CN110664879B - 一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓及其制备方法和应用，所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓为内外两层结构，外层包括药物活性成分和基质，所述药物活性成分为抗生素、红花和覆盆子；内层包括膨胀内芯和覆于膨胀内芯上的人参茎叶总皂苷。所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓到达病灶部位后，外层的活性药物成分首先释放，广谱性抗菌灭菌，并对病灶部位镇静消炎；内层的人参茎叶总皂苷随后释放，促进阴道中有益菌的定植和生长，以此重建阴道微生态平衡；四种药物成分按照特定的释放顺序依次释放、协同配合，杀灭致病菌，从根源上重建健康的阴道微生态环境，对霉菌性阴道炎、细菌性阴道炎的治疗有效率高、复发率低，实现阴道炎的根治。

Description

一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于阴道栓剂领域，涉及一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓及其制备方法和应用。
背景技术
近些年来，妇科疾病的发病率很高，大部分妇女均会有不同程度的阴道疾病，育龄妇女念珠菌阴道炎是一种常见妇科疾病，主要表现为外阴瘙痒和白带呈白色样，发病率仅次于滴虫性阴道炎，并且该疾病会反复发作。育龄妇女阴道环境的改善，对于妇女本身健康以及生育健康后代都是有重要意义的。
克霉唑、甲硝唑等抗生素类光谱抗菌药物，用于治疗念珠菌引起的阴道炎，对多种真菌具有较好抗菌作用。
CN103830198A公开了一种克霉唑阴道片及其制备方法，该发明采用双层或三层压片技术制备得到鸭嘴型的克霉唑阴道片，便于阴道给药。双层克霉唑阴道片包括含药缓释粘附层和速释药物层；三层克霉唑阴道片包含两层含药缓释粘附层和中间一层速释药物层。含药缓释粘附层由克霉唑、粘附性材料、填充剂和润滑剂组成；速释药物层由克霉唑、填充剂、复合崩解剂和润滑剂组成。本发明的克霉唑阴道片由于存在含药缓释粘附层，具有粘附性，可以延长药物与阴道粘膜的接触时间，有利于药物的吸收；同时由于活性药物克霉唑既存在于缓释粘附层，又存在于速释药物层，故既可以快速起效，同时又可以缓慢释放，从而达到见效迅速而疗效持久的治疗效果。
CN103284996A公开了一种双唑泰阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括由克霉唑、甲硝唑和醋酸氯己定组成的活性成分、脂溶性基质和膨胀载体，该栓剂充分膨胀，可使含药层与阴道内壁充分接触，防止药液外流；所述膨胀栓为内外层膨胀栓，所述活性成分与不同的基质混合，制成内外两层，可起到速释和缓释双重效果，所述的双唑泰阴道膨胀栓具有防止药液外流，奏效快，药物作用时间长，防止二次感染等有益效果。
然而，在现有技术中，虽然含有克霉唑、甲硝唑等抗生素的阴道用药能够对多种真菌具有较好抗菌作用，对阴道炎的治疗具有疗效，但是治病的同时会对阴道内环境造成伤害，其对有害菌有杀伤作用，对于有益菌也具有杀伤作用，不利于维持阴道中正常的菌群环境。因此，在本领域中，期望能够在抗生素治疗的同时还能够不对阴道中正常菌群环境造成太大的影响。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓及其制备方法和应用，所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓为内外两层结构，内层的人参茎叶总皂苷和外层的抗生素、红花和覆盆子协同复配，不仅可以广谱抑制和杀灭致病菌，而且能够平衡和改善阴道的有益菌群环境，恢复健康的阴道微生态系统；此外，药物和膨胀内芯相结合的膨胀栓剂给药形式可以促进阴道与药物的充分接触和吸收。所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓稳定性高、疗效稳定持久，对阴道炎的治愈率高、复发率低。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓为内外两层结构，外层包括药物活性成分和基质，所述药物活性成分为抗生素、红花和覆盆子；内层包括膨胀内芯和覆于膨胀内芯上的人参茎叶总皂苷。
本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓具有双层结构，内层包括膨胀内芯和人参茎叶总皂苷，外层包括基质以及抗生素、红花和覆盆子组成的药物活性成分。本发明所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓在进入人体后，外层的药物活性成分首先释放，其中的抗生素能够广谱性地杀灭致病菌，起到抗菌治疗效果，红花和覆盆子与抗生素配合使用，一方面对病灶部位具有镇静消炎的功效，另一方面有助于维持阴道的菌群环境，减轻抗生素对有益菌的抑制作用；内层的人参茎叶总皂苷随后释放，通过其生物活性在病灶部位发挥治疗效果，促进阴道内有益菌群的定植和生长，尤其对乳酸菌、双歧杆菌具有明显的促生长效果，同时还对念珠菌等致病菌具有抑制效果，重建健康的阴道微生态环境，实现根治目的。本发明所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓通过抗生素、红花、覆盆子和人参茎叶总皂苷的协同复配实现治疗效果，并通过双层栓的结构设计实现了药物的梯度释放，即外层的抗生素、红花和覆盆子首先释放，广谱性杀灭致病菌、抑制病灶部位的炎症，为有益菌群的生长创造良好的微环境；内层的人参茎叶总皂苷随后释放，促进阴道中有益菌的定植和生长，以此重建阴道微生态平衡；四种药物按照特定的释放顺序依次释放、协同配合，实现了阴道正常菌群结构的恢复，从根源上重建健康的阴道微生态环境，使本发明所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓治疗效果好，治愈率高，复发率低。
本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓通过膨胀内芯的引入实现了“阴道内贴附式给药”，即膨胀内芯膨胀后使药物与阴道内壁呈360°接触而充分给药，给药面积比普通栓剂增大6倍，药物直接与病灶部位接触，使所有的病灶部位都得到有效的贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染可能导致的反复发作。
综上所述，本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓通过膨胀栓剂给药，确保所有病灶部位充分与药物接触而达到治疗目的；抗生素与红花、覆盆子、人参茎叶总皂苷的协同配合，广谱性杀灭致病菌的同时改善阴道菌群环境，构建有益菌群，为有益菌提供更有利的生长微环境，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康，达到根治阴道炎的目的。
优选地，所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓按照重量份包括如下组分：
Figure BDA0002289998970000041
本发明中，所述膨胀内芯的含量可以为55重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、120重量份、140重量份、160重量份、180重量份、200重量份、220重量份、240重量份、260重量份、280重量份或290重量份等。
所述人参茎叶总皂苷的含量可以为7重量份、9重量份、10重量份、12重量份、14重量份、16重量份、18重量份、20重量份、21重量份、22重量份、23重量份、24重量份、25重量份、26重量份、27重量份、28重量份或29重量份等。
所述基质的含量可以为65重量份、70重量份、75重量份、80重量份、85重量份、90重量份、95重量份、100重量份、105重量份、110重量份、115重量份或118重量份等。
所述抗生素的含量可以为4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份或11重量份等。
所述红花的含量可以为12重量份、14重量份、16重量份、18重量份、20重量份、22重量份、24重量份、26重量份或28重量份等。
所述覆盆子的含量可以为11重量份、12重量份、13重量份、14重量份、15重量份、16重量份、17重量份、18重量份或19重量份等。
优选地，所述抗生素选自克霉唑、甲硝唑、替硝唑、制霉菌素或克林霉素中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述药物活性成分中抗生素的质量百分含量为8～40％，例如9％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、28％、30％、33％、35％、37％或39％等，进一步优选为10～30％。
作为本发明的优选技术方案，外层的药物活性成分中抗生素的质量百分含量为8～40％时，所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓能够发挥更有效的治疗效果。如果外层的药物活性成分中抗生素含量过低，则无法有效地、广谱性地杀灭致病菌，无法为有益菌的定植和生长创造良好的环境；如果外层的药物活性成分中抗生素的含量过高，则会对有益菌产生抑制作用，破坏了阴道正常菌群。
优选地，所述药物活性成分中红花和覆盆子的质量比为1:(0.5～1.5)，例如1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3或1:1.4等。
所述红花和覆盆子的质量比在上述限定范围内时，能够更有效地与抗生素配合，对病灶部位进行镇静消炎，并避免抗生素对阴道有益菌群的抑制作用。
优选地，所述抗生素与人参茎叶总皂苷的质量比为1:(1.5～10)，例如1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9或1:9.5等，进一步优选为1:(2～5)。
作为本发明的优选技术方案，所述抗生素与人参茎叶总皂苷的质量比为1:(1.5～10)时，外层的药物活性成分和内层的人参茎叶总皂苷协同配合，先广谱性杀灭病原菌，为有益菌的生长创造良好的微环境，然后释放出人参茎叶总皂苷，促进有益菌的定植和生长，重建阴道内的微生物平衡。如果二者的配比超出本发明优选的限定范围，当抗生素的含量过高而人参茎叶总皂苷的含量过低时，则无法有效促进阴道内有益菌群的生长，即抗生素广谱性抗菌灭菌后没有足量的因子促进健康菌群环境的重建，从而使治疗效果欠佳，愈后复发率大。当人参茎叶总皂苷的含量大于抗生素含量的10倍时，过量的人参茎叶总皂苷无法被有益菌群利用，反而破坏了阴道正常的微生态环境。
优选地，所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂化合物、水溶性基质、胶体化合物、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述基质包括合成脂肪酸酯和水溶性基质。
优选地，所述基质中合成脂肪酸酯和水溶性基质的质量比为(1～10):1，例如1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1或9.5:1等，进一步优选为(3～7):1。
优选地，所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为混合脂肪酸甘油酯。
优选地，所述水溶性基质选自聚乙二醇、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆或聚山梨酯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为聚乙二醇。
优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇400。
优选地，所述基质中还包括硬化剂。
优选地，所述基质中硬化剂的质量百分含量为1～10％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或9.5％等。
优选地，所述硬化剂选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、白蜡或鲸蜡醇中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述硬化剂有助于保持栓剂的硬度适中、外形稳定不变形，且不会在患者体内产生异物感。
优选地，所述基质中还包括缓释剂。
优选地，所述基质中缓释剂的质量百分含量为0.1～5％，例如0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或4.9％等。
优选地，所述缓释剂选自微晶纤维素、羟基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述缓释剂可以避免栓剂外层的药物活性成分突释，延缓栓剂中有效成分的给药时间、尤其是抗生素的给药时间，更有利于药效的发挥和生物利用度的提高。
优选地，所述膨胀内芯为棉条。
优选地，所述棉条通过棉片卷曲、压缩得到。
优选地，所述膨胀内芯在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5，例如1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8或1.85等。
优选地，所述外层呈半包围式包覆于所述膨胀内芯的前端1/5～4/5处(例如1/5处、2/5处、3/5处或4/5处等)，所述膨胀内芯的后端连有拉线。
优选地，所述膨胀内芯吸水后，每粒的最大吸水量≥1.5mL。
本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓在结构设计上引入了“防侧漏栓体”的设计理念，膨胀内芯的前端1/5～4/5处包覆有外层，即抗生素、红花和覆盆子组成的药物活性成分与基质，后端连有拉线。膨胀内芯后端的膨胀可以使膨胀栓与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染，并保持药物的有效浓度；通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀内芯在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5。
为简明起见，本发明不对膨胀内芯的具体结构以及膨胀值测定方法展开赘述，均可参考现有技术进行，例如参考CN103536612A、CN103284996A。
另一方面，本发明提供一种如权第一方面所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)从人参茎叶中提取人参茎叶总皂苷，将人参茎叶总皂苷涂覆于棉片上下表面，将棉片卷曲、压缩，得到含药膨胀内芯；
(2)将基质组分混合、熔融，得到基质熔融物；
(3)将红花和覆盆子混合、水煎，浓缩，干燥，得到中药组合物；
(4)将步骤(2)得到的基质熔融物与抗生素以及步骤(3)得到的中药组合物混合分散，得到外层基质；
(5)将步骤(4)得到的外层基质置于栓模中，插入步骤(1)得到的含药膨胀内芯，冷却定型，得到所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓。
优选地，步骤(1)所述提取人参茎叶总皂苷的方法为：将人参茎叶粉碎，水煎三次，合并煎液，过滤，浓缩成清膏；将清膏用乙醇洗脱，回收乙醇洗脱液，浓缩为稠膏，干燥，粉碎，得到所述人参茎叶总皂苷。
优选地，所述水煎的时间为每次1～3h，例如1h、1.5h、2h、2.5h或3h等。
优选地，所述清膏为80℃时相对密度为1.05～1.15(例如相对密度为1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.11、1.12、1.13或1.14等)的清膏。
优选地，所述乙醇洗脱的时间为5～24h，例如6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h或23h等。
优选地，所述稠膏为80℃时相对密度为1.30～1.40(例如相对密度为1.31、1.32、1.33、1.34、1.35、1.36、1.37、1.39或1.39等)的稠膏。
本发明中，步骤(1)所述涂覆的方法示例性地包括但不限于喷涂或浸涂等。
优选地，步骤(2)所述熔融在水浴加热条件下进行。
优选地，步骤(3)所述水煎为中药常规水煎。
优选地，步骤(3)所述干燥后还包括粉碎工序。
优选地，步骤(4)所述混合分散的温度为25～45℃，例如26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃或44℃等。
另一方面，本发明提供一种如第一方面所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓在制备治疗妇科疾病药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的人参茎叶总皂苷为内外两层结构，外层含有抗生素、红花和覆盆子组成的药物活性成分，内层含有人参茎叶总皂苷；外层的活性药物成分首先释放，广谱性抗菌灭菌，并对病灶部位镇静消炎，为有益菌群的生长创造良好的微环境；内层的人参茎叶总皂苷随后释放，促进阴道中有益菌的定植和生长，以此重建阴道微生态平衡。四种药物成分按照特定的释放顺序依次释放、协同配合，杀灭致病菌，恢复阴道正常菌群结构复，从根源上重建健康的阴道微生态环境。
(2)本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓通过药物成分与膨胀内芯相结合的膨胀栓给药形式，促进了栓剂与病灶部位的充分接触以及病灶部位对药物的吸收，防止药物和基质的外流，从而使所述阴道膨胀栓的稳定性高、疗效稳定持久，治疗效果好。
(3)本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓对霉菌性阴道炎、细菌性阴道炎的治疗有效率可以达到95％以上，治愈1年后的复发率低于12％，实现阴道炎的根治。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000101
制备方法如下：
(1)将人参茎叶粉碎、水煎三次，第一次水煎2h，第二次和第三次均水煎1h，合并三次滤液，过滤，浓缩为80℃时相对密度为1.10的清膏；将清膏与乙醇混合、洗脱12h，回收乙醇洗脱液，浓缩为80℃时相对密度为1.35的稠膏，冷冻干燥、粉碎，得到人参茎叶总皂苷；将人参茎叶总皂苷均匀喷涂于棉片的上下两个表面，将棉片卷曲成棒状、压缩，得到含药膨胀内芯；
(2)将基质组分混合、在水浴加热锅中熔融，得到基质熔融物；
(3)将红花和覆盆子混合、常规水煎，浓缩，冷冻干燥，粉碎，得到中药组合物；
(4)将步骤(2)得到的基质熔融物与抗生素以及步骤(3)得到的中药组合物在室温下混合分散，得到外层基质；
(5)将步骤(4)得到的外层基质置于栓模中，插入步骤(1)得到的含药膨胀内芯，冷却定型，得到100枚所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
实施例2
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000111
制备方法与实施例1中相同，得到60枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.5g。
实施例3
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000121
制备方法与实施例1中相同，得到130枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
实施例4
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000122
Figure BDA0002289998970000131
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.5g。
实施例5
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000132
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.7g。
实施例6
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000133
Figure BDA0002289998970000141
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
实施例7
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000142
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
实施例8
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000151
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
实施例9
本实施例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000152
Figure BDA0002289998970000161
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例1
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000162
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例2
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000163
Figure BDA0002289998970000171
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例3
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000172
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例4
本对比例提供一种阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000173
Figure BDA0002289998970000181
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例5
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000182
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例6
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000191
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例7
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000192
Figure BDA0002289998970000201
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例8
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000202
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
对比例9
本对比例提供一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002289998970000203
Figure BDA0002289998970000211
制备方法如下：
(1)按照实施例1中步骤(1)的方法从人参茎叶中提取人参茎叶总皂苷；
(2)将基质组分混合、在水浴加热锅中熔融，得到基质熔融物；
(3)将红花和覆盆子混合、常规水煎，浓缩，冷冻干燥，粉碎，得到中药组合物；
(4)将步骤(1)～(3)得到的产物与抗生素在室温下混合分散，得到外层基质；
(5)将步骤(4)得到的外层基质置于栓模中，插入膨胀内芯，冷却定型，得到100枚所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
性能测试：
一、人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓的稳定性测试：
将实施例1～9提供的阴道膨胀栓置于30℃、湿度65％的恒温恒湿箱中，6个月后取样测试，按照中国药典中的规定检测阴道膨胀栓的性状、融变时限、含抗生素的标示量，测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002289998970000212
Figure BDA0002289998970000221
从表1的数据可知，本发明实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓在恒温恒湿环境下放置6个月后，其颜色、外观等性状没有明显变化，抗生素的标示量以及融变时限均未发生明显改变，证明本发明提供的栓剂具有良好的稳定性。
二、人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓的膨胀值测试：
用游标卡尺分别测试实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓其后端棉条的直径，滚动90°再测一次，将2次测试的直径取平均值R；将上述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴后轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位的直径，滚动约90°后再测定三个部位的直径，每个棉条共获得六个直径数据，取平均值r；膨胀值P＝r/R；每种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓平行测试3个样品，取平均值，得到的径向膨胀值数据如表2所示。
表2
Figure BDA0002289998970000222
Figure BDA0002289998970000231
从表2的数据可知，本发明实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓径向膨胀值均大于1.65，可以充分满足膨胀栓剂的给药需求。
三、体外细胞实验：
(1)抑菌抗菌实验
i、将栓剂置于相应的液体培养基中，37℃、5％CO2的恒温恒湿培养箱中培养12h，然后吸取上清液备用；
ii、将金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌分别涂布于LB固体培养基中，将牛津杯置于平板上，吸取步骤i得到的上清液250μL于牛津杯中，37℃恒温培养，12h后测量抑菌圈直径。
按照上述方法分别测试实施例1～9、对比例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓对致病菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌)的体外抑制效果，抑菌圈直径具体数据如表3所示。
表3
Figure BDA0002289998970000232
Figure BDA0002289998970000241
从表3的数据可知，本发明实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓可以显著抑制致病菌金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌的生长，形成直径为17～22.5mm的抑菌圈，能够广谱性的抑菌抗菌；而且抑菌效果与抗生素的含量相关性较大，抗生素含量越高，抑菌效果越显著。
如果栓剂外层的药物活性成分中不含抗生素(对比例1)、或抗生素的含量低于本发明限定的3～12重量份(对比例7)，则形成的抑菌圈直径小于12mm，抗菌效果差。如果栓剂外层的药物活性成分不是抗生素、红花和覆盆子三者的组合(对比例2、3、5)、或栓剂内层不含有人参茎叶总皂苷(对比例4)，均会使抑菌圈的直径小于15mm，抑菌效果显著降低。
对比例6所述的栓剂中抗生素和人参茎叶总皂苷的质量比超出本发明限定的1:(1.5～10)，对比例8所述的栓剂中抗生素在外层药物活性成分的质量百分含量超出本发明限定的8～40％，对比例9所述的栓剂并非本发明限定的双层结构，但由于上述三种栓剂中抗生素含量较高，因此其抑菌圈的直径较大，抑菌抗菌效果好。
(2)对有益菌的增菌效果实验
i、乳酸杆菌：将栓剂加入不含有任何糖类的乳酸杆菌MRS培养液中，用PBS缓冲溶液调整培养液的pH值为5，实验菌种按照体积百分含量5％的接种量接种于培养液内，在37℃、5％CO2的的恒温恒湿培养箱中培养；分别于接种前以及接种后24h在600nm下读取培养液的吸光度值(OD值)，以相对于0h的净增OD值大小来衡量栓剂的增菌效果；以不加任何栓剂处理组作为空白对照。
ii、双歧杆菌：将栓剂加入不含有任何糖类的MRS培养基中，灭菌冷却后按照4％的接种量接入活化三次后的双歧杆菌BB01，37℃恒温厌氧培养；分别于接种前以及接种后24h在600nm下读取培养液的吸光度值(OD值)，以相对于0h的净增OD值大小来衡量栓剂的增菌效果；以不加任何栓剂处理组作为空白对照。
按照上述方法分别测试实施例1～9、对比例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓对人阴道产乳酸杆菌和双歧杆菌的体外增殖影响，具体数据如表4所示。
表4
Figure BDA0002289998970000251
Figure BDA0002289998970000261
从表4的数据可知，与不加栓剂的空白对照组相比，本发明实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓可以显著促进乳酸杆菌和双歧杆菌的增殖，使乳酸杆菌12h的净增OD值达到1.55以上，双歧杆菌24h的净增OD值达到1.28以上，证明本发明提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓对有益菌在体外的增殖具有明显的促进作用，可以起到有益菌的增菌效果。此外，增菌效果与人参茎叶总皂苷和抗生素的含量相关，人参茎叶总皂苷与抗生素的质量比在(1.5～10):1的范围之内，比值越大，增菌效果越显著。
如果栓剂外层的药物活性成分中不含抗生素(对比例1)、抗生素的含量低于本发明限定的3～12重量份(对比例7)或栓剂并非本发明限定的双层结构(对比例9)，但由于上述三种栓剂中人参茎叶总皂苷的含量较高，因此仍然具有促进有益菌增殖的效果。如果栓剂中不含有红花、覆盆子和人参茎叶总皂苷中的任意一种(对比例2～5)，或人参茎叶总皂苷与抗生素的质量比小于1.5(对比例6、8)，则抗生素会对有益菌的增殖产生不利影响，导致栓剂对有益菌的增殖效果极差。
四、临床试验：
(1)研究方法
研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。
(2)诊断标准
i、症状：细菌性阴道炎，白带增多，有味，可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感；霉菌性阴道炎，外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状，可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛。
ii、妇科检查：细菌性阴道炎，白带为均匀一致的量较多的稀薄白带，阴道粘膜无红肿或充血等炎症表现，无滴虫、念珠菌或淋菌感染；霉菌性阴道炎，外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕，小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味。
iii、实验室检查：细菌性阴道炎，阴道分泌物为均匀一致的稀薄白带；霉菌性阴道炎，阴道分泌物涂片检查找芽孢和假菌丝，阳性率可达60％。
(3)试验病例标准
收治患者共500例，均经妇科检查，确诊细菌性阴道炎240例，霉菌性阴道炎260例，年龄21～60岁之间，排除妊娠和哺乳期患者。
(4)治疗方法
将240例细菌性阴道炎患者随机分为治疗组120例和对照组120例；将260例霉菌性阴道炎患者随机分为治疗组130例和对照组130例。以上治疗组均给与实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，对照组均给与对比例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，给药均为每日1次，持续给药7日为一疗程。
(5)观察项目
i、治疗性观察项目：(a)症状，包括阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；(b)妇科检查，包括：子宫大小及形态、出血来源，外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；(c)实验室检查，包括阴道分泌物的镜下、涂片检查。
ii、安全性观察项目：(a)一般体检项目；(b)血、尿、便常规化验；(c)心脏、肝脏和肾脏功能检查；(d)不良反应观察：在用药期间出现的任何异常状况、体征都进行检查，仔细鉴别。
(6)疗效评定标准
痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；
显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；
有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；
无效：治疗前后无明显变化。
(7)治疗结果
患者均给药4个疗程后，按照(5)中的观察项目给出检查结果，并依据(6)中的疗效评定标准进行判断，将“痊愈”的治疗有效率定义为100％，“显效”的治疗有效率定义为80％，“有效”的治疗有效率定义为60％，“无效”的治疗有效率定义为0，经过数据统计得到每种阴道膨胀栓的平均治疗有效率；追踪所有痊愈患者治疗后1年的复发情况，统计愈后1年内的复发率；具体数据如表5所示。
表5
Figure BDA0002289998970000281
Figure BDA0002289998970000291
从表5的数据可知，本发明实施例1～9提供的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓对细菌性阴道炎和霉菌性阴道炎的治愈率可以达到95％以上，甚至达到98.1％，对细菌性或霉菌性阴道炎均有良好的治愈率，而且愈后1年内的复发率低于12％，因此可以从根源上改善阴道菌群环境，实现阴道炎的根治。
如果栓剂外层的药物活性成分中不含抗生素(对比例1)、或抗生素的含量低于本发明限定的3～12重量份(对比例7)，会导致栓剂的抗菌效果较差，无法为有益菌生长提供良好的环境，因此导致阴道炎的治愈率降低；如果栓剂中不含有红花、覆盆子和人参茎叶总皂苷中的任意一种(对比例2～5)，或人参茎叶总皂苷与抗生素的质量比小于1.5(对比例6、8)，则抗生素会对有益菌的增殖产生不利影响，导致栓剂对有益菌的增殖效果减弱，治愈率降低；而且依赖于抗生素的治疗其愈后1年的复发率较高，不利于疾病的根治。如果栓剂并非本发明限定的双层结构(对比例9)，则抗生素、红花、覆盆子和人参茎叶总皂苷四种药物同时释放，同样会导致治疗效果欠佳、阴道炎的治愈率降低。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (25)

1.一种人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓为内外两层结构，外层包括药物活性成分和基质，所述药物活性成分为抗生素、红花和覆盆子；内层包括膨胀内芯和覆于膨胀内芯上的人参茎叶总皂苷；
所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓由如下组分制成：
Figure FDA0003272517110000011
所述药物活性成分中红花和覆盆子的质量比为1:(0.5～1.5)；
所述抗生素与人参茎叶总皂苷的质量比为1:(2～5)；
所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓通过如下方法制备得到，所述方法包括以下步骤：
(1)从人参茎叶中提取人参茎叶总皂苷，将人参茎叶总皂苷涂覆于棉片上下表面，将棉片卷曲、压缩，得到含药膨胀内芯；
(2)将基质组分混合、熔融，得到基质熔融物；
(3)将红花和覆盆子混合、水煎，浓缩，干燥，得到中药组合物；
(4)将步骤(2)得到的基质熔融物与抗生素以及步骤(3)得到的中药组合物混合分散，得到外层基质；
(5)将步骤(4)得到的外层基质置于栓模中，插入步骤(1)得到的含药膨胀内芯，冷却定型，得到所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓。
2.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述抗生素选自克霉唑、甲硝唑、替硝唑、制霉菌素或克林霉素中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述药物活性成分中抗生素的质量百分含量为8～40％。
4.根据权利要求3所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述药物活性成分中抗生素的质量百分含量为10～30％。
5.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质选自合成脂肪酸酯和水溶性基质。
6.根据权利要求5所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中合成脂肪酸酯和水溶性基质的质量比为(1～10):1。
7.根据权利要求6所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中合成脂肪酸酯和水溶性基质的质量比为(3～7):1。
8.根据权利要求5所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求8所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯为混合脂肪酸甘油酯。
10.根据权利要求5所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质选自聚乙二醇、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆或聚山梨酯中的任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求10所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质为聚乙二醇。
12.根据权利要求10所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇400。
13.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中还包括硬化剂。
14.根据权利要求13所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中硬化剂的质量百分含量为1～10％。
15.根据权利要求13所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述硬化剂选自巴西棕榈蜡、蜂蜡、白蜡或鲸蜡醇中的任意一种或至少两种的组合。
16.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中还包括缓释剂。
17.根据权利要求16所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中缓释剂的质量百分含量为0.1～5％。
18.根据权利要求16所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述缓释剂选自微晶纤维素、羟基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
19.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀内芯为棉条。
20.根据权利要求19所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述棉条通过棉片卷曲、压缩得到。
21.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀内芯在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5。
22.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述外层呈半包围式包覆于所述膨胀内芯的前端1/5～4/5处，所述膨胀内芯的后端连有拉线。
23.根据权利要求1所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀内芯吸水后，每粒的最大吸水量≥1.5mL。
24.一种如权利要求1～23任一项所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)从人参茎叶中提取人参茎叶总皂苷，将人参茎叶总皂苷涂覆于棉片上下表面，将棉片卷曲、压缩，得到含药膨胀内芯；
(2)将基质组分混合、熔融，得到基质熔融物；
(3)将红花和覆盆子混合、水煎，浓缩，干燥，得到中药组合物；
(4)将步骤(2)得到的基质熔融物与抗生素以及步骤(3)得到的中药组合物混合分散，得到外层基质；
(5)将步骤(4)得到的外层基质置于栓模中，插入步骤(1)得到的含药膨胀内芯，冷却定型，得到所述人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓。
25.一种如权利要求1～23任一项所述的人参茎叶总皂苷阴道膨胀栓在制备治疗妇科疾病药物中的应用。
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