eritromicina, según el 100 por cien
en peso de la composición
total.
total.
Las cantidades del intensificador de
penetración, del solvente y del vehículo pueden equilibrarse para
solubilizar el medicamento.
Las composiciones de la presente invención se
administran tópicamente en cantidades efectivas terapéuticamente
del medicamento aquí incorporado.
Las composiciones de la presente invención
pueden prepararse mediante la penetración pueden prepararse
mezclando el intensificador/solvente de penetración, el
humectante/solvente, y un vehículo anhidro en un primer recipiente
primario hasta su uniformidad. Los medicamentos o agentes activos
pueden entonces añadirse y mezclarse hasta su uniformidad.
Cualquiera de los agentes quelantes, ajustadores de pH,
antioxidantes, emolientes, intensificadores estéticos, fragancias,
estabilizantes UV, pantallas solares, colorantes y similares pueden
añadirse y mezclarse hasta su uniformidad. Los viscosantes y
agentes gelificantes pueden añadirse y mezclarse hasta su
uniformidad. Y a continuación, puede empaquetarse la producción
final.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
sin limitaciones. Todas las cantidades se proporcionan en
porcentajes en peso según el 100 por cien en peso de la composición
total, salvo que se indique lo contrario.
Una composición anhidra para la administración
tópica de ketoconazol y desonida se preparó con la formulación de
la Tabla 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Formulación de ketoconazol/Desonida | |
| Ingrediente | % p/p |
| ketoconazol | 0 - 2 |
| Desonida | 0,0 - 0,05 |
| Propilén glicol | 20 |
| Polietilén glicol | 20 |
| glicerina | 20 |
| PPG-15 estearil éter | 0 - 2 |
| Hidroxipropil celulosa | 1,5 - 2,0 |
| Ácido ascórbico | 0,0 - 0,3 |
| Ácido cítrico | 0,0 - 0,1 |
| Hidroxitolueno butilado | 0,0 - 0,1 |
| Etanol c.s.p. | 100 |
Ejemplos comparativos
1A-C
Se prepararon las composiciones con las
formulaciones de las Tablas 2-4 de más abajo.
| Formulación de ketoconazol/Desonida | |
| Ingrediente | % p/p |
| Ketoconazol | 0 - 2 |
| Desonida | 0 - 0,05 |
| Propilén glicol | 10 |
| Estearil glicol | 4 |
| Cetil alcohol | 4 |
| Sorbitán monostearato | 2 |
| Polisorbato 60 | 1,5 |
| Aceite mineral | 1 |
| Fosfato sódico dibásico | 0,25 |
| Ácido cítrico | 0,24 |
| Ácido benzoico | 0,2 |
| Hidroxianisol butilado | 0,005 |
| Agua purificada | 100 |
| Formulación de ketoconazol/Desonida | |
| Ingrediente | % p/p |
| ketoconazol | 0 - 2 |
| Desonida | 0 - 0,05 |
| Propilén glicol | 20 |
| Polietilén glicol | 10 |
| glicerina | 30 |
| PPG-15 estearil éter | 2 |
| Hidroxipropil celulosa | 1,5 - 2,0 |
| Ácido ascórbico | 0 - 0,3 |
| Ácido cítrico | 0 - 0,1 |
| Hidroxitolueno butilado | 0 - 0,1 |
| Etanol c.s.p. | 100 |
| Formulación de Ketoconazol/Desonida | |
| Ingrediente | % p/p |
| ketoconazol | 0 - 2 |
| Desonida | 0,0 - 0,05 |
| Propilén glicol | 20 |
| Polietilén glicol | 20 |
| glicerina | 20 |
| PPG-15 estearil éter | 2 |
| Hidroxipropil celulosa | 1,5 - 2,0 |
| Ácido ascórbico | 0,0 - 0,3 |
| Ácido cítrico | 0,0 - 0,1 |
| Hidroxitolueno butilado | 0,0 - 0,1 |
| Etanol c.s.p. | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición anhidra para la administración
tópica de la forma todo-trans del ácido retinoico
también conocido conocida como tretinoina, se preparó con la
formulación de la Tabla 5 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Formulación de Tretinoina | |
| Ingrediente | % p/p |
| Tretinoina | 0,05 |
| Propilén glicol | 20 |
| Polietilén glicol | 20 |
| glicerina | 20 |
| PPG-15 estearil éter | 2 |
| Hidroxipropil celulosa | 1,5 - 2,0 |
| Ácido cítrico | 0,0 - 0,15 |
| Hidroxitolueno butilado | 0,0 - 0,1 |
| Etanol c.s.p. | 100 |
\newpage
Una composición para la administración tópica de
eritromicina se preparó con la formulación de la Tabla 6
siguiente.
| Formulación de Eritromicina | |
| Ingrediente | % p/p |
| Eritromicina | 2 |
| Propilén glicol | 20 |
| Polietilén glicol | 20 |
| glicerina | 20 |
| PPG-15 estearil éter | 0 - 2 |
| Hidroxipropil celulosa | 1,5 - 2,0 |
| Ácido cítrico | 0,0 - 0,5 |
| Etanol c.s.p. | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 y Ejemplo comparativo
4A
Los ésteres de forbol aplicados tópicamente se
sabe que son inductores de la inflamación cutánea. Los
corticosteroides son altamente efectivos en reducir la inflamación
inducida por éster de forbol (por ejemplo TPA) de manera
dependiente de la dosis. En consecuencia, este modelo se utilizó
para evaluar la actividad relativa
anti-inflamatoria de corticosteroides.
Los estudios de dosis-respuesta
a la inflamación cutánea (edema auricular por TPA en un modelo
murino) se realizaron con las composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo
4) y el Ejemplo comparativo 1A (Ejemplo comparativo 4A). Los
resultados se muestran en la Tabla 7 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Actividad cutánea anti-inflamatoria | ||||
| % Desonida | Ejemplo 4 | Ejemplo 4 | ||
| % Inhibición | ED50 (%) | % Inhibición | D50(%) | |
| 0,0000 | 0 | 0,0015 | 0 | 0,0054 |
| 0,0003 | 30,40 | 15,36 | ||
| 0,003 | 57,43 | 39,05 | ||
| 0,03 | 87,08 | 74,79 |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición del Ejemplo 1 (Ejemplo 4) (ED50 =
0,0015%) fue tres veces más activa tópicamente y más potente en su
actividad anti-inflamatoria de la piel que la del
Ejemplo comparativo 1A (Ejemplo comparativo 4A)
(ED_{50} = 0,0054%)
(ED_{50} = 0,0054%)
\newpage
Ejemplo 5 y Ejemplos 5A y
5B
Los estudios de inhibición in vitro en
piel de cadáver se realizaron para cuantificar la actividad
antifúngica y para demostrar la actividad biológica de la piel
humana utilizando los compuestos del Ejemplo I (Ejemplo 5), Ejemplo
comparativo 1A (Ejemplo comparativo 5A), y crema NIZORAL® (crema
con ketoconazol al 2%) (Janssen Pharmaceutica) (Ejemplo comparativo
5B). Los resultados se muestran en la Tabla 8 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Actividad antifúgica de la piel | ||
| Zona clara para P. ovale | Zona clara para T. rubrum | |
| Ejemplo 5 | 11 mm | 13 mm |
| Ejemplo comparativo 5A | 3 mm | 0^{1} |
| Ejemplo comparativo 5B | 3 | 0^{1} |
| ^{1} \begin{minipage}[t]{155mm}Sólo se observó una zona de inhibición parcial para este organismo donde continuó creciendo; no se produjo ninguna zona clara.\end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
T. rubrum es uno de los organismos
principales que causan trastornos micóticos de la piel incluyendo
la tinea corporis, tinea cruris y tinea pedis. Los resultados
indican que la composición del Ejemplo 1 (Ejemplo 5) demostraron
una actividad antifúngica de la piel significativa (zona clara)
contra el dermatofito común T. rubrum. La composición del
Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo comparativo 5A) y de la crema
NIZORAL® (Ejemplo Comparativo 5B) sólo mostró una actividad
mínima.
A P. ovale se le ha atribuido un
importante papel en la etiología de diversas dermatosis, como la
Dermatitis Seborreica. La composición del Ejemplo 1 (Ejemplo 5)
también demostró una actividad antifúngica excepcional contra la
levadura P. ovale, mientras que la del Ejemplo comparativo 1A
(Ejemplo comparativo 5A) y la crema NIZORAL® (Ejemplo comparativo
5B) sólo presentó una actividad mínima.
Ejemplos 6 y 7 y Ejemplos
comparativos 6A-E y
7A
Se realizaron estudios de difusión celular de
Franz con piel humana de cadáver para demostrar la biodisponibilidad
de los medicamentos como el ketoconazol y la desonida con las
composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo 6 y 7), crema NIZORAL®
(Ejemplos comparativos 6A, 6C y 6E), crema DesOwen® (crema desonida
al 0,05%) (Galderma) (Ejemplos comparativos 7B, 7C y 7E), Ejemplo
1A (Ejemplos comparativos 6B y 7A), y Ejemplo comparativo 1B
(Ejemplos comparativos 6D y 7F).
Los resultados se muestran en las Tablas 9 y 10
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La composición del Ejemplo 1 demostró una
liberación dirigida de ketoconazol y desonida en los compartimientos
cutáneos. Se liberó una mayor cantidad de ketoconazol en la
epidermis que en la dermis pero menos en el receptor versus la
crema NIZORAL®. Se liberó una cantidad comparable de desonida de la
composición del Ejemplo 1 en la epidermis y la dermis pero inferior
en el receptor con respecto a la crema NIZORAL®. Se liberó una
cantidad comparable de desonida de la composición del Ejemplo 1 en
la epidermis y la dermis e inferior en el receptor con respecto a
la crema DesOwen® (Ejemplos comparativos 7B, 7C y 7E). Cantidades
reducidas de medicamentos con ketoconazol y desonida en el
compartimiento del receptor de la composición del Ejemplo 1 pueden
traducirse clínicamente a una absorción sistémica menor de los
fármacos y, en consecuencia, una toxicidad sistémica menor del
fármaco. La composición del Ejemplo comparativo 1A respecto a cremas
de NIZORAL®y DesOwen® liberaron menos ketoconazol en la epidermis y
la dermis pero una cantidad superior en el receptor respecto a la
crema NIZORAL®.
Los resultados globales indican que la
composición del Ejemplo 1 dio como resultado una liberación
dirigida de los fármacos en la piel con cantidades superiores de
medicamentos en los sitios propuestos de la epidermis y la dermis
respecto al Ejemplo comparativo 1A, crema NIZORAL® y crema DesOwen®.
Los resultados demuestran una liberación mejor dirigida en la piel
y efectos más farmacológicos debido a la composición del Ejemplo 1.
Además, la composición del Ejemplo 1 demostró positivamente menos
permeabilidad cutánea desde la piel al receptor que podría
traducirse clínicamente en una toxicidad inferior. Por el contrario,
la composición del Ejemplo comparativo 1A da como resultado una
mayor permeabilidad del ketoconazol en el fluido del receptor que
podría presentar efectos sistémicos tóxicos y en consecuencia
negativos clínicamente.
Ejemplo 8 y Ejemplos comparativos
8A y
8B
Los estudios de irritación dérmica de las
composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo 8), Ejemplo comparativo 1B
(Ejemplo comparativo 8A), y Ejemplo comparativo 1C (Ejemplo
comparativo 8B) se realizaron con conejos albinos para determinar
la irritación relativa utilizando grados medios de eritema y edema.
Los resultados se muestran en la Tabla 11.
Tal como se muestra en la Tabla 11, la
composición del Ejemplo 1 fue menos irritante que los Ejemplos
comparativos 1B y 1C (p<0,05). La glicerina sola no redujo por sí
sola las irritaciones.
Además, la combinación de disminución de la
irritación de la composición del Ejemplo 1 y su eficacia acentuada
se tradujo en un índice terapéutico elevado y mejorado.
La composición del vehículo del Ejemplo 1, es
decir, la composición sin ketoconazol o desonida, fue evaluada por
su potencial para inducir sensibilización dérmica por contacto en
individuos humanos.
Un total de 216 individuos hombres y mujeres se
evaluaron durante un periodo de 6 semanas. Después de la selección,
se aplicó un parche semi-oclusivo con el material de
prueba nueve veces durante tres semanas. Después de un periodo de
descanso y la observación de la zona de aplicación de la prueba, se
realizó una prueba de estímulo.
Durante la fase de inducción, tres sujetos
presentaron reacciones de bajo nivel. Dos otros individuos
únicamente presentaron sequedad. Las zonas originales de la prueba
no presentaron reacciones en los individuos durante el periodo de
descanso y en el estímulo. Únicamente, dos individuos presentaron
reacciones de bajo nivel en la fase de estímulo.
Estos resultados clínicos indican que la
composición del vehículo del Ejemplo 1, después de la aplicación
repetida, no indujo una sensibilización dérmica por contacto en los
sujetos humanos.
Claims (36)
1. Composición anhidra formulada para la
liberación tópica que comprende:
- (a)
- un alcohol seleccionado entre el etanol, isobutanol e isopropanol;
- (b)
- propilén glicol;
- (c)
- polietilén glicol;
- (d)
- glicerina; y
- (e)
- por lo menos un azol seleccionado de entre el miconazol, itraconazol, metronidazol y elubiol,
y en donde la composición se
formula como un
gel.
2. Composición según la reivindicación 1, en
donde al menos un azol es soluble.
3. Composición según la reivindicación 1, en
donde al menos la cantidad de un azol es de hasta el 2 por ciento
en peso.
4. Composición según la reivindicación 1, en
donde la cantidad de polietilén glicol es del 10 al 20 por ciento
en peso.
5. Composición según la reivindicación 4, en
donde la cantidad de polietilén glicol es del 20 por ciento en
peso.
6. Composición según la reivindicación 1, en
donde la cantidad de propilén glicol es del 10 al 20 por ciento en
peso.
7. Composición según la reivindicación 6, en
donde la cantidad de propilén glicol es del 20 por ciento en
peso.
8. Composición según la reivindicación 1, en
donde la cantidad de glicerina es del 20 al 30 por ciento en
peso.
9. Composición según la reivindicación 1, en
donde la cantidad de glicerina es del 20 por ciento en peso.
10. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además
PPG-15 estearil éter.
11. Composición según la
reivindicación 10, en donde la cantidad de PPG-15
estearil éter es de hasta el 2 por ciento en peso.
12. Composición según la
reivindicación 11, en donde la cantidad de PPG-15
estearil éter es del 2 por ciento en peso.
13. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además
hidroxipropil celulosa.
14. Composición según la
reivindicación 13, en donde la cantidad de hidroxipropil celulosa es
del 1,5 al 2 por ciento en peso.
15. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además ácido
ascórbico.
16. Composición según la
reivindicación 15, en donde la cantidad de ácido ascórbico es de
hasta el 0,3 por ciento en peso.
17. Composición según la
reivindicación 16, en donde la cantidad de ácido ascórbico es del
0,3 por ciento en peso.
18. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además
hidroxitolueno butilado.
19. Composición según la
reivindicación 18, en donde la cantidad de hidroxitolueno butilado
es del 0,1 por ciento en peso.
20. Composición según la
reivindicación 19, en donde la cantidad de hidroxitolueno butilado
es del 0,1 por ciento en peso.
21. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además ácido
cítrico.
22. Composición según la
reivindicación 21, en donde la cantidad de ácido cítrico es de hasta
el 0,1 por ciento en peso.
23. Composición según la
reivindicación 22, en donde la cantidad de ácido cítrico es del 0,1
por ciento en peso.
24. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además
desonida.
25. Composición según la
reivindicación 24, en donde la cantidad de desonida es de hasta el
0,05 por ciento en peso.
26. Composición según la
reivindicación 1, en donde la composición comprende además uno o más
colorantes.
27. Composición anhidra según la
reivindicación 1, que comprende además:
- (f)
- PPG-15 estearil éter;
- (g)
- hidroxipropil celulosa;
- (h)
- ácido ascórbico
- (i)
- hidroxitolueno butilado; y
- (j)
- ácido cítrico
28. Composición según la
reivindicación 27, en donde la composición comprende además
desonida.
29. Composición anhidra según la
reivindicación 27, que comprende además uno o más colorantes.
30. Composición según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores para utilizar como un
medicamento.
31. Utilización de una composición
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno micótico de la
piel en un mamífero.
32. Utilización según la
reivindicación 31, en donde el mamífero es un humano.
33. Utilización según la
reivindicación 32, en donde el trastorno micótico de la piel está
asociado con la presencia de T. rubrum o P.
ovale.
34. Utilización según la
reivindicación 33, en donde el trastorno micótico de la piel es la
tinea corpis, tinea cruris, tinea pedis o la dermatitis
seborreica.
35. Utilización según la
reivindicación 34, en donde el trastorno micótico de la piel es la
dermatitis seborreica.
36. Utilización de una composición
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 en la fabricación
de un medicamento para inhibir el crecimiento de T. rubrum o
P. ovale.
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