MXPA00004513A - Sistema de penetracion mejorada y de recuperacion de la irritacion - Google Patents

Abstract

Esta invención se dirige a la tecnología del suministro de fármacos tópicos y transdérmicos. En particular, la presente invención se refiere al mejoramiento de la penetración de fármacos aplicados de manera tópica o transdérmica y a la reducción de la irritación de la piel que con frecuencia acompaña al suministro de fármacos tópicos o transdérmicos.

Description

SISTEMAS DE PENETRACIÓN MEJORADA Y DE REDUCCIÓN DE LA IRRITACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a la tecnología del suministro de fármacos tópicos y transdérmicos. En particular, la presente invención se refiere al mejoramiento de la penetración de fármacos aplicados de manera tópica o transdérmica y a la reducción de la irritación de la piel que con frecuencia acompaña al suministro de fármacos aplicados de manera tópica o transdérmica. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante la pasada década, se estableció la posibilidad de la ruta dérmica para el suministro de fármacos sistémicos. Los sistemas terapéuticos transdérmicos incluyen aquellos que contienen escopolamina, trinitrato de glicerilo, clonidina, fentanilo, nicotina y estradiol. Sin embargo una desventaja con fármacos aplicados a la piel o membranas mucosas es que frecuentemente causan irritación. De manera adicional muchos de los componentes necesarios de formulaciones y dispositivos de suministro tópicos, transdérmicos y transmucosal, tales como agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, preservativos, grasas, aceites o ceras animales o vegetales, agentes estabilizantes, agentes de espesamiento o gelificación, agentes reguladores, agentes adhesivos, y particularmente agentes de mejoramiento de la penetración, son irritantes solos o en combinación. Sin embargo, en ausencia, de agentes mejoradores de la penetración, pocos fármacos son capaces de penetrar la piel o membranas mucosas en concentraciones terapéuticamente efectivas. Típicamente, al utilizar compuestos, procesos o dispositivos mejoradores de la penetración para incrementar la penetración del fármaco, se resuelve este problema. Se incluye entre estos a mejoradores químicos, iontoforesis, sonoforesis y varios dispositivos de suministro. En la mayoría de los casos, el mejoramiento de la penetración usualmente da como resultado una irritación no deseada. Muchos productos transdérmicos o tópicos muestra alta incidencia de reacciones adversas a la piel tales como descamación, eritema prurítico, irritación vesicobulosa y dermatitis alérgica por contacto. Esto es particularmente cierto para productos de testosterona tópicos y transdérmicos actualmente en el mercado. Las formulaciones comprendidas de combinaciones de ingredientes del mismo tipo en lugar de un solo ingrediente de ese tipo, tal como al utilizar una combinación de dos solventes en lugar de solo un solvente, se han— reportado que disminuyen la irritación sin disminuir la penetración del fármacos . Este enfoque también se ha aplicado a agentes mejoradores de la penetración. En particular, el uso de glicerol, esteres de poliglicerol o dexpantenol en combinación con otros agentes mejoradores de la penetración se han reportado que disminuyen la irritación. Al utilizar mezclas de mejoradores de la penetración de difexente polaridad y modos de acción se ha reportado también que incrementan la permeabilidad del fármaco sin el uso necesario de concentraciones elevadas de mejoradores de la penetración irritantes . El problema también se ha enfocado mediante la inclusión adicional de ingredientes no irritantes tal como glicerina. — _- La Patente de E.U. No. 5,760,096, la cual se expidió para Thornfeldt et al . en Junio 2 de 1998, describe^ un sistema de mejoramiento de la penetración a base del uso de varias combinaciones de excipientes conocidos mejoradores de la penetración. JJn tipo de sistema de penetración descrito combina un alcohol y un glicol, en proporciones de peso glicol : alcohol de aproximadamente 1:0.1 hasta _ aproximadamente 1:10, con uno o más excipientes categorizados como surfactantes, esteres de ácidos grasos de cadena ramificada o fluidizadores de membrana. En adición, la Patente de E.U. No. 4,863,970, la cual se expidió para Patel et al . en Septiembre 5, de 1989, describe una mezcla binaria que mejora la penetración de un compuesto que desordena la envoltura de la célula y un alcohol inferior. La mezcla binaria puede contener opcionalmente ingredientes inertes que son solubles dentro de_ las composiciones mej oradoras. Ninguno de Thornfgldt et al ._ y Patel et al . muestra o describe el uso benéfico del ácido oleico en favor del oleilalcohol . Además, el uso de un agente de gelificación en combinación con un ácido oleico no se describe. Finalmente, los éxitos de los sistemas transdérmicos dependen de la capacidad del fármaco para~ penetrar la piel en cantidades suficientes para lograr el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, la capacidad de los sistemas transdérmicos para penetrar la piel se atempera por los efectos secundarios de irritación que pueden causar. Existe una necesidad en la técnica de un sistema terapéutico transdérmico que tenga buena penetración, pero que tenga poca irritación no deseada de la piel y membrana mucosa. La presente invención cumple esta y otras necesidades. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la presente invención se refieren al sistema de mejoramiento de la penetración (P?S) que puede utilizarse en muchos tipos de productos para aplicaciones tópicas o transdérmicas, que incluyen pero no se limitan a, soluciones, cremas, lociones, ungüentos, geles, aerosoles y dispositivos de parche. En ciertos aspectos, la presente invención _se refiere a una composición para aplicación tópica que tiene propiedades de mejoramiento de la penetración, la composición comprende un agente arctivo; y un~ sistema de mejoramiento de la penetración; que comprende ácido oleico,- un alcohol C1-C4; y un glicol. Opcionalmente, la composición comprende además un agente gelificante. En las modalidades preferidas, el agente geli?icante es CARBOPOL® que es un ácido poliacrílico. En ciertas modalidades, el ingrediente activo preferido es testosterona, o un derivado de testosterona. El sistema de mejoramiento de la penetración de la presente invención mejora efectivamente el suministro de 'substancias activas en forma transdérmica y/o tópica, mientras reduce sorprendentemente la irritación de la piel causada por la aplicación de sustancias irritantes a la piel El sistema de mejoramiento de la penetración de la presente invención puede utilizarse también para suministro a mucosas. En otro aspecto, la presente invención se refiere a. un método para administrar un agente activo de manera tópica o sistémica, el método comprende: administrar tópicamente a un -mamífero una composición que comprende: a) un agente activo; y b) un sistema de mejoramiento de la penetración, que comprende: (i) ácido oleico; (ii) un alcohol C^d; y (iii) un glicol. Opcionalmente, el sistema de mejoramiento de la penetración comprende además (iv) un agente gelificante. En ciertas modalidades preferidas, él método sé refiere al tratamiento de condiciones relacionadas a la_ deficiencia de testosterona. — En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir la inflamación asociada con- la aplicación tópica de un agente activo, " el método comprende: administrar tópicamente a un mamífero terrestre una composición que comprende: a) un agente activo; y b) un sistema de mejoramiento de la penetración, que comprende: (i) ácido oleico; (ii) un alcohol C1-C4; y (iií) un glicol. En ciertas modalidades, el sistema de mejoramiento de la penetración comprende además (iv) un agente gelificante. Típicamente, la inflamación se asocia con la piel. Combinaciones, composiciones y aspectos adicionales de la presente invención serán aparentes con la siguiente descripción detallada. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra los niveles de testosterona acumulativos en un depósito de receptor suministrado a partir de tres formulaciones tópicas comparados a un gel de parche comercial a través de la piel extirpada de cerdo. - La figura 2 ilustra la influencia del pH de la" solución y la concentración de testosterona de las formulaciones de la presente invención. _ _ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En ciertos aspectos, la presente invención se refiere a suministro de fármacos transdérmico o tópico. En particular, utilizando este modo de suministro de fármacos, el mejoramiento de la penetración de los fármacos aplicados tópicamente, se acompaña típicamente por un incremento en la irritación de la piel. Como tal, en un aspecto, la presente - invención se refiere a una composición para la aplicación tópica que tiene propiedades de mejoramiento de la penetración, la composición comprende: a) un agente activo; y b) un sistema de mejoramiento de la penetración, que comprende: (i) un fluidizador de membrana; (ii) un alcohol-c?_C4'" Y (iü) un glicol. En ciertas modalidades, la composición comprende además (iv) un agente gelificante. Este sistema de mejoramiento de la penetración de la presente invención^ incrementa el suministro transdérmico y tópico de fármacos mientras disminuye la irritación de la piel, permitiendo mediante esto lograr elevados niveles de suministro del fármaco sin causar reacciones adversas inaceptables de la piel. Los ingredientes activos de la presente invención puede incluir todo tipo de fármacos terapéuticos u otros compuestos. Los ingredientes activos incluye tanto agentes sistémicamente activos como agentes tópicamente activos. Los agentes sistémicamente activos inducen una respuesta biológica después de entrar a la corriente sanguínea. Los_ agentes tópicamente activos se refieren a compuestos que inducen una respuesta biológica en la piel o membrana mucosa. Los agentes sistémicamente activos incluyen, pero no se limitan a anti -infecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales, analgésicos y combinaciones analgésicas, aneróxicos y supresores del apetito, vermífugos, anestésicos, antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsionantes, antidepresores, agentes antidiabéticos, antidiarréicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, preparaciones antimigraña, agentes antimovimiento de enfermedad,_ antinauseantes, antineoplásicos, agentes antiparkinson, antipruríticos, antisicóticos, atipiréticos, atiespasmódicos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, derivados de xantina, preparaciones cardiovasculares, que incluyen bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores beta, antiarrítmicos, antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores (generales, coronarios, periféricos y cerebrales), estimulantes del sistema nervioso central, preparaciones para la tos y resfriado, descongestionantes, diagnósticos, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares, parasimpatolíticos , parasimpaticomiméticos , psicoestimulantes, sedantes, tranquilizantes, antioxidantes, vitaminas, minerales, otros nutrientes, y preparaciones o extractos herbales . Los agentes tópicamente activos incluyen, pero no se limitan a, agentes antiinflamatorios, antiinfecciosos, analgésicos, anestésicos, antihistamínicos, agentes fotoprotectores, antineoplásicos, antipruríticos, neuropéptidos, bloqueadores de canal, composiciones de hidrocarburo, hormonas, vitaminas, minerales, antioxidantes, otros nutrientes, preparaciones o extractos herbales, e ingredientes cosméticos. Ciertos agentes listados arriba son activos tanto sistémicamente como en la piel y en la membrana mucosa . La cantidad de agente activo sistémica y/o tópicamente incluido en la formulación se somete hasta el grado en que se logra el mejoramiento de la penetración. Cuando el incremento en la penetración es relativamente grande, puede utilizarse menores cantidades del agente activo. Con estas consideraciones, las cantidades apropiadas o concentraciones en cualquier caso dado serán fácilmente aparentes para aquellos médicos expertos que prescriben la formulación o para el formulador que prepara la formulación para utilizarse por la persona especializada. En una modalidad preferida, el agente activo es una hormona sexual, un derivado de hormona o un mimético de hormona de mamífero. Los ejemplos incluyen, pero no se" limitan a testosterona o estradiol. El ingrediente activo se encuentra presente en la composición en aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% peso a peso. Preferentemente, desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, y más preferentemente, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 2% peso a peso de la composición. Las composiciones de la presente invención incluyen ácido oleico. El ácido oleico (cis-9-ácido octadecanóico) es un ácido graso monoinsaturado . El ácido oleico está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% peso a peso de la composición, preferentemente está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% peso a peso de la composición. La capacidad del ácido oleico para disminuir la irritación causada por otros agentes de mejoramiento de la penetración y/o otros componentes de la formulación a un grado mayor que el oleilalcohol, no se han descrito previamente. Al agregar ácido oleico a las composiciones de la presente invención tal como formulaciones de testosterona, la irritación de la piel causada por estas formulaciones es marcadamente reducida. Sorprendentemente, la combinación de ácido oleico con un agente gelificante, tal como CARBOPOL® (un ácido poliacrílico) y/u otros agentes reductores de la irritación da como resultado formulaciones que producen^ inesperadamente niveles bajos de irritación de la piel. Antes de la llegada de la presente invención, se creía que el ácido oleico, el oleilalcohol y los steres de ácido oleico eran todos iguales en su capacidad de mejorar la penetración y reducir la irritación de - la piel . Sorprendentemente, se ha descubierto que el ácido oleico es muy superior al oleilalcohol en su capacidad de reducir la irritación de la piel. Esto es especialmente cierto cuando se utiliza el ácido oleico en combinación con un agente-gelificante. En adición al ácido oleico, el sistema de mejoramiento de la penetración de la presente invención contiene un alcohol. Según se utiliza en la presente el_ término "alcohol" se refiere a un alcohol monohídrico, preferentemente un alcohol alifático y más preferentemente un alcohol alifático monohídirico saturado. Los ejemplos son metanol etanol, propanol, isopropanol y octanol. En la presente invención se prefiere un alcohol Cx-C4. Este incluye pero no se limita a etanol, propanol, isopropanol y mezcla de los mismos. Las mezclas incluyen, por ejemplo, etanol e isopropanol .

Las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen un alcohol en aproximadamente 5% a aproximadamente 55% peso a peso de la composición, Preferentemente, el alcohol está presente desde aproximadamente 10% a aproximadamente 40% peso a peso y más preferentemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 35% peso a peso de la composición. Además del ácido oleico y un alcohol, el sistema de mejoramiento de la penetración de la presente invención comprende un glicol. Según se utiliza e - la -presente, el término "glicol" se refiere a un alcohol polihídrico, preferentemente un alcohol dihídrico. Los ejemplos son etilen glicol, propilen jglicol, butilen glicol glicerol. Preferentemente, el glicol es etilen glicol, propilen glicol butilen glicol y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención, contienen un glicol en aproximadamente 25% hasta aproximadamente 55% peso a peso de la composición. Preferentemente, el contenido de - glicol es desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 40% peso a peso de la composición. Además, las composiciones de la presente invención-comprenden opcionalmente un agente gelificante. Se probaron, formulaciones con un agente gelificante en conjunto con ácido oleico- Las formulaciones que contienen un agente gelificante, por ejemplo, CARBOPOL® 1342 . (un ácidq_ poliacrílico) produjeron niveles inferiores de irritación de la piel que lo que lo hicieron las formulaciones - anteriores que no contienen agente gelificante. Estas pruebas indican que el incluir un agente gelificante en el PES mantiene la capacidad del sistema para mejorar el suministro del fármaco tópico y transdérmico, mientras se reduce la irritación asociada con la aplicación tópica o -transdérmica. Este descubrimiento es completamente extraordinario debido a que" la inclusión de alcoholes inferiores se conoce para inducir la sensibilidad de la piel y anteriormente se creyeron no adecuados como solventes para compuestos aplicados a la piel. Sorprendentemente, al incluir un agente gelificante con ácido oleico dio como resultado niveles menores de irritación que las formulaciones con oleilalcohol y un agente gelificante. Los agentes gelificantes adecuados^ de _la presente invención, incluyen pero no se limitan a, Carbopol 1342, Carbopol 940, Klucel y Klucel HF . Los sinónimos de carbopol son carbomer, poli (1-coroboxietileno) o poli (ácido acrílico) .

Aquellos expertos en la materia sabrán de otros agentes ~ gelificantes que son adecuados para practicar la invención._ Los agentes gelificantes están _ presentes desde aproximadamente 1% a aproximadamente 10% peso a peso de la composición. Preferentemente, el agente gelificante está presente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, y más preferentemente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 3% peso a peso de la composición. ~~ Las formulaciones en las cuales las composiciones de la presente invención se incorporan, pueden asumir cualquiera de una variedad de formas de dosis. Los ejemplos son cremas, lociones, geles, ungüentos ,_ supositorios, rociadores, aerosoles, tabletas bucales y sublinguales y varios dispositivos pasivos y activos transdérmicos para la absorción a través de la piel y membranas mucosas. ~~ Las composiciones de mejoramiento de la penetración = de esta invención pueden constituir una pequeña cantidad de la formulación o una gran cantidad dependiendo de qué composición excipiente se utilice, qué agente activo sistémica y/o tópicamente se utiliza y el tipo de efecto biológico buscado. La cantidad será fácilmente aparente para aquellos expertos en la materia, ya que la cantidad total de mejoradores de la penetración será aproximadamente la misma que aquella de la técnica anterior. Por ejemplo, cuando la potencia de la composición de mejoramiento de la penetración se incrementa grandemente, pueden utilizarse cantidades menores . Además de los componentes anteriores de la composición, las composiciones de la presente invención pueden contener opcionalmente otros ingredientes . Por ejemplo, la trietanolamina puede agregarse como un agente degradante. Puede agregarse un preservativo tal como betahidroxitolueno . Otros agentes reductores de la_ irritación pueden agregarse. A este respecto, los agentes reductores de la irritación incluyen, pero no se limitan a, glicerol. En algunos casos, las formulaciones de testosterona semi-sólida se han preparado con propilen glicol y/o butilen glicol como el componente glicol, alcohol etílico y/o alcohol isopropílico como el componente alcohol. Se han incluido preservativos como agentes degradantes y agentes reductores adicionales de la irritación en las formulaciones preparadas de acuerdo con esta invención. Varias condiciones y desórdenes son tratables, prevenidos o promovidos por las composiciones de la presente invención. Los ejemplos de condiciones incluyen, pero no se limitan a, tratamiento de las condiciones relacionadas a la deficiencia de testosterona; tratamiento" de balanitis xerótica obliterante; tratamiento de esclerosis átrófica por liquen, tratamiento de síntomas y signos de menopausia y postmenopausia; prevención y o reducción de envejecimiento relacionado a cambios de la piel y membranas mucosas prevención y/o reducción de pigmentación de la piel; prevención y/o reducción de rugosidades de la piel, arrugas,__ arrugas de la cara, fragilidad y/o atrofia; prevención y/o reducción del adelgazamiento y/o fractura de las uñas; prevención y/o reducción de adelgazamiento y/o fractura del cabello; prevención y/o reducción de neoplasia de la piel, membranas mucosas, otros epitelios y glándulas; prevención y/o reducción de desmineralización de los huesos relacionados con la edad; promoción del crecimiento de pelo, y/o uñas; promoción del incremento de tamaño muscular y estamina j~_ reversión de atrofia "muscular; promoción del incremento de la velocidad del tiempo de reacción e reversión del decremento del- tiempo de reacción; promoción del crecimiento incrementado de apéndices y organismos como un todo; prevención y/o inversión de xerosis; promoción de cicatrización o como tratamiento para hemorroides o fisuras anales. Como tales, en otros aspectos la presente invención-se -refiere a un método para administrar un agente activo tópica o sístémicamente, el método comprende: administrar tópicamente a un mamífero una composición que comprende: a) un agente activo y,- b) un sistema de mejoramiento de la penetración que comprende: (i) ácido oleico; (ii) un alcohol C?_C4; y (iii) un glicol. En algunas modalidades, el sistema de mejoramiento de la penetración comprende además (iv) un agente gelificante. En ciertas modalidades preferidas, el método se refiere al tratamiento de condiciones relacionadas a la deficiencia de testosterona. En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir la inflamación asociada con la aplicación tópica de un agente activo, el método comprende: administrar tópicamente a un mamífero una composición que comprende: a) un agente activo; y b) un sistema de mejoramiento de la penetración que comprende: (i) ácido oleico; (ii) un alcohol C1-C4; y (iii) un glicol. En algunas modalidades, el sistema de mejoramiento de lá" penetración comprende además (iv) un agente gelificante.

Los sujetos a los cuales pueden administrarse las formulaciones son principalmente mamíferos, incluyendo humanos, mascotas y ganado y otros animales de granja. La invención es de mayor interés en sus aplicaciones" a humanos. El término "administración tópica" o "aplicación tópica" se refiere a colocar directamente o rociar sobre, el tej ido epidérmico, especialmente sobre la piel o membrana externas, incluyendo la piel o membrana de las cavidades oral y vaginal . El sitio de aplicación depende de muchos factores incluyendo, pero no limitándose a, la cantidad de fármaco a suministrarse. El "grado de mejoramiento requerido, la respuesta de irritación manifestada y el tiempo de aplicación. Así, otra faceta importante de esta invención, es _el uso de estas composiciones con fármacos diferentes, por ejemplo, testosterona, o aplicar tales formulaciones o productos tópicos en general, específicamente a Las plantas, de los pies, las palmas de las manos y otros sitios inmunes privilegiados del cuerpo. También, los fármacos , composiciones o productos pueden administrarse más tarde en el día o en la noche cuando la permeabilidad del sitio de aplicación sea mayor.

La evaluación in vi tro de las composiciones de la presente invención puede llevarse a cabo utilizando una variedad de protocolos experimentales celulares de difusión en la piel. ( Ver pox ejemplo, "Transdermal Drug Delivery" ("Suministro de Fármacos Transdérmicos") Ed. Jonathan Hadgraft et al . , Capítulo 9, Marcel Dekker Inc., Nueva York., Bronaugh et al . , J. Phar. Sci . , 75:1094-1097, (1986); y Bronaugh et al . , J~. Phar. Sci . , 74:64-67, (1985)) . En general, los experimentos de suministro transdérmico in vi tro se conducen en ya sea celdas de difusión dispuestas vertical u horizontalmente. Es deseable controlar varios factores ambientales que pueden afectar la tasa de difusión. Los, factores incluyen, por ejemplo, temperatura.. Esto se debe a que la tasa de difusión se elevará con temperatura incrementada. De este modo, es importante considerar varios factores relacionados a la superficie de lá piel que incluyen cubiertas de superficie de la piel, microorganismos, formulaciones de vehículo y duración del contacto con la piel . Los experimentos de suministro transdérmico se condujeron al aplicar una cantidad finita de formulación de f rmaco sobre la muestra de piel . La piel se colocó sobre la. parte superior de una celda de permeación a través de flujo. Una vez que la molécula candidata ha penetrado a través del estrato córneo, se transportará a su sitio de acción propuesto. Típicamente, para experimentos in vi tro, la masa corporal se representa por salina fisiológica. La celda de difusión contiene un compartimento receptor y típicamente el compartimento se hace tan pequeño como sea posible. Después que la molécula ha penetrado la piel se recolecta para prueba. El procedimiento de ensayo utilizado más ampliamente^ para estudiar el suministro transdérmico es el etiquetado radioactivo. Existen varios métodos para identificar lá distribución del penetrante dentro de la piel durante el curso de las penetraciones. Esto incluye, por ejemplo decoloración de la cinta, autoradiografías y seccionado de la piel. Al utilizar los experimentos de celda de penetración a través de flujo arriba descritos, se puede realizar la evaluación in vi tro de las formulaciones de la presente invención por una persona experta en la materia. Además de la evaluación in vi tro, también se han conducido evaluaciones in vivo de las formulaciones de la presente invención. En estas evaluaciones, se utilizaron conejos blanco albino de Nueva Zelanda. Cada animal recibió 100 mg/cm2 del material de prueba dos veces al día por 5 días consecutivos. De seis de ocho horas siguientes de la primer dosis del día se administró una segunda dosis en el mismo sitio a cada conejo. El material de prueba se aplicó sin diluir a la piel . Cada sitio se registró para evidencia de eritema y edema a las 24, 48 y 72 horas siguientes a la aplicación. final. Un medio de registro de la irritación primaria (MPI) para cada uno de los animales de prueba se calculó como sigue. Por cada periodo de observación, los registros de eritema promedio se calcularon al dividir la suma de registros de eritema de todos los animales. Los registros de edema se calcularon en la misma forma. La suma de los registros de edema y eritema promedio se dividieron entre el número total de periodos de observación para obtener los registros MPI . Los ejemplos siguientes se ofrecen para propósitos de ilustración. Ellos no se proponen para definir ni limitar esta invención de ninguna manera . EJEMPLOS Ejemplo 1 _ El siguiente ejemplo ilustra una comparación entre las formulaciones que utilizan ácido oleico contra oleilalcohol como un fluidizador de membrana. Las formulaciones de testosterona en que se utilizaron ya se ácido oleico u oleilalcohol como fluidizador de membrana, se probaron in vi tro, demostrando niveles equivalentes del suministro del fármaco. Las formulaciones de testosterona se probaron y los resultados indicaron que las formulaciones que contienen oleilalcohol _ produjeron niveles mucho mayores de irritación de la piel, de lo que lo hicieron las formulaciones de testosterona que contienen ácido oleico. Estas pruebas indican que al sustituir ácido oleico como el fluidizador de membrana en el PES no solo se mantiene la capacidad del sistema para mejorar el suministro de -fármaco tópico o transdérmico, sino produce el resultado no inesperado de reducir la irritación de la piel. La Tabla 1 lista las formulaciones probadas, identificando cada una por sus ingredientes, seguido por el porcentaje en peso de cada uno. Se dan para cada formulación, el flujo promedio de testosterona y "el registro de eritema total, seguida por la desviación estándar. Las abreviaturas utilizadas en la tabla son como sigue: T Testosterona PG propilen glicol ET alcohol etílico IPA alcohol isopropílico KH Klucel HF (hidroxipropilcelulosa: agente de gelificación O Acd ácido oleico O Ale oleilalcohol Cl Carbopol 1342 TEÍT Trietanolamina DE desviación estándar TABLA 1 La Tabla 2 ilustra una comparación entre las formulaciones que utilizan ácido oleico contra oleil alcohol.

De ""manera similar a la comparación de la Tabla I las formulaciones que contienen oleilalcohol producen niveles mucho mayores de irritación de la piel de lo que 71o hicieron las formulaciones de testosterona que contienen ácido oleico. Estas pruebas indican que al sustituir ácido oleico en el PES no solo se mantiene la capacidad del sistema para mejorar el suministro del fármaco tópico o transdérmico, sino produce el resultado inesperado de reducida la irritación de la piel . TABLA 2 En este experimento, la fórmula 545 tuvo" un flujo acumulativo de 22.63 y un registro de irritación de 5.0, considerando que la fórmula 546 tuvo un flujo acumulativo de 18.86 y un registro de irritación de 9.3. Ejemplo 2 Los siguientes ejemplos ilustran composiciones preferidas para productos de gel de la presente invención. Ingrediente Rango E ñol 0.1 a 50% Propilen Glicol 0.1 a 50% Alcohol Isopropílico 0.1 a 50% Acido oleico 0.1 a 50% Agente de Gelificación 0.01 a 50% Reductores de irritación 0.1 a 50% adicionales Preservativos 0 (la formulación puede ser auto- preservativa) hasta 0.1% Fármacos 0% hasta la saturación Ejemplo 3 Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones preferidas para productos de ungüento de la presente invención: Ingrediente Rango Propilen Glicol 0.1 a 50% Butilen Glicol 0.1 a 50% Isopropil Miristato 0.1 a 50% Acido Oleico 0.1 a 50% Migliol 0.1 a 50% Petrolato 0.1 a 80% Polawax 0.1 a 20% Agente de gelificación 0.01 a 50í Reductores de irritación 0.1 a 50% adicionales Preservativos 0 (la formulación puede ser auto- preservativa) hasta 0.1% Fármacos 0% hasta la saturación _ Ejemplo 4 El siguiente ejemplo ilustra las composiciones preferidas para productos de emulsión de la presente invención. Ingrediente Rango Agua desionizada 10 a 50% Propilen glicol 0.1 a 50% Butilen glicol 0.1 a 50% Isopropil Miristato 0.1 a 30% Acido Oleico 0.1 a 20% Alcohol cetílico 0.1 a 5% Migliol 0.1 a 30% Petrolato 0.1 a 80% Gelificante 0.1 a 30% Polawax 0.1 a 10% Reductores de 0.1 a 50% irritación adicionales Preservativos 0 (la formulación puede ser auto-preservativa) hasta 0.1% Fármacos 0% hasta la saturación Ej emplo 5 Este ejemplo ilustra las formulaciones en términos de ingredientes y el porcentaje de peso de cada ingrediente. TABLA 3 Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra formulaciones en términos de ingredientes y el porcentaje del peso de cada ingrediente. TABLA 4 _ - Con referencia a la figura 1, se comparan los niveles de testosterona acumulativos en un recipiente de receptor suministrados a partir de las tres formulaciones tópicas a un gel de parche comercial a través de piel extirpada de cerdo. La formulación :No . DAA-97-602 se representa por triángulos, la formulación No. DAA-97-601 por diamantes y la formulación No. DAA-97-600 se representa por cuadrados. Los círculos representan el gel de parche comercial . De manera similar, los perfiles de suministro de estas tres formulaciones se observó que utilizaron piel humana retirada quirúrgicamente en los mismos estudios de suministro a piel. Por lo tanto, estas formulaciones tendrán utilidad en personas y en otros mamíferos que sufren de" desórdenes de deficiencia de testosterona sistémica. Además, estas formulaciones pueden utilizarse para suministrar testosterona localmente y pueden utilizarse así en condiciones en donde él incremento de concentración de testosterona local es benéfico. Un ejemplo de este tipo de desorden es esclerosis de liquen vulvar. Las formulaciones de testosterona descritas en esta invención exhibieron niveles significativamente inferiores de irritación- que otros productos de testosterona marcándolos, como más aceptables para pacientes y de _ este modo cumplimentando la mejora. Estos estudios de irritación miden tanto el desarrollo del eritema (enrojecimiento de la piel) y edema (inflamación de la piel) que son dos -características distintivas de la inflamación de la piel. Ambas reacciones pueden ser manifestaciones clínicas primarias de inflamación de la piel y pueden ser también un preludio de condiciones aún más severas tal como formación de vesículas, necrosis, etc. En tanto la combinación de ácido oleico y C rbopol 1342_ produce formulaciones de irritación muy _ bajaL la incorporación de otros agentes reductores de irritación pueden disminuir adicionalmente la irritación. Estos enfoques anti -irritación pueden utilizarse así en combinación con formulaciones de suministro de testosterona o cualquier otro producto o forma de dosis tópica. De esta manera tienen utilidad en minimizar la irritación para - todas las formulaciones farmacéuticas; cosméticas o de cuidados de la piel en general . Ejemplo 8 Al utilizar un modelo de computadora, este ejemplo optimiza la formulación '601 al ajustar (1) la concentración de testosterona y (2) el pH. Diseño estadístico: En este Ejemplo, el rango de pH se -estableció de 3 a 6, y el rango de concentración de testosterona se estableció de 0.5% a 2.0%. Con estas dos definiciones el software de estadística Echip se ejecutó a través de 16 formulaciones únicas a fin de identificar el pH y la concentración óptima para el suministro de testosterona._ COMPOSICIOTTES DE LA FORMULACIÓN: Ya que las 16 formulaciones (22 pruebas) no todas se pudieron probar en piel de un solo donador; en su lugar se condujeron cuatro estudios separados. El estudio #5 se agregó, a las diferencias de investigación adicionales entre pH 5 y 6. En cada estudio, se utilizó la piel de un solo donador y se utilizaron réplicas n=5-6 para cada formulación. En este experimento, la piel fresca de humano se obtuvo de cirugía local cosmética, dermatotomada dentro de las 24 horas en un grosor de 500 µm, y se almacenó congelada a -80 °C (de 1 semana a 8 meses) . Antes de cada experimento, la piel se descongeló a 4°C por aproximadamente 16 horas, a temperatura ambiente por 1 hora y se montó en celdas de difusión a través de flujo de 1 cm2. La velocidad de flujo se estableció a 3 ml/hr, y la fase receptora fue salina a 32 °C. Todas las celdas no se ocluyeron y 10 mg de la formulación se aplicó al tiempo 0 (dosis = 10 mg/cm2) . En cada estudio todas las formulaciones se anularon con 14C-testosterona (dosis de ~2 000 o 20,000 DPM por 10 mg) . Ambos flujos (6 puntos de tiempo, cada 4 horas durante 24 horas, análisis: HPLC) y se obtuvieron los datos de contenido de piel (una torunda de alcohol de la superficie, 2 decoloraciones de cintas y el resto de la muestra de piel se digirió en NaOH, análisis: conteo de centelleo. RESULTADOS : Los resultados indicaron que las formulaciones que tienen un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 dan las formulaciones óptimas. _ Cantidad de Residuo en la Residuo en la Cantidad en pie Formulaciones Estudio Testosterana piel -torunda de piel - (ug/g de tejido # perneada alcohol- decoloración en 24 horas (ug/ari2) de cinta - código composición promedio d.e. promedio d. e. promedio d.e. promedio d.e. y pH # 4 prueba 1 24.31 3.98 55.4 15.9 18.7 11.2 409.3 112. 2.00%, pH 6.0 (601) 2 31.36 6.09 59.8 22.3 19.6 6.6 257.3 71.4 3 22.76 4.02 57.2 20.2 15.0 7 .2 267.1 63.7 4 46.96 14.19 79.3 5. 8 21.4 7.0 726.8 111. 5 35.45 5.63 51.2* 13.4* 29.9 6.3 439.0 159. * torunda de alcohol tomada después de una torunda seca Ninguna de las formulaciones suministraron una cantidad de testosterona significativamente más alta que la suministrada por 601 (2 % de testosterona , pH 6 . 0 ) . Sin embargo , pareció haber una tendencia para las formulaciones a pH_ 5 . 0 para ser consistentemente mej ores - aunque no significativamente - que las formulaciones correspondientes a pH 6 . 0 . Se ilustra además la misma conclusión cuantitativamente en la Tabla siguiente : las proporciones de - mejoramiento para todos los estudios (1.5) se calcularon con referencia a 601 (es decir, cantidad acumulativa permeada en 24 horas por la formulación X dividida entre la cantidad acumulativa permeada en 24 horas del 601) . Estas proporciones se calcularon a diferentes pHs por dos concentraciones de testosterona (sin corrección de la concentración) de los datos obtenidos con el mismo donador de piel (es decir, en el mismo estudio) . En la Tabla siguiente, los datos del análisis de flujo y piel se utilizaron para proyectar el área requerida para el suministro de 5 mg/día y de la cantidad de residuo dejado sobre y dentro de la piel si un g/100 cm2 de gel se aplica a tal área.

Ejemplo 9 Formulaciones Clínicas de Gel de Testosterona Tópico Procedimiento de Elaboración Típica para el Procedimiento de las Formulaciones Clínicas para la preparación de un lote típico de 1.0% o 2.0% de gel de testosterona tópico: 1) Se carga 95% de agua purificada, USP a un vaso adecuado y se agrega Carbómero, USP, con mezclado. Se mezcla la mezcla a 20-30°C hasta que el Carbómero se encuentra completamente disperso y deshidratado. 2) Se agrega etanol deshidratado, USP, 2 -propanol, USP, ácido oleico, hidrotolueno butilado, NF, testosterona, USP/NF y propilen glicol, USP al vaso de composición primaria. Después de cada adición, la mezcla se agita hasta completar la disolución. 3) Se agrega la cantidad completa de gel de carbómero, al vaso de compuesto con buena agitación. Se agrega trietanolamina, NF lentamente con mezclado para espesar el gel . 4) Se verifica el pH y se ajusta el pH hasta el objetivo utilizando trietanolamina extra, NF o 1.0 N HCl, USP, sí es necesario. Entonces, c.b.p. el peso final con agua purificada USP. 5) Las muestras se toman de la parte superior media e inferior del vaso de compuesto para los ensayos de testosterona, etanol y pH en proceso. 6) Se llena el gel a granel en contenedores/botellas . Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionada en esta especificación se incorporan aquí para referencia en la especificación en su totalidad para todos los propósitos. Aunque se ha descrito la invención con referencia a modalidades preferidas y ejemplos de la mismas, el alcance de la presente invención no sé~~ limita solo a aquellas modalidades descritas. Como será aparente para las personas expertas en la materia, pueden hacerse modificaciones y adaptaciones a la invención arriba descrita, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, que se define y circunscribe por las reivindicaciones anexas.

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES ~~ 1. Una composición para aplicación tópica que tiene propiedades de mejoramiento de penetración que comprende: a) un agente activo; y b) un sistema de mejoramiento de la penetración que, comprende : (i) ácido oleico — (ii) un alcohol C1-C4; y (iii)un glicol
2. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sistema de mejoramiento de penetración comprende además un (iv) un agente de gelificación.
3. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo es una hormona, un mimético de hormona o un derivado de las mismas, de mamífero .
4. 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente activo es un miembro seleccionado del grupo que consiste de testosterona, propionato de testosterona y mezclas de los mismos.
5. 5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente activo es propionato de testosterona.
6. 6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente activo es testosterona. -
7. 7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% peso a peso de la composición. — - - - — -
8. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente activo está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% peso a peso de la composición.
9. 9. Una composición de acuerdo con la_ reivindicación 8, en donde el agente activo está presente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 2% peso a peso de la composición. —
10. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido oleico está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% peso a peso, de la composición. - — ~=
11. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el ácido oleico está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% peso a peso de la composición.
12. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol CL-C4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos.
13. 13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el alcohol C1-C4 es etanol.
14. 14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el alcohol Cx-C4 es propanol.
15. 15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el alcohol Cx-C4 es isopropanol.
16. 16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el alcohol C1-C4 es una mezcla de etanol e isopropanol.
17. 17. Una composición de ^acuerdo _ con la reivindicación 1, en donde el alcohol C1-C4 está presente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 65% peso a peso de la composición.
18. 18. Una composición de acuerdo ~~ con la reivindicación 17, en donde el alcohol C-L-^ está presente desde aproximadamente lt)% a aproximadamente 40% peso a peso de la composición.
19. 19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el alcohol C-^- ^^ está presente desde aproximadamente 25% a aproximadamente 35% peso a peso de la composición.
20. 20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el glicol es un miembro seleccionado del grupo que consiste de etilen glicol, propilen glicol, butilen glicol y mezclas de los mismos.
21. 21. Una composición de acuerdo con la" reivindicación 20, en donde el glicol es etilen glicol
22. 22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el glicol es butilen glicol.
23. 23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el glicol es propilen glicol
24. 24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el glicol es una mezcla de etilen glicol y butilen glicol.
25. 25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el glicol es" una" mezcla de propilen glicol y butilen glicol. _
26. 26. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el glicol está presente desde aproximadamente 25% a aproximadamente 55% peso a peso de la composición.
27. 27. Una composición de acuerdo con- la reivindicación 26, en donde el glicol está presente desde aproximadamente 30% a aproximadamente 40% peso a peso de la composición. —
28. 28. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente gelificante es un miembro seleccionado del grupo que consiste de Carbopol 1342, Carbopol 940, Klucel y Klucel HF .
29. 29. Una composición de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el agente gelificante es Carbopol 1342.
30. 30. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente gelificante está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% peso- a peso de la composición.
31. 31. Una composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el agente gelificante está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% peso a peso de la composición. -
32. 32. Una composición de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el agente gelificante está presente desde aproximadamente 1% a aproximadamente 3% peso a peso de la composición. - - - — - -
33. 33. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un agente reductor de la irritación.
34. 34. Una composición de acuerdo - con la reivindicación 33, en donde el agente reductor de la" irritación es glicerol. __ —
35. 35. Una composición de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el agente" reductor de la irritación está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 15% peso a peso de la composición
36. 36. Una composición de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el agente reductor de la irritación está presente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% peso a peso de la composición. _
37. 37. Un método para administrar un agente tópica o sistémicamente activo, el método comprende: administrar tópicamente a un mamífero una composición que comprende: a) el agente activo; y b) un sistema del mejoramiento de la penetración que comprende: (i) un fluidizador de membrana; (ii) una alcohol C.|_-C4; y (iii) un glicol.
38. 38. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el sistema de mejoramiento de la penetración comprende además (iv) un agente de gelificación.
39. 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el agente activo es un miembro seleccionado del grupo que consiste de testosterona, propionato de testosterona y mezcla de los mismos.
40. 40. Un método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el agente activo es testosterona.
41. 41. Un método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el agente activo es propionato de testosterona.
42. 42. Un método para reducir la inflamación asociada coru la aplicación tópica de un agente tópica o sistémicamente activo, el método comprende: administrar tópicamente a un mamífero una composición que comprende: a) el agente activo; b) un sistema de mejoramiento de la penetración que comprende: (i) un fluidizador de membrana; (ii) un alcohol c?~C4'" Y (iü) un glicol.
43. 43. Un método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el sistema de mejoramiento de la penetración comprende además (iv) un agente de gelificación.
44. 44. Un método de acuerdo con la xeivindicación 42, en donde el agente activo es un miembro seleccionado del grupo que consiste de testosterona, propionato de testosterona y mezclas de los mismos.
45. 45. Un método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el agente activo es propionato de testosterona.