ES2318233T3 - Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona. - Google Patents

Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica semisólida para una disposición en capas o extensión directa sobre un tejido epidérmico, que comprende: (a) 0,1% a 5% de testosterona; (b) 0,1% a 5% de ácido oleico; (c) 25% a 35% de etanol e isopropanol; (d) 30% - 40% de propilenglicol, y (e) 0,1% - 5% de carbómero, en la que los % son en peso por peso de la composición.

Description

Sistemas mejoradores de la penetración y reductores de la irritación que comprenden testosterona.
Campo de la invención
Esta invención se sitúa en la tecnología del suministro de fármacos por vía transdermal y tópica. En particular, la presente invención se refiere a la mejora de la penetración de fármacos aplicados por vía transdermal o tópica y a la reducción de la irritación de la piel que acompaña a menudo al suministro de fármacos aplicados por vía transdermal y tópica.
Antecedentes de la invención
Durante la última década, ha sido establecido el carácter factible de la vía dérmica para el suministro de fármacos sistémicos. Los sistemas terapéuticos transdermales incluyen los que contienen escopolamina, trinitrato de glicerilo, clonidina, fentanilo, nicotina y estradiol. Sin embargo, un inconveniente con los fármacos aplicados a la piel o la membrana mucosa es que frecuentemente provocan irritación. Adicionalmente, muchos de los componentes necesarios de las formulaciones tópicas, transdermales y transmucosales y los dispositivos de suministro, como agentes solubilizantes, agentes suspensores, agentes dispersantes, conservantes, grasas animales y vegetales, aceites o ceras, agentes estabilizantes, agentes espesantes o gelificantes, agentes tamponantes, agentes adhesivos y, particularmente, agentes mejoradores de la penetración, son irritantes solos o en combinación. Sin embargo, en ausencia de agentes mejoradores de la penetración, pocos fármacos son capaces de penetrar la piel o las membranas mucosas en concentraciones terapéuticamente eficaces. Normalmente, usando compuestos mejoradores de la penetración, los procedimientos o dispositivos para aumentar la penetración de fármacos resuelven este problema. Están incluidos entre estos los mejoradores químicos, iontoforesis, sonoforesis y diversos dispositivos de suministro.
En la mayoría de los casos, la mejora de la penetración da lugar habitualmente a una irritación no deseada. Muchos productos transdermales y tópicos muestran incidencias elevadas de reacciones adversas de la piel como formación de escamas, ericema prurítico y vesicobulloso irritante y dermatitis de contacto alérgica. Esto es particularmente cierto para productos de testosterona tópicos y transdermales actualmente en el mercado. Las formulaciones comprendidas por combinaciones de ingredientes del mismo tipo en lugar de un solo ingrediente de ese tipo, como el uso de combinaciones de dos disolventes en lugar de solo un disolvente, se ha informado que disminuyen la irritación sin rebajar la penetración de los fármacos. Esta aproximación ha sido aplicada también a los agentes mejoradores de la penetración. En particular, el uso de glicerol, poliglicerol-éteres, dexpantenol en combinación con otros agentes mejoradores de la penetración se ha informado que disminuye la irritación. El uso de mezclas de mejoradores de la penetración de polaridades y modos de acción diferentes se ha informado también que aumenta la permeabilidad de los fármacos sin usar necesariamente concentraciones más elevadas de mejoradores de la penetración irritantes. El problema ha sido abordado también mediante la inclusión adicional de ingredientes no irritantes como glicerina.
La solicitud internacional WO 92/10231 describe composiciones para el suministro transdermal de testosterona. Las composiciones comprenden testosterona, etanol, glicerol, monooleato de glicerol y ácido oleico.
La patente de EE.UU. nº 5.776.096, que fue otorgada a Thomfeldt et al. el 2 de junio de 1998, describe un sistema mejorador de la penetración basado en el uso de diversas combinaciones de excipientes mejoradores de la penetración conocidos. Un tipo de sistema de penetración descrito combina un alcohol y un glicol, a relaciones en peso de glicol:alcohol de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:10, con uno o más excipientes catalogados como tensioactivos, ésteres de ácidos grasos de cadena ramificada o fluidizadores de membranas.
Además, la patente de EE.UU. nº 4.863.970, que fue otorgada Patel et al. el 5 de septiembre de 19889 describe una mezcla binaria mejoradora de la penetración de un compuesto con desorden de celda-envoltura y un alcohol inferior. Las mezclas binarias pueden contener opcionalmente ingredientes inertes que sean solubles en las composiciones mejoradoras. Ni Thomferldt et al. ni Patel explican ni describen el uso ventajoso de ácido oleico con preferencia al alcohol oleílico. Además, no se describe el uso de un agente gelificante en combinación con ácido oleico.
Finalmente, el éxito de los sistemas trandermales depende de la capacidad del fármaco para penetrar en la piel en cantidades suficientes para conseguir el efecto terapéutico deseado. Sin embrago, la capacidad de los sistemas transdermales para una penetración en la piel está limitada por el efecto secundario de irritación que puede provocar. Hay una necesidad en la técnica de un sistema terapéutico transdermal que tenga una buena penetración, pero que tenga poca irritación no deseada de la piel y las membranas de mucosas. La presente invención resuelve estas y otras necesidades.
Sumario de la invención
Las composiciones de la presente invención se refieren a un sistema de mejora de la penetración (PES) que puede ser utilizado en muchos tipos de productos para una aplicación tópica o transdermal que incluye soluciones, cremas, lociones, ungüentos y geles. En ciertos aspectos, la presente invención se refiere a una composición para una aplicación tópica que tiene propiedades de mejora de la penetración, comprendiendo la composición un agente activo y un sistema de mejora de la penetración que comprende ácido oleico, un alcohol C_{1-4} y un glicol. La composición comprende adicionalmente un agente gelificante. En las realizaciones preferidas, el agente gelificante es CARBOPOL® que es un poli(ácido acrílico). El ingrediente activo es testosterona.
El sistema mejorador de la penetración de la presente invención aumenta eficazmente el suministro de sustancias activas por vía transdermal y/o tópica mientras que reduce sorprendentemente la irritación de la piel provocada por la aplicación de sustancias irritantes a la piel. El sistema mejorador de la penetración de la presente invención puede ser usado también para un suministro mucosal.
Otras combinaciones composiciones y aspectos de la presente invención serán evidentes con la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra los niveles acumulativos de testosterona en un depósito receptor, suministrados a partir de tres formulaciones tópicas, en comparación con un gel de un parche comercial a través de una piel de cerdo cortada.
La Figura 2 ilustra la influencia del pH de la solución y la concentración de testosterona de las formulaciones de la presente invención.
Descripción detallada y realizaciones preferidas
El sistema mejorador de la penetración de la presente invención aumenta el suministro transdermal y tópico de fármacos al mismo tiempo que disminuye la irritación de la piel, permitiendo así que se consiga el suministro de niveles elevados de fármacos sin provocar reacciones adversas e inaceptables de la piel.
La cantidad de agente activo administrado por vía sistémica y/o tópica incluido en la formulación está sujeta al grado de mejora de la penetración que se consigue. Cuando el aumento de la penetración es relativamente grande, se pueden usar cantidades menores del ingrediente activo. Con estas consideraciones, las cantidades o concentraciones apropiadas en cualquier caso dado serán fácilmente evidentes para el facultativo experto que prescribe la formulación o el formulador que prepara la formulación para ser usada por una persona lega en la materia.
La testosterona está presente en la composición en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso por peso. Preferentemente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 2% por peso de la composición.
Las composiciones de la presente invención incluyen ácido oleico. El ácido oleico (ácido cis-9-octanodecenoico) es un ácido graso monoinsaturado. El ácido oleico está presente en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso por peso de la composición. La capacidad del ácido oleico para disminuir la irritación provocada por otros agentes mejoradores de la penetración y/o otros componentes de la formulación hasta un alcance mayor que el alcohol oleílico no ha sido descrita con anterioridad. Mediante la adición de ácido oleico a las composiciones de la presente invención, como formulaciones de testosterona, se reduce considerablemente la irritación de la piel provocada por estas formulaciones. Sorprendentemente, la combinación de ácido oleico con un agente gelificante, como CARBOPOL® (un poli(ácido acrílico)) y/o otros agentes reductores de la irritación da lugar a formulaciones que producen niveles inesperadamente bajos de irritación de la piel.
Antes de la presente invención, se creía que el ácido oleico, el alcohol oleílico y los ésteres de ácido oleico eran todos iguales en su capacidad para mejorar la penetración y reducir la irritación de la piel. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el ácido oleico es bastante superior al alcohol oleílico en su capacidad para reducir la irritación de la piel. Esto es especialmente cierto cuando el ácido oleico se usó en combinación con un agente gelificante.
Además del ácido oleico, el sistema mejorador de la penetración de la presente invención contiene etanol e isopropanol.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen etanol e isopropanol en aproximadamente 25% a aproximadamente 35% en peso por peso de la composición.
Además del ácido oleico y el alcohol, el sistema mejorador de la presente invención comprende propilenglicol.
Además, las composiciones de la presente invención comprenden un agente gelificante. Se ensayaron formulaciones con un agente gelificante conjuntamente con ácido oleico. Las formulaciones que contienen un agente gelificante, por ejemplo, CARBOPOL® 1342 (un poli(ácido acrílico)), produjeron niveles inferiores de irritación de la piel que las formulaciones que no contenían agente gelificante. Estos ensayos indican que la inclusión de un agente gelificante en el PES mantiene la capacidad del sistema para mejorar el suministro tópico y transdermal de fármacos, al mismo tiempo que reduce la irritación asociada con la aplicación tópica o transdermal. Este descubrimiento es bastante destacable porque la inclusión de alcoholes inferiores se conoce que induce la sensibilización de la piel y se creía hasta ahora que eran inadecuados como disolventes para los compuestos aplicados a la piel. Sorprendentemente, la inclusión de un agente gelificante con ácido oleico dio lugar a niveles inferiores de irritación que las formulaciones con alcohol oleílico o un agente gelificante.
Los agentes gelificantes adecuados de la presente invención incluyen Carbopol 1342 y Carbopol 940. Sinónimos de Carbopol son carbómero, poli(carboxietileno) o poli(ácido acrílico). Los expertos en la técnica conocerán otros agentes gelificantes que son adecuados para poner en práctica la presente invención. Preferentemente, el agente gelificante está presente en aproximadamente 1% a aproximadamente 5% y, más preferentemente, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso por peso de la composición.
Las formulaciones en las que son incorporadas las composiciones de la presente invención pueden asumir cualquiera de una diversidad de formas de dosificación. Ejemplos son las cremas, lociones, geles y ungüentos.
Las composiciones mejoradoras de la penetración de esta invención pueden constituir una pequeña cantidad de la formulación o una gran cantidad, dependiendo de la composición del excipiente que se use, del agente activo por vía sistémica y/o tópica que se use y del tipo de efecto biológico buscado. La cantidad será fácilmente evidente para los expertos en la técnica, ya que la cantidad total de mejoradores de la penetración será aproximadamente igual que las de la técnica anterior. Por ejemplo, cuando es grandemente aumentada la potencia de la composición mejoradora de la penetración, se pueden usar cantidades inferiores.
Además de los componentes de la composición que anteceden, las composiciones de la presente invención pueden contener opcionalmente otros ingredientes. Por ejemplo, se puede añadir trietanolamina como un agente reticulante. Como conservantes, se puede añadir betahidroxitolueno. Pueden ser añadidos otros agentes reductores de la irritación. A este respecto, los agentes reductores de la irritación incluyen, pero sin limitación, glicerol. En algunos casos, han sido preparadas formulaciones de testosterona semisólida con propilenglicol y/o butilenglicol como el componente de glicol y alcohol etílico y/o alcohol isopropílico como el componente de alcohol. En las formulaciones preparadas de acuerdo con esta invención han sido incluidos conservantes, un agente reticulante y agentes reductores de la irritación adicionales.
Pueden ser tratados, prevenidos o favorecidos diversos estados y trastornos mediante las composiciones de la presente invención. Ejemplos de estados incluyen, pero sin limitación el tratamiento de estados relacionados con deficiencia de testosterona; tratamiento de balanitis xerótica obliterante; tratamiento de esclerosis y atrofia de liquines; tratamiento de síntomas e indicios menopáusicos y post-menopáusicos; prevención y/o reducción de cambios relacionados con el envejecimiento en la piel y membranas mucosas; prevención y/o reducción del afinamiento y/o fractura del cabello; prevención y/o reducción de la neoplasia de la piel, membranas mucosas como otros epitelios y glándulas; prevención y/o reducción de la desmineralización de los huesos relacionada con la edad; favorecimiento del crecimiento del cabello y/o las uñas; favorecimiento de un tamaño muscular aumentado y estamina; prevención del agotamiento muscular; favorecimiento de una velocidad aumentada del tiempo de reacción e inversión del tiempo de reacción disminuido; favorecimiento de un crecimiento aumentado de apéndices y el organismo en su conjunto; prevención y/o inversión de la xerosis; favorecimiento de la curación o del tratamiento de la hemorroides o fisuras anales.
Los sujetos a los que pueden ser administradas las formulaciones son principalmente mamíferos, incluidos seres humanos, mascotas y ganado y otros animales de granja. La invención es de mayor interés en su aplicación a seres humanos. La expresión "administración tópica" o "aplicación tópica" se refiere directamente a la aplicación en capas o extensión sobre el tejido epidérmico, especialmente la piel o membrana externa, incluida de la piel o membrana de las cavidades orales o vaginales.
El sitio de aplicación depende de muchos factores que incluyen, pero sin limitación, la cantidad de fármaco que va a ser suministrado, en alcance de la mejora requerida, la respuesta de irritación manifestada y el tiempo de aplicación. Por tanto, otra característica importante de esta invención es aplicar estas formulaciones, o productos tópicos en general, específicamente a las plantas de los pies, las palmas de las manos u otros sitios con privilegios inmunes del cuerpo. También, los fármacos, composiciones o productos pueden ser administrados posteriormente en el día o la noche cuando la permeabilidad en el sitio de aplicación es mayor.
La evaluación in vitro de las composiciones de la presente invención se puede realizar usando una diversidad de protocolos experimentales de células de difusión en la piel. (Véase, por ejemplo, "Transdermal Drug Delivery" Ed Jonathan Hadgraft et al., Capitulo 9, Marcel Dekker Inc, New York; Bronaugh et al., J Phar. Sci., 75:1094-1097, (1986); y Bronaugh et al., J Phar. Sci., 74:64-67, (1985)). En general, los experimentos de suministro transdermal in vitro se realizan en celdas de difusión dispuestas verticalmente o u horizontalmente. Es deseable controlar los diversos factores medioambientales que pueden afectar a la velocidad de difusión. Los factores incluyen, por ejemplo, la temperatura. Esto es porque la velocidad de difusión aumentará con una temperatura creciente. Por tanto, es importante considerar diversos factores relacionados con la superficie de la piel que incluyen los recubrimientos de la superficie de la piel, microorganismos, formulación de vehículos y duración del contacto con la piel.
Los experimentos de suministro transdermal se realizan aplicando una cantidad finita de formulación de fármaco sobre la muestra de la piel. La piel se coloca en la parte superior de a una celda de penetración de flujo transversal. Una vez que la molécula candidata ha penetrado a través del estrato córneo, será transportada hasta el sitio de acción propuesto. Normalmente, para experimentos in vitro, la masa corporal está representada por solución salina fisiológica. La celda de difusión contiene un compartimiento receptor y normalmente el compartimento se hace tan pequeño como sea posible. Después de que la molécula ha penetrado en la piel, es recogida para el ensayo. El procedimiento de ensayo más ampliamente usado para estudiar el suministro transdermal es el marcado radioactivo. Existe un cierto número de procedimientos para identificar la distribución del penetrante en la piel durante el transcurso de las penetraciones. Estos incluyen, por ejemplo, retirada de cintas, autorradiografías y seccionamiento de la piel. Usando los experimentos de celdas de penetración de flujo transversal anteriormente descritos, se puede realizar la evaluación in vitro de las formulaciones de la presente invención por un experto en la técnica.
Además de la evaluación in vitro, se han realizado también evaluaciones in vivo de las formulaciones de la presente invención. En estas evaluaciones se usaron conejos albinos blancos de Nueva Zelanda. Cada animal recibe 100 mg/cm^{2} del material del ensayo dos veces al día durante cinco días consecutivos. De seis a ocho horas a continuación de la primera dosis del día, se administra una segunda dosis en el mismo sitio a cada conejo. En material del ensayo es aplicado a la piel sin diluir.
Cada sitio se valora seguidamente en cuanto a la evidencia de ericemas y edemas a las 24, 48 y 72 horas a continuación de la aplicación final. Se calcula una valoración media de la irritación primaria (MPI) para cada animal del ensayo como sigue. Para cada periodo de observación, las valoraciones medias de ericemas se calcularon dividiendo la suma de valoraciones de ericemas para todos los animales. Las valoraciones de edemas se calcularon de la misma manera. La suma de las valoraciones medias de ericemas y edemas se divide por el número total de períodos de observación, para obtener las valoraciones de MPI.
Los siguientes ejemplos se ofrecen para fines de ilustración.
Ejemplos
Ejemplo 1
El siguiente ejemplo ilustra una comparación entre formulaciones que usan ácido oleico frente alcohol oleílico como un fluidizador de membrana.
Se ensayaron in vitro formulaciones de testosterona, en las que se usó ácido oleico o alcohol oleílico como el fluidizador de membrana, mostrando niveles equivalentes de suministro de fármaco. Se ensayaron las formulaciones de testosterona y los resultados indicaron que las formulaciones que contenían alcohol oleílico producían niveles mucho más elevados de irritación de la piel que las formulaciones de testosterona que con tenían ácido oleico. Estos ensayos indican que la sustitución con ácido oleico como el fluidizador de membrana en el PES no solo mantiene la capacidad del sistema para mejorar con suministro tópico y transdermal de fármaco, sino que produce el resultado no anticipado de una irritación reducida de la piel.
La Tabla I sita las formulaciones ensayadas, identificando cada una por sus ingredientes, seguido del porcentaje en peso de cada uno. Se proporcionan para cada formulación el flujo medio de testosterona y la valoración total de ericema seguidos de las desviaciones típicas. Las abreviaturas usadas en la tabla son como sigue:
T
Testosterona
PG
propilenglicol
ET
alcohol etílico
IPA
alcohol isopropílico
KH
Klucel HF (hidroxipropilcelusa: agente gelificante)
O Acd
ácido oleico
O Alc
alcohol oleílico
C1
Carbopol 1342
TEA
trietanolamina
SD
desviación típica
TABLA 1
1
La Tabla 2 ilustra una comparación entre formulaciones que usan ácido oleico frente a alcohol oleílico. Análogamente a la comparación de la Tabla 1, las formulaciones que contenían alcohol oleílico produjeron niveles mucho más elevados de irritación de la piel que las formulaciones de testosterona que contenían ácido oleico. Estos ensayos indican que la sustitución con ácido oleico en el PES no solo mantiene la capacidad del sistema para mejorar el suministro tópico y transdérmico de fármaco, sino que produce el resultado no anticipado de una irritación reducida de la
piel.
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TABLA 2
2
En este experimento, la fórmula 545 tenía un flujo acumulativo de 22,63 y una valoración de la irritación de 5,0, mientras que la fórmula 546 tenía una flujo acumulativo de 18,86 y una valoración de la irritación de 9,3.
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Ejemplo 2
El siguiente ejemplo ilustra composiciones preferidas para productos de gel de la presente invención.
3 
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Ejemplo Comparativo 3
El siguiente ejemplo ilustra las composiciones preferidas para productos de ungüentos de la presente invención:
4 
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Ejemplo Comparativo 4
El siguiente ejemplo ilustra composiciones preferidas para productos de emulsión de la presente invención:
5 
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Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra formulaciones en términos de ingredientes y porcentaje en peso de cada ingrediente.
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TABLA 3
6 
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Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra formulaciones en términos de ingredientes y porcentaje en peso de cada ingrediente.
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TABLA 4
7 
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Con referencia al Figura 1, los niveles acumulativos de testosterona en el depósito receptor suministrados a partir de las tres formulaciones tópicas se comparan con un gel de parche comercial a través de la piel de cerdo cortado. La formulación nº DAA-97-602 está representada por triángulos, la formulación nº DAA-97-601 por rombos y la formulación nº DAA-97-600 está representada por cuadrados. Los círculos representan el gel de parche comercial.
Se observaron perfiles de suministros similares de estas tres formulaciones usando piel humana quirúrgicamente retirada en los mismos estudios de suministro de piel. Por lo tanto, estas formulaciones tendrán utilidad en personas y otros mamíferos que padecen de trastornos de deficiencia de testosterona sistémica. Además de ello, estas formulaciones pueden ser usadas para suministrar testosterona localmente y, por tanto, pueden ser usadas en condiciones en las que es ventajoso un aumento de la concentración local de testosterona. Un ejemplo de este tipo de trastorno es liquen vulvar escleroso.
Las formulaciones de testosterona descritas en esta invención exhibieron niveles significativamente inferiores de irritación que otros productos de testosterona comercializados, los que las hacían más aceptables para los pacientes y, por tanto, mejoraron el cumplimiento. Estos estudios de irritación midieron el desarrollo tanto de ericemas (enrojecimiento de la piel), como edemas (hinchazón de la piel) que son dos características destacadas de la inflamación de la piel. Ambas reacciones podían ser manifestaciones principalmente clínicas de inflamación de la piel y pueden ser también un preludio de estados incluso más grabes como formación de ampollas necrosis, etc. Aunque la combinación de ácido oleico y Carbocol 1342 produjo formulaciones de irritación muy baja, la incorporación de otros agentes reductores de la irritación puede disminuir adicionalmente la irritación. Estas aproximaciones anti-irritantes pueden ser usadas por tanto en combinación en formulaciones de suministro de testosterona o cualquier otro producto tópico o forma de dosificación. Por tanto, tienen utilidad para minimizar la irritación de todas las formulaciones farmacéuticas, cosméticas o para el cuidado de la piel en general.
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Ejemplo 8
Usando un modelo por ordenador, este ejemplo optimiza la formulación 601 ajustando (1) la concentración de testosterona (2) pH.
Diseño estadístico: en este ejemplo, el intervalo del pH se ajustó de 3 a 6 y el intervalo de concentración de testosterona se ajustó de 0,5% a 2,0%. Con estas dos definiciones, el software estadístico Echip actuó a través de 16 formulaciones únicas con el fin de identificar el pH óptimo y la concentración para el suministro de testosterona.
Composiciones de las formulaciones
8
Como las 16 formulaciones (22 ensayos) no pudieron ser ensayadas todas sobre la piel de un mismo donante, se realizaron en su lugar cuatro estudios separados. El estudio nº 5 se añadió para investigar adicionalmente las diferencias entre pH 5 y 6. En cada estudio, se usó la piel de un único donante y se usaron n = 5-6 repeticiones para cada formulación.
En este experimento, se obtuvo piel humana de nueva aportación de cirujanos cosméticos locales, fuer dermatomizada en 24 horas aun grosor de 500 \mum y se almacenaron congeladas a -80ºC (1 semana a 8 meses). Antes de cada experimento la piel fue descongelada a 4ºC durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente durante 1 hora se dispuso en celdas de difusión de flujo trasversal de 1 cm^{2}. El caudal se ajustó a 3 ml/h y la fase receptora era solución salina a 32ºC. Todas las celdas estaban sin ocluir y se aplicaron 10 mg de formulación para el tiempo 0
(dosis = 10 mg/cm^{2}). En cada estudio, todas las formulaciones fueron salpicadas con ^{14}C-testosterona (\sim2000 ó 20000 DPM por dosis de 10 mg). Se obtuvieron datos tanto del flujo (6 valores del tiempo, cada cuatro horas durante 24 horas, análisis: HPLC) como del contenido de piel (una toma alcohólica de la superficie, dos tiras de cinta y el resto de la muestra de piel digerida en NaOH, análisis: recuento por centelleo).
Resultados
Los resultados indicaron que las formulaciones que tenían un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 proporcionaron las formulaciones óptimas.
9
Ninguna de las formulaciones suministró una cantidad de testosterona significativamente más elevada que la suministrada por 601 (2% de testosterona, pH 6,0). Sin embrago, parecía que había una tendencia a que las formulaciones a pH 5,0 se consideraran mejores, aunque no significativamente a la correspondiente formulación a pH 6,0.
La misma conclusión se ilustra adicionalmente de forma cuantitativa en la tabla siguiente: la mejora de las relaciones para todos los estudios (1-5) se calculó con referencia a 601 (es decir, la cantidad acumulativa penetrada a las 24 horas por la formulación X dividida por la cantidad acumulativa penetrada a las 24 horas a partir de 601). Estas relaciones se calcularon a relaciones diferentes del pH para 2 concentraciones de testosterona (sin corrección de la concentración) a partir de los datos obtenidos con el mismo donante de piel (es decir, el mismo estudio).
En la tabla siguiente, se usaron datos de análisis del flujo y la piel para proyectar el área requerida para el suministro de 5 mg/día y la cantidad de residuo que quedaba en la piel si se aplicaba 1 g/100 cm^{2} a esta área.
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Ejemplo 9
Formulaciones clínicas de gel tópico de testosterona
11
12 
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Procedimiento de fabricación típica para el procedimiento de formulaciones químicas para la preparación de una tanda típica de 1,0% o 2,0% de gel tópico de testosterona:
1) Se introduce un 95% de agua purificada USP en un recipiente adecuado y carbómero, USP, con mezcladura. Se mezcla la suspensión a 20-30ºC hasta que el carbómero esté completamente dispersado e hidratado.
2) Se añade etanol deshidratado USP 2-proponol USP, ácido oleico, hidroxitolueno butilado NF, testosterona USP/NF y propilenglicol, USP al recipiente primario de la composición. Después de cada adición la mezcla se agita hasta una disolución completa.
3) Se añaden la cantidad completa de gel de carbómero al recipiente de la composición con buena agitación. Se añade trietilamina, NF, lentamente con mezcladura para espesar el gel.
4) Se comprueba el pH y se ajusta el pH al valor diana usando trietanolamina, NF extra o HCl 1,0, USP si es necesario. Seguidamente c.s. hasta el peso final con agua purificada USP.
5) Las muestras se toman de la parte superior, media e inferior del recipiente de composición para los ensayos en el procedimiento en cuanto a testosterona, etanol y pH.
6) Se introduce la masa de gel en recipientes/botellas.

Claims (5)

1. Una composición farmacéutica semisólida para una disposición en capas o extensión directa sobre un tejido epidérmico, que comprende:
(a)
0,1% a 5% de testosterona;
(b)
0,1% a 5% de ácido oleico;
(c)
25% a 35% de etanol e isopropanol;
(d)
30% - 40% de propilenglicol, y
(e)
0,1% - 5% de carbómero,
en la que los % son en peso por peso de la composición.
2. Una composición según la reivindicación 1, que es un gel.
3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende 1% a 2% de testosterona.
4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene también trietanolamina.
5. Una composición según la reivindicación 1, que comprende 1% ó 2% de testosterona, 15% de etanol, 15% de isopropanol, 35,05% de propilenglicol, 2,5% de ácido oleico, 0,5% hidroxitolueno butilado, 0,6% carbómero, suficiente trietanolamina (0,3-0,4%) para producir un pH 6 y agua hasta 100%.
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