ES2258347T3 - Preparaciones anhidras topicas para la piel que comprenden ketoconazol. - Google Patents
Preparaciones anhidras topicas para la piel que comprenden ketoconazol.Info
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Abstract
Una composición anhidra formulada para el suministro tópico que comprende: (a) etanol, (b) propilenglicol, (c) polietilenglicol, (d) glicerina, y (e) ketoconazol, donde la composición se formula en forma de un gel.
Description
Preparaciones anhidras tópicas para la piel que
comprenden ketoconazol.
La presente invención se refiere a preparaciones
anhidras tópicas para la piel que tienen una elevada eficacia
terapéutica, una baja toxicidad, y la capacidad para dirigir o
potenciar el suministro de agentes activos a la piel, resultando de
esta manera en un alto índice terapéutico, mejorado. La invención se
refiere adicionalmente a procedimientos para preparar y usar dichas
composiciones.
Los alcoholes, polioles (tales como, por ejemplo,
propilenglicol), tensioactivos (tales como, por ejemplo, lauril
sulfato sódico), conservantes (tales como, por ejemplo, parabenos,
tales como metil parabeno), ácidos (tales como, por ejemplo, ácido
sórbico), y disolventes, por separado o en preparaciones tópicas, se
sabe también que inducen la irritación, sensibilización, o las
reacciones alérgicas en la piel y/o que son potenciadores de la
penetración en la piel. Los humectantes (tales como por ejemplo,
glicerina), disolventes (tales como, por ejemplo,
polietilenglicol), bronceadores con filtro solar (tales como, por
ejemplo, óxido de cinc), y tensioactivos están entre las entidades
que se sabe que retardan la penetración en la piel de los agentes
activos. Véase, Angleini, G. Contact Dermatitis 7,1981;
Belmonte, J. Pharm Sci 67: 517,1978; Catanzaro, J. M. J
Am Acad Dermatol 24 (1), 1981; Cooper, J. Pharm Sci 73:
1153,1984; Faucher, J Am Oil Chem Soc 56: 776,1979; Lahti,
A. Contact Dermatitis 29, 1993; Trancik, R. J., Contact
Dermatitis 8,1982; Wahlberg, J. E. Acta Derm Venereol
64,1984; Zatz, J. L. J Soc Cosmet Chem 34: 327,1983.
Patel et al., en la Patente de Estados
Unidos Nº 4.855.294, describen una composición que contiene
glicerina y un procedimiento para reducir las propiedades de
irritación de la piel de una composición potenciadora de fármaco
transdérmico (es decir, suministro mediante el paso real de un
fármaco a través de la piel o del tejido de la
mucosa).
mucosa).
Las composiciones basadas en
glucocorticoesteroides se han usado desde los años 40 para tratar
inflamaciones de la piel. La Publicación de Patente Mundial Nº WO
92/18113 describe una solución líquida que contiene un agente
antifúngico y un esteroide para usar como enjuague bucal. Hogi, F.
Mykosen 23 (8): 426,1980 informa sobre la actividad de ketoconazol
en presencia de acetonida de triaminoleno. Más recientemente se ha
demostrado que las composiciones de ketoconazol son eficaces en el
tratamiento de infecciones micóticas.
Las enfermedades cutáneas a menudo se
caracterizan por la combinación de ambas afecciones inflamatorias e
infecciones fúngicas, ya que los procesos inflamatorios de la piel
crean condiciones de predisposición para el desarrollo y
proliferación de microorganismos patógenos. Por lo tanto, una
terapia con un único fármaco con un agente antiinflamatorio o
antifúngico solo a menudo es insuficiente para tratar diversas
enfermedades de la piel.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.654.293 y la
Publicación de Patente EP Nº 0 680 328 describe una emulsión de
aceite en agua tópica y una composición farmacéutica respectivamente
que comprende ketoconazol y un glucocorticoesteroide de acetonida
que tiene un pH mayor de 2,5 y menor de 6.
Sin embargo, los problemas de estabilidad
implicados combinando un 17-éster esteroide con un agente
antifúngico imidazol se conocen a partir de las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.002.938 y 5.110.809. La preparación de una formulación
que contiene tanto ketoconazol como un glucocorticoesteroide estaba
impedida por la desestabilización del esteroide en presencia de
ketoconazol. Continúa habiendo una necesidad clínica no satisfecha
de terapias por vía tópica estables, eficaces y no tóxicas
dirigidas a la piel para el tratamiento de los trastornos de la
piel. Por lo tanto, son necesarias las aplicaciones de oportunidad
para los nuevos procedimientos para preparar estas composi-
ciones.
ciones.
De acuerdo con un realización de la presente
invención, se proporcionan composiciones anhidras para el suministro
tópico de uno o más medicamentos. Estas composiciones
comprenden:
(A) un potenciador de la penetración/disolvente
seleccionado entre el grupo constituido por alcohol, propilenglicol,
o una combinación de los mismos;
(B) un humectante/disolvente seleccionado entre
el grupo constituido por polietilenglicol, glicerina, sorbitol,
xilitol, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores;
y
(C) un vehículo anhidro.
De acuerdo con una realización alternativa de la
presente invención, se proporcionan composiciones anhidras para el
suministro tópico de uno o más medicamentos que comprenden:
(A) un potenciador de la penetración/disolvente
seleccionado entre el grupo constituido por alcohol, propilenglicol,
o una combinación de los mismos;
(B) un humectante/disolvente seleccionado entre
el grupo constituido por polietilenglicol, glicerina, sorbitol,
xilitol o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores;
(C) un vehículo anhidro; y
(D) uno o más medicamentos.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se proporcionan procedimientos para el suministro por vía
tópica de uno o más medicamentos a un animal, tal como un mamífero o
un paciente humano, en necesidad de los medicamentos. Los
procedimientos comprenden la administración por vía tópica al animal
de composiciones como se han descrito anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
típicamente son cremas, geles, pomadas, lociones o líquidos. Estas
composiciones son anhidras en el sentido de que no se añade agua.
Sin embargo, una cierta cantidad de agua asociada con los diversos
componentes puede estar contenida en la composición. Típicamente,
ésta será menor del 10 por ciento en peso, basado en el 100 por
cien en peso de la composición total. Preferiblemente, las
presentes composiciones son completamente anhidras.
Los potenciadores de la penetración/disolventes
adecuados para usar en la presente invención son alcoholes,
incluyendo, aunque sin limitación, etanol, propilenglicol, o una
combinación de los mismos. Los humectantes/disolventes adecuados
para usar en este documento, incluyen, aunque sin limitación,
polietilenglicol, glicerina, sorbitol, xilitol o cualquier
combinación de cualquiera de los anteriores. Los vehículos anhidros
adecuados para usar en este documento incluyen, aunque sin
limitación, alcoholes que pueden ser iguales o diferentes al alcohol
potenciador de la penetración. Son ejemplos no limitantes de dichos
alcoholes isobutanol y alcohol isopropílico.
Los medicamentos que pueden suministrarse por vía
tópica en las presentes composiciones incluyen, aunque sin
limitación, agente antifúngicos, agente antibacterianos, agentes
antivirales, agentes antiacné, agentes antienvejecimiento, agentes
antipruríticos, agentes para fotoprotección, moduladores de la
pigmentación cutánea, potenciadores del crecimiento del cabello,
inhibidores del crecimiento del cabello, agentes para la caída del
cabello, agentes antidandruff, agentes
anti-seborreicos, agentes
anti-psoriasis, agentes exfoliantes, agentes para la
curación de heridas, agentes antiectoparasitarios, moduladores del
sebo, inmunomoduladores, hormonas, compuestos botánicos,
humectantes, astringentes, desinfectantes, sensibilizadores,
antibióticos, antiirritantes, anestésicos, analgésicos, esteroides,
anti-inflamatorios, sustancias para la curación de
heridas, sustancias para la regeneración de tejidos, vitaminas
incluyendo, aunque sin limitación, retinoides y similares,
aminoácidos, péptidos, minerales, hidroxiácidos, incluyendo, aunque
sin limitación, alfa hidroxiácidos y beta hidroxiácidos, o cualquier
combinación de cualquiera de los anteriores.
Son ejemplos no limitantes de esteroides los
glucocorticoesteroides y particularmente desonida. Un ejemplo no
limitante de un agente antifúngico es ketoconazol. Un ejemplo no
limitante de un antibiótico es eritromicina.
Otros componentes que pueden incluirse en las
composiciones de la presente invención incluyen, aunque sin
limitación, emolientes, agentes quelantes, ajustadores del pH,
antioxidantes, agentes de gelificación, viscosificantes,
colorantes, fragancias, estabilizadores UV, bronceadores con filtro
solar, o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
Son ejemplos no limitantes de ajustadores del pH
ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido
benzoico, ácido ascórbico, o cualquier combinación de cualquiera de
los anteriores. Son ejemplos no limitantes de antioxidantes galato
de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol
butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), tocoferol, tal como
alfa-tocoferol, o cualquier combinación de
cualquiera de los anteriores. Un ejemplo no limitante de un
viscosificante es hidroxipropilcelulosa.
Las cantidades de cada uno de los componentes de
la presente composición son típicamente aquellas cantidades
eficaces para conseguir el propósito de dicho. Por ejemplo, la
cantidad de potenciador de la penetración es típicamente una
cantidad eficaz potenciadora de la penetración. Preferiblemente, las
composiciones incluyen de aproximadamente el 1,0 a aproximadamente
el 50 por ciento en peso de potenciador de la
penetración/disolvente, de aproximadamente el 10 a aproximadamente
el 80 por ciento en peso de humectante/disolvente, del 0 a
aproximadamente el 10 por ciento en peso de emoliente y potenciador
estético combinados, del 0 a aproximadamente el 2 por ciento en
peso de agente quelante y ajustador de pH combinados, del 0 a
aproximadamente el 2 por ciento en peso de antioxidante, del 0 a
aproximadamente el 5 por ciento en peso de agente de gelificación y
viscosificante combinados, y un vehículo anhidro, basado en el 100
por cien en peso de la composición total.
Preferiblemente, la cantidad de agente de
gelificación hidroxipropilcelulosa variará del 0 a aproximadamente
el 3 por ciento en peso, basado en el 100 por cien en peso de la
composición total.
Las cantidades preferidas de los medicamentos
específicos son de aproximadamente el 0,0001 a aproximadamente el
20 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 3 por ciento en peso, y más preferiblemente aún
de aproximadamente el 2 por ciento en peso de un agente antifúngico
y particularmente ketoconazol; de aproximadamente el 0,0001 a
aproximadamente el 10 por ciento en peso, preferiblemente de
aproximadamente el 0,01 por ciento a aproximadamente el 2,0 por
ciento en peso, y más preferiblemente aún de aproximadamente el
0,05 por ciento en peso, de un glucocorticoesteroide y
particularmente desonida; preferiblemente de aproximadamente el
0,001 a aproximadamente el 0,5 por ciento en peso, y más
preferiblemente aún de aproximadamente el 0,02 a aproximadamente el
0,1 por ciento en peso de una vitamina y particularmente un ácido
retinoico todo trans, tretonoina; y preferiblemente de
aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 10 por ciento en peso,
y más preferiblemente aún de aproximadamente el 0,1 a
aproximadamente el 3 por ciento en peso de un antibiótico y
particularmente eritromicina, basado en el 100 por cien en peso de
la composición total.
La cantidad del potenciador de la penetración,
disolvente y vehículo puede equilibrarse para solubilizar el
medicamento.
Las composiciones de la presente invención se
administran por vía tópica en cantidades terapéuticamente eficaces
del medicamento incorporado en su interior.
Las composiciones de la presente invención pueden
prepararse mezclando el potenciador de la penetración/disol-
vente, humectante/disolvente, y vehículo anhidro en un recipiente primario hasta que se haga uniforme. Los medicamentos o agentes activos pueden añadirse después y mezclarse hasta que se haga uniforme. Puede añadirse después cualquier agente quelante, ajustador del pH, antioxidante, emoliente, potenciador estético, fragancia, estabilizador UV, bronceador con filtro solar, colorante y similares y mezclarse hasta que se haga uniforme. Los viscosificantes y agentes de gelificación pueden añadirse después y mezclarse hasta que se haga uniforme. El producto final puede envasarse después.
vente, humectante/disolvente, y vehículo anhidro en un recipiente primario hasta que se haga uniforme. Los medicamentos o agentes activos pueden añadirse después y mezclarse hasta que se haga uniforme. Puede añadirse después cualquier agente quelante, ajustador del pH, antioxidante, emoliente, potenciador estético, fragancia, estabilizador UV, bronceador con filtro solar, colorante y similares y mezclarse hasta que se haga uniforme. Los viscosificantes y agentes de gelificación pueden añadirse después y mezclarse hasta que se haga uniforme. El producto final puede envasarse después.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
limitación. Todas las cantidades se dan en porcentaje en peso basado
en el 100 por cien en peso de la composición total, a menos que se
indique otra cosa.
Se preparó una composición anhidra para la
administración tópica de ketoconazol y desonida que tiene la
formulación de la siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Ketoconazol/Desonida | |
Ingrediente | % p/p |
ketoconazol | 0 - 2 |
desonida | 0,0 - 0,05 |
propilenglicol | 20 |
polietilenglicol | 20 |
glicerina | 20 |
PPG-15 estearil éter | 0 - 2 |
Hidroxipropilcelulosa | 1,5 - 2,0 |
ácido ascórbico | 0,0 - 0,3 |
ácido cítrico | 0,0 - 0,1 |
hidroxitolueno butilado | 0,0 - 0,1 |
Etanol c.s. hasta | 100 |
Ejemplos Comparativos
1A-C
Se prepararon composiciones que tienen las
formulaciones de las siguientes Tablas 2-4.
Formulación de Ketoconazol/Desonida | |
Ingrediente | % p/p |
ketoconazol | 0 - 2 |
desonida | 0 - 0,05 |
propilenglicol | 10 |
alcohol estearílico | 4 |
alcohol cetílico | 4 |
monoestearato de sorbitán | 2 |
polisorbato 60 | 1,5 |
aceite mineral | 1 |
fosfato sódico dibásico | 0,25 |
ácido cítrico | 0,24 |
ácido benzoico | 0,2 |
hidroxianisol butilado | 0,005 |
agua purificada | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de Ketoconazol/Desonida | |
Ingrediente | % p/p |
ketoconazol | 0 - 2 |
desonida | 0 - 0,05 |
propilenglicol | 20 |
polietilenglicol | 10 |
glicerina | 30 |
PPG-15 estearil éter | 2 |
hidroxilpropilcelulosa | 1,5 - 2,0 |
ácido ascórbico | 0 - 0,3 |
ácido cítrico | 0 - 0,1 |
hidroxitolueno butilado | 0 - 0,1 |
Etanol c.s. hasta | 100 |
Formulación de Ketoconazol/Desonida | |
Ingrediente | % p/p |
ketoconazol | 0 - 2 |
desonida | 0,0 - 0,05 |
propilenglicol | 20 |
N-metil-2-pirrolidona | 20 |
glicerina | 20 |
PPG-15 estearil éter | 2 |
hidroxilpropilcelulosa | 1,5 - 2,0 |
ácido ascórbico | 0,0 - 0,3 |
ácido cítrico | 0,0 - 0,1 |
hidroxitolueno butilado | 0,0 - 0,1 |
Etanol c.s. hasta | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 y Ejemplo Comparativo
4A
Se sabe que los ésteres de forbol aplicados por
vía tópica son inductores de la inflamación cutánea. Se sabe que
los corticoesteroides son muy eficaces para disminuir la inflamación
inducida por los ésteres de forbol (por ejemplo, TPA) de una manera
dependiente de la dosis. Por lo tanto, se usó este modelo para
evaluar la actividad relativamente
anti-inflamatoria de los corticoesteroides.
Los estudios de dosis respuesta para reducir la
inflamación cutánea (edema en oreja por TPA en un modelo murino) se
realizaron con las composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo 4) y del
Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 4A).
Los resultados se ilustran en la siguiente Tabla
7.
Actividad Anti-inflamatoria Cutánea | ||||
Ejemplo 4 | Ejemplo Comparativo 4 | |||
% de Desonida | % de inhibición | DE_{50}(%) | % de inhibición | DE_{50}(%) |
0,0000 | 0 | 0,0015 | 0 | 0,0054 |
0,0003 | 30,40 | 15,36 | ||
0,003 | 57,43 | 39,05 | ||
0,03 | 87,08 | 74,79 |
La composición de Ejemplo 1 (Ejemplo 4)
(DE_{50} = 0,0015%) fue, por vía tópica, tres veces más activa y
más potente en su actividad antiinflamatoria de la piel que la del
Ejemplo Comparativo 1 A (Ejemplo Comparativo 4A) (DE_{50} =
0,0054%)
Ejemplo 5 y Ejemplos Comparativos
5A y
5B
Los estudios in vitro de inhibición
microbiológica en la zona de piel cadavérica se realizaron para
medir la actividad antifúngica y para demostrar la actividad
biológica sobre la piel humana usando los compuestos de Ejemplo 1
(Ejemplo 5), Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 5A), y la
crema NIZORAL® (crema con ketoconazol al 2%) (Janssen
Pharmaceutica) (Ejemplo Comparativo 5B). Los resultados se ilustran
en la siguiente Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad Antifúngico Cutánea | ||
Zona Transparente para P. ovale | Zona Transparente para T. rubrum | |
Ejemplo 5 | 11 mm | 13 mm |
Ejemplo Comparativo 5A | 3 mm | 0* |
Ejemplo Comparativo 5B | 3 | 0* |
*Se observó solo una zona parcial de inhibición para este organismo donde continuó creciendo; no se | ||
\hskip0,1cm produjo una zona transparente. |
T. rubrum es un organismo principal que se
sabe que provoca trastornos fúngicos a la piel incluyendo tinea
corporis, tinea cruris, y tinea pedis. Los resultados
indicaron que la composición del Ejemplo 1 (Ejemplo 5) demostró una
actividad antifúngica significativa en la piel (zona transparente)
contra el dermatofito común T. rubrum. La composición del
Ejemplo Comparativo 1A (Ejemplo Comparativo 5A) y crema NIZORAL®
(Ejemplo Comparativo 5B) no demostraron una zona transparente de
actividad antifúngica para T. rubrum en este estudio.
P. ovale ha estado implicado como
protagonista principal en la etiología de diversas dermatosis, tal
como Dermatitis Seborreica. La composición del Ejemplo 1 (Ejemplo
5) demostró también la excepcional actividad antifúngica contra la
levadura, P. ovale, mientras que el Ejemplo Comparativo 1A
(Ejemplo Comparativo 5A) y la crema NIZORAL® (Ejemplo Comparativo
5B) mostraron solo una actividad mínima.
Ejemplos 6 y 7 y Ejemplos
Comparativos 6A-E y
7A
Los estudios de difusión celular de Franz usando
piel humana cadavérica se realizaron para demostrar la
biodisponibilidad cutánea de medicamentos tales como ketoconazol y
desonida usando las composiciones de Ejemplo 1 (Ejemplos 6 y 7),
crema NIZORAL® (Ejemplos Comparativos 6A, 6C, y 6E), crema DesOwen®
(crema de desonida al 0,05%) (Galderma) (Ejemplo Comparativos 7B,
7C, y 7E), Ejemplo 1A (Ejemplos Comparativos 6B y 7A), y Ejemplo
Comparativo 1 B (Ejemplos Comparativos 6D y 7F).
Los resultados se ilustran en las siguientes
Tablas 9 y 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Suministro Dirigido de Ketoconazol a la Piel | ||||
Ejemplo | Formulación | Epidermis | Dermis | Receptor |
6B | (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) | 0,33\pm0 | 0,55\pm0 | 0,2\pm0 |
6C | (crema de ketoconazol al 2%) | 0,64\pm0,0 | 1,18\pm0,0 | 0,12\pm0,0 |
Ensayo 2 | ||||
6 | (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) | 2,44\pm0,65 | 1,24\pm0,78 | 0,5\pm0,05 |
6A | (crema de ketoconazol al 2%) | 0,205\pm0,01 | 0,371\pm0,10 | 1,017\pm0,24 |
Ejemplo | Formulación | Epidermis | Dermis | Receptor |
Ensayo 3 | ||||
6D | (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) | 1,83\pm0,37 | 1,77\pm1,01 | 0,950\pm0,43 |
6E | (crema de ketoconazol al 2%) | 0,112\pm0,03 | 0,195\pm0,08 | 0,428\pm0,15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Suministro Dirigido de Desonida a la Piel | ||||
Ejemplo | Formulación | Epidermis | Dermis | Receptor |
7A | (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) | 2,64\pm0 | 1,85\pm0 | 1,6\pm0 |
7B | (crema de ketoconazol al 2%) | 2,57\pm0 | 2,03\pm0 | 2,99\pm0 |
Ensayo 2 | ||||
7 | (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) | 1,222\pm1,35 | 1,125\pm0,88 | 1,677\pm0,06 |
7C | (crema de ketoconazol al 2%) | 1,372\pm0,21 | 1,718\pm0,43 | 12,49\pm1,83 |
Ensayo 3 | ||||
7D | (ketoconazol al 2%, desonida al 0,05%) | 1,359\pm0,44 | 1,905\pm1,09 | 0,516\pm0,1 |
7E | (crema de ketoconazol al 2%) | 0,853\pm0,03 | 1,104\pm0,31 | 3,677\pm1,24 |
La composición del Ejemplo 1 demostró el
suministro dirigido de ketoconazol y desonida a los compartimentos
cutáneos. Se suministra una mayor cantidad de ketoconazol a la
epidermis y dermis aunque menos al receptor frente a la crema
NIZORAL®. Se suministró una cantidad comparable de desonida desde la
composición del Ejemplo 1 a la epidermis y a la dermis y menos al
receptor frente a la crema DesOwen® (Ejemplos Comparativos 7B, 7C,
y 7E). Las menores cantidades de los medicamentos ketoconazol y
desonida en el compartimento del receptor de la composición del
Ejemplo 1 pueden traducirse clínicamente en una menor absorción
sistémica de los fármacos y, por lo tanto, una menor toxicidad
sistémica del fármaco. La composición del Ejemplo Comparativo 1A
frente a las cremas NIZORAL® y DesOwen® suministró menos
ketoconazol a la epidermis y la dermis aunque una mayor cantidad al
receptor frente a la crema NIZORAL®.
Los resultados globales indican que la
composición del Ejemplo 1 dio como resultado el suministro dirigido
de los fármacos a la piel con mayores cantidades de medicamentos a
los sitios pretendidos de la epidermis y la dermis frente a las del
Ejemplo Comparativo 1A, crema NIZORAL® y crema DesOwen®. Los datos
demuestran un mejor suministro dirigido a la piel y más efectos
farmacológicos debidos a la composición de Ejemplo 1. Además, la
composición del Ejemplo 1 demostró positivamente una menor
permeación a través de la piel hacia el receptor lo que podría
traducirse clínicamente en una menor toxicidad sistémica. En
contraste con esto, los resultados de la composición del Ejemplo
Comparativo 1A indican una mayor permeación de ketoconazol hacia el
fluido receptor que podría presentar efectos clínicos negativos, y
sistémicos tóxicos.
Ejemplo 8 y Ejemplos Comparativos
8A y
8B
Los estudios de irritación dérmica de las
composiciones del Ejemplo 1 (Ejemplo 8), Ejemplo Comparativo 1B
(Ejemplo Comparativo 8A), y Ejemplo Comparativo 1C (Ejemplo
Comparativo 8B) se realizaron en conejos albinos para determinar la
irritación relativa usando grados medios de eritema y edema. Los
resultados se ilustran en la
Tabla 11.
Tabla 11.
Como se muestra en la Tabla 11, la composición
del Ejemplo 1 fue menos irritante que la de los Ejemplos
Comparativos 1B y 1C (p < 0,05). La glicerina sola no redujo las
irritaciones por separado.
Además, la combinación de la disminución de la
irritación de la composición de Ejemplo 1 y su eficacia potencia se
traducen en un alto Índice Terapéutico mejorado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de Irritación Acumulativa | |||||
(Resultado Diario Combinado de Eritema y Edema) | |||||
Día | 0 | 5 | 10 | 15 | 19 |
Ejemplo 8 | 0 | 1,6 | 2,6 | 1,8 | 0,7 |
Ejemplo Comparativo 8A | 0 | 2,4 | 3,5 | 3,1 | 1,3 |
Ejemplo Comparativo 8B | 0 | 2,5 | 3,9 | 3,1 | 1,5 |
Ejemplo
9
La composición vehículo del Ejemplo 1, es decir,
la composición sin ketoconazol o desonida, se evaluó para el
potencial para inducir la sensibilización por contacto dérmico en
sujetos humanos.
Se evaluó un total de 216 hombres y mujeres
durante un periodo de seis semanas. Después de la selección, se les
aplicó un parche semi-oclusivo con el material de
ensayo nueve veces durante tres semanas. Después de un periodo de
descanso y observación del sitio del ensayo, se realizó un ensayo de
estimulación.
Durante la fase de inducción, tres sujetos
mostraron reacciones de bajo nivel. Otros dos sujetos mostraron
solo sequedad. Los sitios de ensayo originales no mostraron
reacciones en los sujetos durante el periodo de descanso y en la
estimulación. Solo dos sujetos mostraron reacciones de bajo nivel en
la fase de estimulación.
Estos resultados clínicos indican que la
composición de vehículo del Ejemplo 1, después de una aplicación
repetida, no indujo sensibilización dérmica por contacto en sujetos
humanos.
Claims (32)
1. Una composición anhidra formulada para el
suministro tópico que comprende:
- (a)
- etanol,
- (b)
- propilenglicol,
- (c)
- polietilenglicol,
- (d)
- glicerina, y
- (e)
- ketoconazol,
donde la composición se formula en forma de un
gel.
2. La composición de la reivindicación 1 en la
que el ketoconazol está solubilizado.
3. La composición de la reivindicación 1 en la
que la cantidad de ketoconazol es del 0 al 2 por ciento en peso.
4. La composición de la reivindicación 1 en la
que la cantidad de polietilenglicol es del 10 o 20 por ciento en
peso.
5. La composición de la reivindicación 4 en la
que la cantidad de polietilenglicol es del 20 por ciento en
peso.
6. La composición de la reivindicación 1 en la
que la cantidad de propilenglicol es del 20 por ciento en peso.
7. La composición de la reivindicación 1 en la
que la cantidad de glicerina es del 20 o 30 por ciento en peso.
8. La composición de la reivindicación 7 en la
que la cantidad de glicerina es del 20 por ciento en peso.
9. La composición de la reivindicación 1 en la
composición comprende adicionalmente PPG-15 estearil
éter.
10. La composición de la reivindicación 9 en la
que la cantidad de PPG-15 estearil éter es del 0 al
2 por ciento en peso.
11. La composición de la reivindicación 10 en la
que la cantidad de PPG-15 estearil éter es del 2 por
ciento en peso.
12. La composición de la reivindicación 1 en la
composición comprende adicionalmente hidroxipropilcelulosa.
13. La composición de la reivindicación 12 en la
que la cantidad de hidroxipropilcelulosa es del 1,5 al 2 por ciento
en peso.
14. La composición de la reivindicación 1 en la
composición comprende adicionalmente ácido ascórbico.
15. La composición de la reivindicación 14 en la
que la cantidad de ácido ascórbico es del 0 al 0,3 por ciento en
peso.
16. La composición de la reivindicación 15 en la
que la cantidad de ácido ascórbico es del 0,3 por ciento en
peso.
17. La composición de la reivindicación 1 en la
composición comprende adicionalmente hidroxitolueno butilado.
18. La composición de la reivindicación 17 en la
que la cantidad de hidroxitolueno butilado es del 0 al 0,1 por
ciento en peso.
19. La composición de la reivindicación 18 en la
que la cantidad de hidroxitolueno butilado es del 0,1 por ciento en
peso.
20. La composición de la reivindicación 1 en la
composición comprende adicionalmente ácido cítrico.
21. La composición de la reivindicación 20 en la
que la cantidad de ácido cítrico es del 0 al 0,1 por ciento en
peso.
22. La composición de la reivindicación 21 en la
que la cantidad de ácido cítrico es del 0,1 por ciento en peso.
23. La composición de la reivindicación 1 en la
composición comprende adicionalmente uno o más colorantes.
\newpage
24. Una composición anhidra formulada para el
suministro tópico que comprende:
- (a)
- propilenglicol,
- (b)
- polietilenglicol,
- (c)
- glicerina,
- (d)
- etanol,
- (e)
- ketoconazol,
- (f)
- PPG-15 estearil éter,
- (g)
- hidroxipropilcelulosa,
- (h)
- ácido ascórbico,
- (i)
- hidroxitolueno butilado, y
- (j)
- ácido cítrico,
donde la composición se formula en forma de un
gel.
25. Una composición anhidra formulada para el
suministro tópico que comprende:
- (a)
- propilenglicol,
- (b)
- polietilenglicol,
- (c)
- glicerina,
- (d)
- etanol,
- (e)
- ketoconazol,
- (f)
- PPG-15 estearil éter,
- (g)
- hidroxipropilcelulosa,
- (h)
- ácido ascórbico,
- (i)
- hidroxitolueno butilado,
- (j)
- ácido cítrico, y
- (k)
- uno o más colorantes,
donde la composición se formula en forma de un
gel.
26. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 24 ó 25 para usar como medicamento.
27. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 24 ó 25 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno fúngico cutáneo en
un mamífero.
28. El uso de la reivindicación 27 en el que el
mamífero es un ser humano.
29. El uso de la reivindicación 28 en el que el
trastorno fúngico cutáneo está asociado con la presencia de T.
rubrum o P. ovale.
30. El uso de la reivindicación 28 en el que el
trastorno fúngico cutáneo es tinea corporis, tinea cruris, y
tinea pedis y dermatitis seborreica.
31. El uso de la reivindicación 30 en el que el
trastorno fúngico cutáneo es dermatitis seborreica.
32. El uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 24 ó 25 en la fabricación de
un medicamento para inhibir el crecimiento de T. rubrum o
P. ovale.
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