MXPA04006017A - Suministro de farmacos por via vaginal. - Google Patents
Suministro de farmacos por via vaginal.Info
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Abstract
Se describe composiciones para suministro de farmacos que son apropiadas para administracion por via vaginal para el tratamiento de enfermedades y trastornos en el tracto urogenital. Las composiciones pueden estar en forma de una tableta, suspension o dispersion liquida, polvo seco, unguento topico, crema, espuma, supositorio o aerosol. Las composiciones para suministro de farmaco se administran directamente a la vagina y no requieren del uso de un dispositivo solido. Este metodo de administracion reduce los niveles sistemicos de los farmacos.
Description
SUMINISTRO DE FARMACOS POR VIA VAGINAL CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades y trastornos del tracto urogenital .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las enfermedades y trastornos de la vejiga y tracto urinario incluyen cánceres, infecciones, incontinencia urinaria, síndrome uretral, uretritis, disfunción sexual femenina, y cistitis intersticial. Estas enfermedades y trastornos se pueden tratar utilizando una variedad de preparaciones farmacéuticas administradas por vía sistémica. Sin embargo, el suministro sistémico da como resultado un número de efectos laterales. Por ejemplo, cuando se administra clorhidrato de oxibutinina por vía oral para el tratamiento de la incontinencia urinaria, los pacientes experimentan efectos secundarios que incluyen mareos, visión borrosa, boca seca y manifestaciones cardiovasculares. Estos efectos laterales con frecuencia limitan la utilización de la formulación por parte de los pacientes . En la literatura se ha descrito la aplicación local de fármacos para el tratamiento de trastornos de la vejiga, tales como incontinencia urinaria, cáncer de vejiga, y cistitis intersticial. La administración intravesical de doxorrubicina para cáncer de vejiga, DMSO para cistitis intersticial, y clorhidrato de oxibutinina para incontinencia urinaria han demostrado que brindan alivio de los síntomas sin los efectos observados durante la terapia sistémica. Sin embargo, la administración intravesical es inconveniente y requiere que un técnico entrenado administre la formulación de fármaco. Además, la inserción y remoción de un catéter de un paciente incrementa el riesgo de la infección al paciente. El término "incontinencia urinaria", la cual se refiere a la incapacidad para controlar el flujo de orina, abarca muchos tipos diferentes de incontinencia y es el resultado de causas diferentes. Por ejemplo, la incontinencia por esfuerzo se refiere a fugas de cantidades pequeñas de orina durante el movimiento físico, tales como toser, estornudar, hacer ejercicio. La incontinencia por impulso se refiere en términos generales a la fuga de cantidades grandes de orina en momentos inesperados, incluyendo durante el sueño.
? El vaciado de la vejiga requiere el mantenimiento de presión en la vejiga durante la fase tónica de la respuesta contráctil. El vaciado de la vejiga y la continencia dependen también de la fase 5 tónica de las respuestas contráctiles de la uretra. Por lo tanto, un defecto en la capacidad de la vejiga para sostener una contracción reduce la capacidad de la vejiga para vaciarse. Del mismo modo, en mujeres, si la uretra no puede sostener una tensión
10 incrementada durante el llenado de la vejiga, puede resultar la incontinencia por esfuerzo. Las mujeres dependen de la tensión del músculo liso uretral para la continencia en un grado mucho más grande que en los hombres, en los cuales la próstata y un esfínter
15 externo mejor desarrollado contribuyen en forma significativa a la tensión uretral y a la continencia. Una segunda causa común de incontinencia urinaria es cuando la vejiga se contrae durante el llenado de la vejiga, es decir, hiper-ref lexia . Estas
20 contracciones se deben principalmente a mecanismos neurogénicos que implican la liberación de acetilcolina (referida de aquí en adelante como "Ach" ) y contracciones de vejiga mediadas por agentes muscaríni eos . 25 Un agente que ha demostrado ser clínicamente efectivo en el tratamiento de incontinencia urinaria es oxibutinina. La oxibutinina relaja la vejiga mediante inhibición muscarínica y mediante relajación directa del músculo liso. La oxibutinina es uno de los medicamentos orales más ampliamente prescritos para el tratamiento de incontinencia por esfuerzo (también conocida como "inestabilidad de la vejiga") e incontinencia por impulso (véase R. U. Anderson, et al., J . Urol . , 161: 1809-1812 (1999); S.K.Gu ta & G. Sathyan, J. Clin. Phramacol . , 39: 289-296 (1999); y J. W. Thüroff, et al., J . Urol . , 145: 813-8Í6 (1991)) . Sin embargo, sus desventajas principales incluyen su vida media relativamente corta y los efectos secundarios anticolinérgicos resultantes. En muchos casos, los pacientes no siguen sus tratamientos prescritos debido al programa de dosificación frecuente y a los efectos secundarios. Con el fin de mejorar la aceptación por parte del paciente, se desarrolló y evaluó una preparación de acción prolongada (una vez por día) ( . M. Goldenberg, Clin Ther, 21: 634-642 (1999); R. U. Anderson, et al., J. Urol . , 161: 1809-1812 (1999); y E. Versi, et al., Obstet Gynecol . , 95: 718-721 (2000)) . Los resultados de estos estudios demuestran que la preparación de liberación prolongada es tan efectiva como la preparación original, pero también produce los efectos secundarios asociados con la administración de la formulación original (E. Versi, et al., Obstet Gynecol . , 95: 718-721 (2000) y A. M. Comer & K. L. Goa, Drugs Aging, 16: 149-155 (2000) ) . Se ha evaluado la instilación intravesical de oxibutinina. Brendler describe la administración intravesical de cloruro de oxibutinina para el tratamiento de vejigas disfuncionales en un estudio de once pacientes con incontinencia persistente por impulso y los efectos secundarios frecuentes provenientes del uso de agentes colinérgicos orales. (C. B. Brendler et al., J. Urology, 141(6) : 1350-52 (June, 1989)) . Diez de once pacientes reportan mejoras y se tornan completamente continentes, y no se observan efectos secundarios. Del mismo modo, Saito describe el uso de un catéter para suministrar una solución de oxibutinina a pacientes que padecen de incontinencia urinaria. (M. Saito et al., Neurology and Urodynamics 19: 683-88 (2000)) . Dicho método es efectivo, y los pacientes no experimentan efectos secundarios. Aunque este método de tratamiento puede evitar el metabolismo de primer pase y reducir los efectos laterales sistémicos (G. Buyse, et al., Urol . , 160: 892-896 (1998); C. A. Masad, et al., J . Urol . , 148: 595-597 (1992)), es inconveniente y no provee un método para el suministro continuo. Además, la administración intravesical requiere de un técnico entrenado en una instalación médica para administrar la preparación farmacéutica utilizando un catéter o algún otro método de instilación directa en la vejiga. Por lo tanto, la administración intravesical evita que muchos pacientes tengan un acceso diario a dicha terapia. Asimismo, el uso de un catéter u otro instrumento incrementa el riesgo de infección-ocasionado por la inserción y remoción del instrumento y ocasiona molestias al paciente. Unos cuantos investigadores han comenzado a investigar el suministro de ant icol inérgicos por vía vaginal, tales como oxibutinina y bromuro de propantel in , a la vejiga. Geraghty et al., Pharmaceutical Research 13(8) : 1265-1271 (1996) describen una formulación que contiene mono-oleína y un fármaco ant imuscarínico ya sea clorhidrato de oxibutinina o bromuro de propantelina . La mono-oleína es un lípido polar que forma geles en presencia de agua. Geraghty efectúa experimentos in vi tro para determinar si el gel es un sistema de suministro efectivo para los fármacos ant imuscarínicos . Las formulaciones en gel demuestran una liberación sostenida de los fármacos antimuscarínicos durante 18 horas aproximadamente. Tomando como base el perfil de liberación, parece ser que el fármaco se difunde fuera del gel. Sin embargo, dichos resultados no son un pronóstico de lo que podría suceder in vivo debido a que el gel se podría degradar o el fármaco se podría suministrar en forma sistémica. Schróder A et al., Urology 56 (6) : 1063-1067 (2000) describen la inserción de un dispositivo sólido que contiene oxibutinina en la vagina de un conejo. Aunque el inserto de Schróder es efectivo para reducir los niveles sistémicos de oxibutinina, los insertos con frecuencia son incómodos para los pacientes . Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proveer formulaciones y métodos de administración que sean efectivos para tratar enfermedades y trastornos del sistema urogenital femenino que también incremente el bienestar del paciente y la probabilidad que los pacientes sigan sus tratamientos prescritos. Es un objetivo adicional de la presente invención proveer formulaciones y métodos de administración que permitan la absorción del fármaco en el área afectada con efectos secundarios sistémicos mínimos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Se describen composiciones para el suministro de fármacos que son apropiados para administración por vía vaginal para el tratamiento de enfermedades y trastornos del tracto urogenital. Las composiciones para suministro de fármaco se administran directamente a la vagina y no requieren el uso de un dispositivo sólido. Este método de administración reduce los niveles sistémicos de los fármacos y reduce los efectos secundarios que están asociados con la administración sistémica. En la modalidad preferida, las composiciones están en forma de un polvo seco, solución, supositorio, óvulo, o aerosol. La dosis preferida contiene 1-20 mg de fármaco/administración. En la modalidad preferida, la composición contiene un fármaco ant imuscarínico , tal como oxibutinina.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Las Figuras 1 A, B, y C son curvas cistométricas de las respuestas de presión sanguínea (mm de Hg) y presión de vejiga (cm de H20) a la acetilcolina (referida en la presente invención como "Ach") antes, 15 minutos después, y 4 horas después de la administración de una dosis alta de oxibutinina (0.5 g de oxibutinina/g de gel) en conejos. La Figura 1A muestra una respuesta de la presión de vejiga y sanguínea hacia Ach. La Figura IB muestra el efecto 15 minutos después que se administra una dosis alta de oxibutinina. La Figura 1C muestra la respuesta 4 horas después que se administra una dosis alta de oxibut inina . Las Figuras 2A, B, y C son curvas cistométricas de las respuestas de presión sanguínea (mm de Hg) y presión de vejiga (cm de H20) a la Ach antes, 15 minutos después, y 4 horas después de la administración de una dosis baja de oxibutinina (0.05 g de oxibutinina/g de gel) en conejos. La Figura 2A muestra una respuesta de control de la presión de vejiga y sanguínea hacia Ach. La Figura 2B muestra el efecto 15 minutos después que se administra una dosis baja de oxibutinina. La Figura 2C muestra la respuesta 4 horas después que se administra una dosis baja de oxibut inina . La Figura 3 es una gráfica de barras del efecto de oxibutinina administrada por vía vaginal sobre el volumen intravesical (mi) en la micción y la presión (cm de H20) a este volumen. La Figura 4 es una gráfica de barras del efecto de dosis altas y bajas de oxibutinina administrada por vía vaginal sobre la presión intravesical (cm de H20) en la micción y la presión de micción (cm de H20) . La presión intravesical es la presión a la cual se presenta el reflejo de micción. La presión de micción es la presión máxima generada durante una contracción por reflejo de micción. La Figura 5 es una gráfica de tiempo después de la aplicación de oxibutinina (minutos) contra presión intravesical (cm de H20) . La Figura 5 muestra gráficamente el efecto de la administración de oxibutinina sobre la respuesta a Ach intra-arterial . La Figura 6 es una curva cistométrica de las respuestas de presión sanguínea (mm de Hg) y presión de vejiga (cm de H20) a acetilcolina (Ach) con respecto al tiempo (segundos) . La Figura 7 es una gráfica de barras de la capacidad de la vejiga (mi) y presión de pre-micción (cm de H20) antes y después de la administración de dosis y formulaciones diferentes de oxibutinina. Cada barra representa la media + SEM de entre cuatro y seis conejos. El "*" por encima de una barra indica que el resultado pos-oxibutinina es significativamente diferente del resultado pre-oxibut inina . La barra clara se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis baja, vaginal. La barra con líneas dirigidas hacia la derecha (///) se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis intermedia, vaginal. La barra con líneas cruzadas ( XX ) se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis alta, vaginal. La barra con líneas dirigidas hacia arriba hacia la izquierda (\\\) se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis intermedia, oral. La Figura 8 es una gráfica de barras de la presión de micción (cm de H20) antes y después de la administración de dosis y formulaciones diferentes de oxibutinina. Los valores de administración pos-oxibutinina se obtienen a partir de un análisis de citometría efectuado cuatro horas después de la administración de la oxibutinina. Cada barra representa la media + SEM de entre cuatro y seis conejos. El "*" encima de una barra indica que el resultado de pos-oxibutinina es significativamente diferente del resultado de pre -oxibutinina . La barra clara se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis baja, vaginal. La barra con líneas dirigidas hacia arriba hacia la derecha (///) se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis intermedia, vaginal. La barra con líneas cruzadas (XX) se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis elevada, vaginal. La barra con líneas dirigidas hacia arriba hacia la izquierda (\\\) se refiere a la formulación de oxibutinina de dosis intermedia, oral. La Figura 9 es una gráfica de respuesta de acetilcolina (% de respuesta del control) contra el tiempo después de la administración de oxibutinina (minutos) para dosis y formulaciones diferentes de oxibutinina. Cada punto en la gráfica representa la media + SEM de entre cuatro y seis conejos. El
círculo (·) representa el control; el cuadrado (¦)
representa la dosis baja de oxibutinina, vaginal; el triángulo (A) representa la dosis intermedia de oxibutinina vaginal, el diamante (?) representa la dosis alta de oxibutinina, vaginal, y el triángulo invertido {?) representa la dosis de oxibutinina intermedia, oral.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
I . Composiciones para suministro de fármaco
Las composiciones para suministro de fármaco consisten del fármaco sólo o en combinación con un excipiente o un vehículo polimérico. El excipiente o vehículo polimérico puede utilizarse para alterar la velocidad de liberación o para incrementar la adhesión en el área afectada. La formulación de fármaco se puede administrar como un polvo seco, solución, supositorio, óvulo, o aerosol.
A . Fármaco Fármaco se refiere a fármacos solubles acuosos o micropartículas o nanopart ículas de fármacos no solubles, los cuales logran el efecto deseado. Los fármacos pueden ser compuestos de origen natural o sintético, proteínas o péptidos, oligonucleótidos o nucleótidos, o polisacáridos o azúcares. Los fármacos pueden tener cualquiera de una.: variedad de actividades, las cuales pueden ser inhibidoras o estimuladoras, tales como la actividad antibiótica, actividad antiviral, actividad antifúngica, actividad esferoidal, actividad citotóxica o anti-proliferativa, actividad anti-inflamatoria, actividad analgésica o anestésica, o ser útil como agentes para contraste u otros agentes de diagnóstico. Una descripción de las clases de fármacos y especies dentro de cada clase se puede encontrar en Martindale, The Extra Pharmacopoeia , 31a Ed. , The Phartnaceutical Press, Londres (1996) y Goodman and Gilman, The Pharmacologilcal Basis of Therapeutics , (9a Ed., McGraw-Hill Publishing Company (1996)) . Los ejemplos de compuestos con actividad esteroidal incluyen progestinas, estrógenos, anti-estrógenos y ant iprogest nas . El fármaco puede ser un agonista a-adrenérgico . El fármaco puede ser un antimuscarínico , tal como DETROL8 LA (tartrato de tolterodina) (Pharmacia Corp.), propantel ina , y clorhidrato de oxibutinina.
B . Vehículos y excipientes El vehículo puede ser un ungüento, gel, pasta, loción, esponja, polvo, o aspersión, cápsulas de gelatina suave. El fármaco puede estar en una, pasta o gel que se coloca en una cápsula de gelatina suave . Los excipientes normales incluyen gelatina, caseína, lecitina, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol ceto-estearílico, cera emulsif icante de tipo cetomacrogol , ésteres de sorbitán, éteres de polioxietilenalquilo, derivados de polioxietileno y aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietileno y sorbitán, poliet i lengl icoles , estearatos de polioxietileno , dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetil -celulosa sódica, metilcelulosa, hidroxiet ilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , ftalato de hidroxipropi lmet i 1 -celulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina , alcohol poli-vinílico, pol ivinilpirrolidona , azúcares y almidones. Se pueden utilizar polímeros para incrementar la adhesión a las superficies de las mucosas, para controlar la liberación como una función de la velocidad de difusión de los fármacos fuera de la matriz polimérica y/o la velocidad de degradación mediante hidrólisis o degradación enzimática de los polímeros y/o alteración del pH, y para incrementar el área de superficie del fármaco con relación al tamaño de la partícula.
C . Dos i s Las composiciones se administran a un paciente en una cantidad que contiene una dosis en una cantidad equivalente aproximadamente a 1 a 20 mg de fármaco, dependiendo de la actividad del fármaco. En la modalidad preferida, la formulación contiene dosis bajas de fármaco, tales como hasta 5 mg o hasta 7 mg .
Las composiciones pueden dar como resultado la liberación sostenida, continua del fármaco o la liberación inmediata, es decir repentina, del fármaco.
II. Métodos para utilizar las composiciones Las composiciones para suministro de fármaco se aplican directamente a la vagina y dan como resultado la absorción preferente del fármaco por los receptores de la vejiga. Las composiciones pueden estar en forma de una tableta, solución, polvo seco, ungüento tópico, crema, espuma, supositorio, óvulo o un aerosol . Las formulaciones se pueden utilizar en el tratamiento de cánceres, infecciones tales como infecciones del tracto urinario, incontinencia urinaria, síndrome uretral, uretritis, disfunción sexual femenina, y cistitis intersticial. Las composiciones de fármaco se aplican una o dos veces por día durante el periodo en el que un paciente presenta el trastorno, infección, o enfermedad. Se administran aproximadamente 1-20 mg de fármaco a un paciente en cada aplicación. En la modalidad preferida, la formulación contiene dosis bajas de fármaco, tales como hasta 5 mg o hasta 7 mg . Para el tratamiento de incontinencia urinaria, la aplicación de la formulación da como resultado una capacidad de vejiga incrementada y/o una facilidad de distensión de la vejiga (Bladder Compliance) reducida. La facilidad de distensión de la vejiga se refiere al cambio en presión por unidad de volumen (??/V) . De esta manera una reducción en la facilidad de distensión de la vejiga debido a la administración de un fármaco, tal como oxibutinina, da como resultado que la presión sea menor después de la administración del fármaco que la presión antes de la adminis ración del fármaco para el mismo volumen en la micción.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Estudio del efecto de oxibutinina vaginal sobre la función de vejiga utilizando conejos
Se separan 16 conejos blancos Nueva Zelanda de género femenino maduros en dos grupos de ocho. Los conejos en el grupo 1 reciben una dosis alta de formulaciones de oxibutinina; y los conejos en el grupo 2 reciben una formulación de oxibutinina de dosis baja. Para la dosis alta, se suspenden 3 gramos (g) de clorhidrato de oxibutinina en 6 g de gel (para producir una concentración 0.5 g de oxibut inina/g de gel) y se colocan 3 g de la formulación en la vagina. Para la dosis baja, se suspenden 0.3 g de clorhidrato de oxibutinina en 6 g de gel (para producir una concentración de 0.05 g de oxibutinina/g de gel), y se colocan 3 g de la formulación en la vagina.
Preparación para cirugía Cada conejo se anestesia con una inyección intramuscular de cetamina-xilazina ((25 mg de cetamina + 6 mg de xilazina) /kg de conejo) y la anestesia se mantiene con isoflurano. Después de la anestesia, se introduce una cánula en la arteria carótida externa derecha para monitorear la presión sanguínea. Se inserta un catéter de polietileno (Intramedic) con un diámetro externo de 1.09 mm a través de la arteria femoral derecha del conejo hasta que llega a la aorta abdominal inferior (aproximadamente 0.5 cm por arriba de la bifurcación de la aorta) . Se utiliza un catéter de polietileno lleno con solución salina heparinizada (30 iu/ml) para la administración intra - arterial de f rmacos. Para facilitar el suministro de la cantidad máxima de fármacos a la vejiga urinaria, se liga la artera femoral izquierda del conejo.
La vejiga se expone a través de una incisión de línea central, y el domo de la vejiga se cateteriza con un catéter 8F tanto para monitorear la presión de la vejiga como para cistometría. Se liga el cuello de la vejiga-uretra para evitar la micción o fuga a través de la uretra. El catéter se conecta a una bomba para infusión (Harvard Apparatus) y un transductor de presión. Después, el conejo se saca del isoflurano y la anestesia se mantiene mediante cetamina-xilazina para que se puedan observar los reflejos de micción durante la cistometría. Después de 15 minutos, se enciende la bomba de infusión a una velocidad de infusión de 1.0 ml/minuto, se genera una curva cistométrica . El volumen al cual se observa el reflejo de micción se considera como la capacidad funcional de la vejiga. Se determinan la capacidad de la vejiga y la facilidad de distensión de la vejiga. Después la vejiga se llena hasta 20 mi.
Administración de agentes farmacológicos por vía intra-arterial Se inyecta acetilcolina (Ach) , un compuesto químico que ocasiona que el músculo de la vejiga (músculo detrusor) se contraiga, a través del catéter de polietileno intra-arterial en un volumen de 0.31-0.39 mi (es decir, 0.1 ml/kg de conejo) , seguido por 0.2 mi de solución salina heparini zada . Se monitorea el cambio de presión intravesical después de la administración de Ach (10"s mol/kg) mediante el transductor de presión y se registra en un polígrafo modelo 7D de Grass. Transcurre un intervalo de 10 minutos entre las administraciones de Ach, y se administran tres lavados con solución salina normal, en una cantidad de 0.1 ml/kg de conejo. Se efectúan tres respuestas a Ach a intervalos de 10 minutos para asegurar respuestas consistentes. Después de la tercera administración de Ach, se administra a la vagina una aplicación del gel que contiene oxibutinina y se determinan las respuestas hacia Ach a intervalos de 15 minutos durante 2 horas. Cuando disminuye la respuesta a Ach, entonces se extiende el periodo de tiempo hasta 4 horas. Al final del experimento, se genera una segunda curva cistométrica . Se recolecta 1 mi de sangre en puntos diferentes de tiempo: inmediatamente antes de la administración del gel, a los 15 minutos después de la administración de oxibutinina, a intervalos de 30 minutos después de la administración durante la duración del experimento, y después de la cistometría final. Después se sacrifica el conejo.
Resul tados Las Figuras 1 A, B, y C muestran trazos representativos del efecto de la oxibutinina a dosis elevadas (0.5 g de oxibut inina/g de gel) sobre la respuesta a Ach. La Figura 1A muestra una respuesta de control de la presión de vejiga y sanguínea hacia Ach. Se presenta una caída rápida en la presión sanguínea con un incremento simultáneo en la presiión de la vejiga. La Figura IB muestra el efecto de la administración de Ach 15 minutos después que se administra una dosis alta de oxibutinina. Se presenta. una respuesta clara de la presión sanguínea hacia; la administración de Ach, pero se pierde completamente la respuesta de la vejiga. Por lo tanto, la oxibutinina puede reducir la presión sanguínea después de la administración de Ach. La Figura 1C muestra la respuesta 4 horas después que se administra la oxibutinina. La presión de la vejiga aún sigue sin incrementarse después de la administración de Ach, mientras que la presión sanguínea se reduce . Por lo tanto, la administración de la formulación de dosis alta de oxibutinina da como resultado una reducción significativa en la facilidad de distensión de la vejiga debido a que la presión de la vejiga es menor después de la administración de oxibutinina que la presión antes de la administración y un incremento en el volumen de vejiga en la micción. Las Figuras 2 A, B, y C muestran la respuesta a una dosis baja de oxibutinina. La Figura 2A muestra una respuesta de control de la presión de vejiga y sanguínea hacia Ach. Esta demuestra una respuesta significativa de Ach tanto en la presión sanguínea como en la presión de la vejiga. La Figura 2B muestra el efecto de respuesta hacia Ach 15 minutos después que se administra una dosis baja de oxibutinina (0.05 g de oxibut inina/g de gel) . La Figura 2C muestra la respuesta 2 horas después que se administra oxibutinina. En dos de tres experimentos, no se presenta un efecto significativo de la dosis baja ni en la presión de la vejiga o en la presión sanguínea. Sin embargo, en uno de los experimento, la respuesta de la presión de ve iga hacia Ach se reduce en un 50% aproximadamente (no se muestran resultados individuales) . Estos resultados demuestran que la dosis alta de oxibutinina suministrada por vía vaginal reduce en forma significativa la respuesta contráctil de la vejiga hacia Ach sin tener ningún efecto significativo sobre la respuesta de la presión sanguínea hacia Ach.
EJEMPLO 2 Estudio del efecto de oxibutinina por vía vaginal sobre la función de la vejiga utilizando conejos
En este experimento se sigue el protocolo descrito en el Ejemplo 1, con los siguientes cambios. Se enciende la bomba de infusión y, a una velocidad de infusión de 1.42 ml/minuto, se genera una curva ci stométrica .
Resul tados La Figura 3 presenta el efecto de oxibutinina administrada por vía vaginal sobre el volumen intravesical (mi) en la micción y la presión (cm de H20) a este volumen. Antes de la administración de oxibutinina, el volumen promedio en la micción es de aproximadamente 20 mi, y la presión intravesical a este volumen es de aproximadamente 16 cm de agua. La dosis alta de oxibutinina da como resultado una reducción significativa en la facilidad de distensión de la vejiga. Los conejos a los que se administra la dosis elevada de oxibutinina no muestran reflejo de micción hasta un volumen de vejiga de 80 mi, momento en el cual se detiene la cistometría para evitar la sobredistensión . La dosis baja de oxibutinina también da como resultado una reducción en la facilidad de distensión de la vejiga. La micción se observa aproximadamente al mismo volumen, después del tratamiento con dosis bajas, que el indicado anteriormente (aproximadamente 22 mi) , aunque la presión a la cual se presenta la micción se reduce desde 16 cm de H20 aproximadamente antes de la administración de la dosis baja de oxibutinina, hasta 8 cm de H20 aproximadamente después de la administración. La Figura 4 presenta una comparación de la presión intravesical en la micción y la presión de micción. La dosis alta da como resultado una presión intravesical reducida durante la cistometría e inhibe el reflejo de micción. Por lo tanto, a un volumen de vejiga de 80 mi, punto en el cual se detiene la cistometría, no se presenta reflejo de micción. La dosis baja también da como resultado una presión intravesical reducida durante la cistometría (desde 15 cm de H20 aproximadamente antes de la administración hasta 8 cm de H20 aproximadamente después de la administración) y reduce la magnitud del reflejo de micción (desde 22 cm de H20 aproximadamente antes de la administración hasta aproximadamente 10 cm de H20 después de la administración) . Es de esperar esta relación entre la presión intravesical y la magnitud del reflejo de micción. Si la presión en la micción se reduce, también se reduce la magnitud del reflejo de micción. La Figura 5 presenta el efecto de oxibutinina sobre la respuesta contráctil hacia Ach intra-arterial . La dosis alta da como resultado una inhibición completa a los 15 minutos y la respuesta no se restablece después de 4 horas. Los datos en la Figura 5 se presentan hasta durante 3 horas debido a que solamente dos de los cuatro conejos se observaron durante las 4 horas completas. La dosis baja da como resultado una respuesta reducida a los 45 minutos, y permanece aproximadamente a la misma presión intravesical (aproximadamente 7 cm de H20) durante las 2.25 horas restantes. No se presenta efecto de la dosis alta o la dosis baja de oxibutinina sobre la respuesta vascular a Ach a lo largo del periodo completo de 4 horas. No se presenta efecto de la dosis alta de la forma de base libre sobre la respuesta hacia Ach.
EJEMPLO 3 Suministro de dosis alta de oxibutinina a conejos
Se evalúan dosis altas de oxibutinina para demostrar los efectos máximos a corto plazo sobre ambos sistemas, el de la vejiga y el cardiovascular. Se separan 30 conejos blancos Nueva Zelanda de género femenino maduros (aproximadamente 4 kg) en cinco grupos de seis conejos cada uno. Se utiliza la administración de Ach intra-arterial como un modelo para hiper-ref lexia . Se comparan los efectos sobre la contracción estimulada por vía intra-arterial con los efectos sobre la generación de presión de micción.
Preparación para cirugía Cada conejo se anestesia con una inyección intramuscular de cetamina-xilazina ((25 mg de cetamina + 6 mg de xilazina)/kg de conejo) y la anestesia se mantiene con isoflurano. Después de la anestesia, se introduce una cánula en la arteria carótida externa derecha para monitorear la presión sanguínea. Se inserta un catéter de polietileno (Intramedic) con un diámetro externo de 1.09 mm a través de la arteria femoral derecha del conejo hasta que llega a la aorta abdominal inferior (aproximadamente 0.5 cm por arriba de la bifurcación de la aorta) . Se utiliza un catéter de polietileno lleno con solución salina heparinizada (30 iu/ml) para la administración intra-arterial de fármacos. Para facilitar el suministro de la cantidad máxima de fármacos a la vejiga urinaria, se liga la artera femoral izquierda del conejo. La vejiga se expone a través de una incisión de línea central, y el domo de la vejiga se cateteriza con un catéter 8F tanto para monitorear la presión de vejiga como para cistometría. Se liga el cuello de la vejiga-uretra para evitar la micción o fuga a través de la uretra. El catéter se conecta a una bomba para infusión (Hardvard Apparatus) y a un transductor de presión. Se inserta una cánula en la arteria carótida derecha para monitorear la presión sanguínea. La presión de vejiga y la presión sanguínea se registran en un polígrafo modelo 7D de Grass, y se digitalizan simultáneamente utilizando un sistema analítico digital A/D de Polyview.
Ci stometría Se efectúa la cistometría a 1.4 ml/minuto hasta que se obtiene una contracción de micción o un volumen de 80 mi. Después de la primera cistometría se inyecta Ach (10"s mol/kg) a través del catéter de polietileno intra-arterial en un volumen de 0.1 mg/kg seguido por tres lavados de 0.2 mi de solución salina heparini zada . Se registran y digitalizan las respuestas de presión sanguínea y presión de vejiga. Después de tres pruebas de Ach consistentes (es decir, respuestas dentro del 20% una de la otra) los conejos en el grupo de control (Grupo 1) reciben una administración vaginal de 3 mi de gel (sin oxibutinina) los conejos en el grupo de dosis alta (Grupo 2) reciben una administración vaginal de 1.5 g de oxibutinina suspendida en 3 mi de gel; los conejos en el grupo de dosis intermedia (Grupo 3) reciben 0L 5 g de oxibutinina suspendidos en 3 mililitros de gel; los conejos en el grupo de dosis baja (Grupo 4) reciben una administración vaginal de 0.15 g de oxibutinina suspendida en 3 mi de gel; y los conejos en el grupo de dosis oral (Grupo 5) reciben 0.5 g de un preparado oral de oxibutinina disuelto en 3 mi de solución salina. La Ach se administra a intervalos de 10 minutos durante 2 horas y después se efectúa una segunda cistometría. La administración de Ach continua a intervalos de 10 minutos durante un segundo periodo de 2 horas, y después se efectúa una cistometría final. Se determina la significación estadística utilizando análisis de varianza seguido por la prueba de Bonferroni para las diferencias individuales. Se requiere de una p<0.05 para la significación .
Resultados La Figura 6 muestra una respuesta representativa de acetilcolina . Como se muestra en la Figura 6, Ach tiene efectos tanto en la presión sanguínea (mm de Hg) como en la presión de vejiga (cm de H20) a través de un intervalo de tiempo de 70 segundos. Estas respuestas sirven para diferenciar entre los efectos de oxibutinina cardiovasculares y en vejiga. No se observan alteraciones significativas ya sea en el volumen en la micción o en la presión de micción a través del experimento completo de 4 horas . La Figura 7 muestra gráficamente el incremento en la capacidad funcional de la vejiga (volumen) en la micción y la presión intravesical antes de la micción después de la administración por vía vaginal de las dosis baja, intermedia y alta de oxibutinina y de la dosis oral de oxibutinina. La dosis baja de oxibutinina no tiene efecto significativo sobre la presión intravesical inmediatamente antes de la micción, mientras que las dosis intermedia y alta vaginales, y la administración oral de oxibutinina reducen en forma significativa la presión intravesical inmediatamente antes de la micción (véase Figura 7) . Sin embargo, todas las formulaciones demuestran un incremento significativo en el volumen de la vejiga en la micción. Como resultado del volumen incrementado en la micción y de la presión de micción reducida (para tres de los grupos), la facilidad de distensión de la vejiga se reduce en todos los grupos tratados con oxibutinina . La Figura 8 es una gráfica de barras del efecto de formulaciones y dosis diferentes de oxibutinina sobre la presión de micción (cm de H20) . La presión de micción no se ve afectada en forma significativa por las dosis baja o intermedia de oxibutinina administrada por vía vaginal. Sin embargo, ésta se reduce en forma significativa después de la administración tanto de la formulación de oxibutinina vaginal de dosis alta como de la formulación de oxibutinina oral (véase Figura 8) . Los valores cistométricos del grupo que recibe el gel vaginal sin oxibutinina no cambian en el transcurso del experimento de 4 horas. La Figura 9 es una gráfica de tiempo
(minutos) contra respuesta hacia Ach (% de respuesta de control) , que demuestra el efecto de dosis y formulaciones diferentes de oxibutinina sobre la respuesta a Ach. No existen diferencias estadísticamente significativas entre cualquiera de las respuestas a Ach con las formulaciones de control. Todas las preparaciones de oxibutinina dan como resultado una reducción estadísticamente significativa en la respuesta a Ach, en comparación con la respuesta de control (véase Figura 9) . La dosis alta de oxibutinina vaginal inhibe completamente la respuesta a Ach a los 30 minutos después de la administración y permanece activa a través del estudio de 4 horas. Las dosis vaginales baja e intermedia y la oxibutinina oral dan como resultado una reducción progresiva en la respuesta a Ach que llega aproximadamente al 40% del control en un lapso de 90 minutos, y permanece a este nivel durante el resto del experimento. No se observan diferencias significativas en las respuestas a estas tres preparaciones (Figura 9) . No existe efecto para ninguna dosis de oxibutinina suministrada por vía vaginal sobre la respuesta vascular a Ach en el transcurso del periodo de 4 horas completo. La ausencia de un efecto sobre la respuesta vascular diferencia a la oxibutinina suministrada por vía vaginal de la oxibutinina . oral, la cual demuestra efectos inhibidores tanto en las respuestas de presión de vejiga y presión sanguínea a Ach. Aunque la dosis más alta elimina completamente la respuesta a acetilcolina y virtualmente elimina el reflejo de micción, sólo se observan efectos menores en el sistema cardiovascular.
Sumario de resultados El Ejemplo 3 demuestra que la dosis alta de oxibutinina administrada por vía vaginal es absorbida rápidamente y que el inicio de la acción es muy rápido. Las dosis bajas tienen inicios de acción más lentos, y efectos menos graves. Las dosis baja, intermedia y alta de las formulaciones de oxibutinina vaginales reducen la facilidad de distensión de la vejiga en 3.3, 4.5, y 7.3 veces respectivamente. La facilidad de distensión de vejiga reducida para las administraciones por vía vaginal se refieren tanto a una capacidad funcional de vejiga incrementada como a una presión reducida intravesical antes de la micción (para dos de las formulaciones) . La reducción en la facilidad de distensión de la vejiga para la preparación oral se debe únicamente a la presión reducida antes de la micción. Las magnitudes de las capacidades incrementadas de vejiga funcional están dentro de la capacidad estructural de la vejiga, y no representan una sobre -distens ión . La oxibutinina administrada por vía vaginal en una preparación de gel es efectiva para incrementar la facilidad de distensión de la vejiga, para incrementar la capacidad funcional y para reducir la presión intravesical a la cual se genera el reflejo de micción. Además, también es efectiva para inhibir las contracciones de vejiga estimuladas por Ach. A una concentración oral que tiene efectos similares sobre la contracción estimulada por Ach que los de la dosis intermedia de oxibutinina vaginal, la preparación oral tiene un efecto más pequeño sobre la facilidad de distensión de la vejiga y la capacidad de vejiga que el de los de la administración por vía vaginal, y tienen efectos inhibidores significativamente mayores sobre el reflejo de micción.
EJEMPLO 4 Estudios clínicos
Un individuo de género femenino, caucásico, de 68 años de edad desarrolla incontinencia por urgencia dos años después de someterse a histerectomí a vaginal asistida por laparoscopí a . La paciente se trata después con DETROL (2 mg ) por vía oral dos veces al día; y la paciente experimenta una mejoría ligera. Después, se cambia el medicamento a Ditropan XL y crema vaginal Premarin (1 gm) todas las noches, y advierte una mejora adicional. Sin embargo la paciente experimenta efectos secundarios, tales como boca reseca, provenientes del fármaco. Dos semanas después, la paciente inicia la aplicación de oxibutinina (5 mg) en la vagina al momento de acostarse, en lugar de Ditropan XL . Sus síntomas de urgencia mejoran en forma notoria, y la paciente no experimenta ningún efecto secundario notable. La paciente utiliza oxibutinina por vía vaginal (5 mg) al momento de acostarse durante 6 meses. A lo largo del periodo de tratamiento, el fármaco permanece efectivo en la dosis baja (5 mg) para controlar los síntomas de incontinencia por urgencia de la paciente, y la paciente no padece de ningún efecto secundario. Un individuo de género femenino, caucásico, de 43 años de edad con una historia de dolor pélvico crónico y procedimientos quirúrgicos múltiples, incluyendo mapeo del dolor bajo sedación consciente y reparación de hernias inguinales bilaterales ocultas, desarrolla frecuencia urinaria, urgencia y nocturia. El análisis de orina de la paciente y el cultivo de orina son negativos respecto a signos de infección del tracto urinario. El tratamiento de la paciente empieza con oxibutinina por vía vaginal (5 mg) una vez por día al momento de acostarse, aplicada en la vagina. La paciente nota mejora significativa. Cuando la dosis se incrementa a 5 mg de oxibutinina por vía vaginal dos veces al día, la paciente advierte mejoras remarcables de sus síntomas y sin efectos secundarios significativos. Se entiende que la invención descrita no queda limitada a la metodología, protocolos, y reactivos particulares descritos debido a que éstos pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente invención es para propósitos de describir modalidades particulares únicamente, y que no se pretende limitar el campo de la presente invención el cual quedará limitado únicamente por las reivindicaciones anexas.
Claims (18)
1.- Una formulación de fármaco trans -vaginal que comprende un fármaco no esteroidal en una cantidad efectiva para proveer alivio de enfermedades o trastornos del sistema urogenital en un vehículo farmacéu icamente aceptable para administración a la vagina .
2. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco se suspende en un vehículo farmacéuticamente aceptable .
3. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es soluble en soluciones acuosas.
4. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco es insoluble en soluciones acuosas y está en forma de micro-partículas o nano-partí culas .
5. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo se selecciona a partir del grupo que consiste de una tableta, solución, polvo seco, ungüento tópico, crema, espuma, supositorio, óvulo, y un aerosol .
6. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco se selecciona del grupo que consiste de agonistas oc-adrenérgicos y ant imuscarínicos .
7. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende un esteroide que se selecciona del grupo que consiste de progestinas, estrógenos, anti-estrógenos y antiprogestinas.
8. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el antimuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tartrato de tolterodina, propantelina y clorhidrato de oxibutinina.
9. - La formulación de fármaco de conformidad con la reivindicación 1, en una dosis efectiva para tratar incontinencia urinaria.
10. - Un método para tratar una enfermedad o trastorno del sistema urogenital que comprende: administrar a la vagina una formulación de fármaco que comprende un fármaco no esteroidal en una cantidad efectiva para proveer alivio de enfermedades o trastornos del sistema urogenital.
11.- El método de la reivindicación 10, en el cual el fármaco es insoluble en soluciones acuosas y está en forma de micro-partículas o nano-partículas .
12. - El método de la reivindicación 11, en el cual el vehículo se selecciona del grupo que consiste de una tableta, solución, polvo seco, ungüento tópico, crema, espuma, supositorio, óvulo, y un aerosol .
13. - El método de la reivindicación 11, en el cual el fármaco se selecciona a partir del grupo de esteroides, agonistas o¡ - adrenérgicos , y anti-muscarínicos .
14. - El método de la reivindicación 13, en el cual el fármaco es un esteroide que se selecciona del grupo que consiste de progestinas, estrógenos, antiestrógenos y antiprogestinas.
15. - El método de la reivindicación 13, en el cual el ant imuscarínico se selecciona del grupo que consiste de tartrato de tolterodina, propantelina , y clorhidrato de oxibutinina.
16.- El método de la reivindicación 11, en una dosis efectiva para tratar incontinencia urinaria.
17. - El método de la reivindicación 11, en el cual el fármaco se administra dos veces por día.
18. - El método de la reivindicación 17, en el cual el trastorno es incontinencia urinaria y el fármaco es un agente ant imuscarínico .
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Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7341737B2 (en) * | 1997-06-11 | 2008-03-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Medicated tampon |
US7344732B2 (en) * | 2002-01-10 | 2008-03-18 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Medicated tampon |
DE60143360D1 (de) * | 2000-08-03 | 2010-12-09 | Antares Pharma Ipl Ag | Zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen Verabreichung von Wirkstoffen, die ausreichende therapeutische Spiegel garantiert |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
US7198801B2 (en) * | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
MX2013000002A (es) * | 2001-07-27 | 2013-04-29 | Teva Womens Health Inc | Metodos de tratamiento de condiciones patologicas asociadas con vejiga hiperactiva. |
AU2002366800B2 (en) | 2001-12-20 | 2006-08-03 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
US20060122095A1 (en) * | 2002-09-12 | 2006-06-08 | Brid Delvin | Mucus formulation for mucosal surfaces and uses thereof |
IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
US8900554B2 (en) | 2002-10-25 | 2014-12-02 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition and uses thereof |
NZ540166A (en) | 2002-10-25 | 2007-06-29 | Foamix Ltd | Cosmetic and pharmaceutical foam |
US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US7820145B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
AU2004203700B2 (en) * | 2003-01-02 | 2007-06-21 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
EP1670433B1 (en) | 2003-10-10 | 2011-11-23 | Antares Pharma IPL AG | Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues |
US7425340B2 (en) * | 2004-05-07 | 2008-09-16 | Antares Pharma Ipl Ag | Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents |
US8211449B2 (en) * | 2004-06-24 | 2012-07-03 | Dpt Laboratories, Ltd. | Pharmaceutically elegant, topical anhydrous aerosol foam |
WO2007124250A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
WO2008067991A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Antares Pharma Ipl Ag | Skin-friendly drug complexes for transdermal administration |
WO2008083158A2 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
FR2910814B1 (fr) * | 2006-12-28 | 2011-06-17 | Pf Medicament | Utilisation du 10-°(r3)-1-azabicyclo°2.2.2!oct-3-ylmethyl!-10h- phenothiazine pour la preparation d'un medicament exercant une inhibition selective des recepteurs muscariniques m1,2,3 |
US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
US20110003000A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Transvaginal Delivery of Drugs |
WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
BR112012007473A2 (pt) | 2009-10-02 | 2019-05-07 | Foamix Ltd | composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso |
GB201601855D0 (en) * | 2016-02-02 | 2016-03-16 | Inura Medical Ag | Urethral devices for treatment of pathological urological conditions |
CA2978573A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-08 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating rosacea and acne |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB767824A (en) | 1954-07-29 | 1957-02-06 | Organon Labor Ltd | Improvements in preparations for the treatment of the human skin |
US3927216A (en) | 1971-06-01 | 1975-12-16 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazol E-3-carboxamides for inhibiting virus infections |
US3921636A (en) | 1973-01-15 | 1975-11-25 | Alza Corp | Novel drug delivery device |
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4081533A (en) | 1976-09-01 | 1978-03-28 | Regents Of The University Of California | Method of reducing mammalian fertility and drugs therefor |
US4391797A (en) | 1977-01-05 | 1983-07-05 | The Children's Hospital Medical Center | Systems for the controlled release of macromolecules |
US4292315A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-29 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
US4291028A (en) | 1977-12-30 | 1981-09-22 | Nichols Vorys | Follicular phase estrogen or progestin with physiologic estrogen/progestin luteal phase replacement drug delivery system |
US4272398A (en) | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
US4286587A (en) | 1978-10-11 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Vaginal drug delivery system made from polymer |
US4756907A (en) | 1978-10-17 | 1988-07-12 | Stolle Research & Development Corp. | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
DE3214667C2 (de) | 1982-04-21 | 1985-07-18 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Zusammengesetzter Körper für die Langzeitabgabe von Wirkstoffen |
US4524359A (en) | 1982-07-23 | 1985-06-18 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force | Radar system for reducing angle tracking errors |
US4588724A (en) | 1982-12-10 | 1986-05-13 | Greenway Frank L Iii | Treatment for selective reduction of regional fat deposits |
US4673405A (en) | 1983-03-04 | 1987-06-16 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
US4591496A (en) | 1984-01-16 | 1986-05-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for making systems for the controlled release of macromolecules |
FR2558373B1 (fr) | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
NL8401912A (nl) | 1984-06-15 | 1986-01-02 | Tno | Met aktieve stof beladen biodegradeerbare polymeersubstraten, geschikt voor het gecontroleerd afgeven van de aktieve stof door middel van een membraan. |
US4826830A (en) | 1985-07-31 | 1989-05-02 | Jui Han | Topical application of glyciphosphoramide |
US4762717A (en) | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
US4919939A (en) | 1986-04-29 | 1990-04-24 | Pharmetrix Corporation | Periodontal disease treatment system |
US5057317A (en) | 1987-03-24 | 1991-10-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US4873092A (en) | 1987-05-21 | 1989-10-10 | Murata Kikai Kabushiki Kaisha | Slow-releasing preparation |
JP2590358B2 (ja) | 1988-03-01 | 1997-03-12 | 正雄 五十嵐 | 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤 |
US4945103A (en) | 1989-01-17 | 1990-07-31 | Michael Cohen | Method of treating pre-menstrual syndrome |
IT1235053B (it) | 1989-04-07 | 1992-06-17 | Poli Ind Chimica Spa | Metodi per la preparazione di composizioni farmaceutiche a base di bromocriptina dotate di elevata stabilita' e prodotti derivanti. |
US5130137A (en) | 1989-08-09 | 1992-07-14 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use in treating benign ovarian secretory disorders |
JP2927830B2 (ja) | 1989-09-01 | 1999-07-28 | 東京田辺製薬株式会社 | ダナゾール坐剤 |
US5580857A (en) | 1989-12-12 | 1996-12-03 | Oden; Per | Use of gibberellins for the treatment of prostatitis |
FR2663224B1 (fr) | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
US5156851A (en) | 1990-06-20 | 1992-10-20 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
US5091185A (en) | 1990-06-20 | 1992-02-25 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
FR2669537B1 (fr) | 1990-11-28 | 1993-02-19 | Oreal | Composition amincissante a base d'alpha-2-bloqueurs. |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
WO1992014449A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
JPH0735335B2 (ja) | 1991-02-28 | 1995-04-19 | 五十嵐 正雄 | 子宮内膜症の治療薬 |
US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
HU222501B1 (hu) | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
ZA924811B (en) | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
US5330768A (en) | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
ES2115638T3 (es) | 1991-12-30 | 1998-07-01 | Akzo Nobel Nv | Composicion tiroactiva de liberacion controlada. |
CA2129514A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-16 | M. Amin Khan | Controlled released acth containing microspheres |
US5614212A (en) | 1992-04-08 | 1997-03-25 | International Medical Associates, Inc. | Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer |
CA2094217A1 (en) | 1992-04-17 | 1993-10-18 | Yasutaka Igari | Transmucosal therapeutic composition |
US5359030A (en) | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
US5651976A (en) | 1993-06-17 | 1997-07-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Controlled release of active agents using inorganic tubules |
GB9318641D0 (en) | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Edko Trading Representation | Compositions |
US5417982A (en) | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
NL9400410A (nl) | 1994-03-16 | 1995-11-01 | M D Ph D Willem Arthur Adriaan | Intra-uterine anticonceptiemiddel. |
US5482925A (en) | 1994-03-17 | 1996-01-09 | Comedicus Incorporated | Complexes of nitric oxide with cardiovascular amines as dual acting cardiovascular agents |
US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5587143A (en) | 1994-06-28 | 1996-12-24 | Nanosystems L.L.C. | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5633011A (en) | 1994-08-04 | 1997-05-27 | Alza Corporation | Progesterone replacement therapy |
US5464146A (en) * | 1994-09-29 | 1995-11-07 | Ford Motor Company | Thin film brazing of aluminum shapes |
US5573783A (en) | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5660835A (en) | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
US5536499A (en) | 1995-02-24 | 1996-07-16 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic compositions for reducing or preventing signs of cellulite |
ES2093562B1 (es) | 1995-05-26 | 1997-07-01 | Univ Santiago Compostela | Estabilizacion de sistemas coloidales mediante formacion de complejos ionicos lipido-polisacarido. |
US5705170A (en) | 1995-10-24 | 1998-01-06 | Plantech International, Inc. | Herbal cellulite treatments |
US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
ATE200978T1 (de) | 1996-03-29 | 2001-05-15 | S W Patentverwertungs Ges M B | KOSMETIKUM BZW. KOSMETIKZUSAMMENSETZUNG ZUR GLÄTTUNG UND STRAFFUNG DER HAUT BEI GESTÖRTEM UNTERHAUT-BINDE-FETTGEWEBE, INSBESONDERE BEI DER ßCELLULITEß |
US5778894A (en) | 1996-04-18 | 1998-07-14 | Elizabeth Arden Co. | Method for reducing human body cellulite by treatment with pulsed electromagnetic energy |
WO1998011888A1 (en) | 1996-09-19 | 1998-03-26 | American Home Products Corporation | Method of treating urinary incontinence |
US5993856A (en) | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
US6416778B1 (en) * | 1997-01-24 | 2002-07-09 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
US6071526A (en) | 1997-03-27 | 2000-06-06 | S.W. Patentverwertungs Ges M.B. H. | Cosmetic or cosmetic product for firming and soothing the skin in particular in the case of cellulite |
DK1510213T3 (da) | 1997-11-10 | 2009-03-23 | Strakan Int Ltd | Penetrationsforbedrende og irritationsreducerende systemer omfattende testosteron |
EP1037590B1 (en) | 1998-07-16 | 2004-04-14 | Aaron Tabor | Soy formulations and their use for promoting health |
SE9802864D0 (sv) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder |
WO2000019978A2 (en) | 1998-10-05 | 2000-04-13 | The Penn State Research Foundation | Compositions and methods for enhancing receptor-mediated cellular internalization |
JP2000143540A (ja) | 1998-11-06 | 2000-05-23 | Bristol Myers Squibb Co | 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤 |
WO2000072883A2 (en) | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Aviana Biopharm | Pharmaceutical transdermal compositions |
DE60014931D1 (de) | 1999-08-20 | 2004-11-18 | Howard Murad | Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verminderung des cellulite auftretens |
US6436428B1 (en) * | 2000-03-21 | 2002-08-20 | Enhance Pharmaceuticals, Inc. | Device and method for treating urinary incontinence in females |
WO2001080796A1 (en) | 2000-04-26 | 2001-11-01 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
DE10054294A1 (de) | 2000-11-02 | 2002-05-16 | Heinrich Wieland | Topische Behandlung bei der Mastalgie |
DE10146541A1 (de) | 2001-09-21 | 2003-04-17 | Kade Pharma Fab Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Gestagenen zur dermalen Anwendung |
US20030175329A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-09-18 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment |
US20030118633A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-06-26 | Ebrahim Versi | Combination therapy |
AU2002366800B2 (en) | 2001-12-20 | 2006-08-03 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
US8476280B2 (en) * | 2002-05-09 | 2013-07-02 | Versi Group, Llc | Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists |
EP2050443B1 (en) | 2002-12-18 | 2017-05-24 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen |
AU2004203700B2 (en) | 2003-01-02 | 2007-06-21 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
WO2008083158A2 (en) | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
-
2002
- 2002-12-19 AU AU2002366800A patent/AU2002366800B2/en not_active Ceased
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