CN110680855B - 一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓及其制备方法，所述阴道膨胀栓包括膨胀载体，以及包覆于所述膨胀载体表面的含药基质；所述含药基质包括益生菌、中药组合物和基质；所述益生菌包括乳酸菌和双歧杆菌；所述中药组合物包括黄柏、苦参、蛇床子、艾叶、黄芩、黄芪、大黄和人参。本发明所述阴道膨胀栓通过药物成分与膨胀载体相结合的给药形式，促进了栓剂与病灶部位的充分接触以及病灶部位对药物的吸收，使所述阴道膨胀栓的稳定性高、疗效好；有效药物成分益生菌和中药组合物之间的协同复配促进了阴道内有益菌群的生长增殖，广谱性地抑制并消除致病菌，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康。

Description

一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓及其制备方法
技术领域
本发明属于阴道栓剂技术领域，具体涉及一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓及其制备方法。
背景技术
生殖道感染是妇科常见病，狭义的生殖道感染一般是指下生殖道感染，特别是阴道炎症。在由中国疾病预防控制中心妇幼保健中心主持的一项中国女性生殖健康状况调查显示，在一年中患过阴道炎的成年女性占比约53％，其中有接近10％的人反复发作达4次以上；而且子宫肌瘤、宫颈癌等妇科恶性疾病的最初起源往往都是生殖道感染；此外，生殖道感染如果不能及时发现和治疗，可导致不孕、流产、早产、胎膜早破、异位妊娠以及慢性盆腔炎等一系列后果。由此可见，以阴道炎为代表的生殖道感染不仅危害患者的身心健康，更会给家庭以及社会发展造成严重影响，预防和治疗阴道炎症是医药领域的重要研究课题。
目前，随着对生殖道感染研究的日益深入，国内外很多学者已认识并达成共识，生殖道感染的发生与阴道菌群失调有关，特别是与阴道有益菌的改变有关。因此，恢复生殖道感染患者的阴道菌群环境、重建阴道微生态环境，是治疗此类疾病的关键性思路。
CN100340263C公开了一种用于治疗细菌性阴道炎的栓剂，该栓剂含有重量比为1:1.6的黄柏总生物碱和苍术挥发油；该栓剂具有抗菌、抗真菌、抗阴道毛滴虫、抗炎、镇痛和止痒作用，达到了对细菌性阴道炎的标本兼治的效果，对阴道感染常见细菌如大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓假单胞菌、表皮葡萄球菌、普通变形杆菌、粪链球菌、淋病奈瑟氏菌、阴道加特纳菌有较明显的抑制和灭活作用。
CN1739538公开了一种治疗霉菌性阴道炎的栓剂，所述栓剂包括替硝唑1800～2100g、制霉菌素13～18万单位、醋酸氯己定8～12mg，每栓重量为0.5g。所述栓剂直接作用于病变部位，能够促进阴道上皮细胞增生、调节pH值、增强抗菌能力、改善细胞膜的通透性，有利于局部炎症吸收的作用；并通过粘膜吸收抑制、杀灭深部及浅表部的真菌，达到治疗效果。
CN1160056C公开了一种克林霉素阴道栓剂组合物，其含有分散于硬脂栓剂基质中的抗微生物有效量的克林霉素或其可药用盐或酯，且克林霉素或其盐或酯在组合物中的质量百分含量为0.1～60％；所述硬脂栓剂中的硬脂为硬脂NF级，为植物C12～C18饱和脂肪酸甘油酯混合物，能够使克林霉素阴道栓剂组合物具有长期储存稳定性。所述克林霉素阴道栓剂组合物具有与克林霉素阴道乳膏相当的抗细菌阴道病效果，治愈率良好。
在现有的阴道炎治疗栓剂中，有效治疗成分以抗生素类药物或中药组合物为主。其中，抗生素对疾病的控制具有积极作用，但是抗生素的大量使用会使细菌对药物的敏感性下降、耐药性上升，而且抗生素在抑制致病菌的同时破坏了阴道正常菌群；跟踪研究结果表明，使用抗生素治疗阴道细菌感染患者12月后的复发率高达50％；而且抗生素栓剂的治疗局限性大，不具有广谱特性。中药组合物的疗效往往受限于栓剂中的载药量，其在栓剂中的生物利用度低，治疗效果不佳。
因此，开发一种能够从根源上改善阴道菌群环境、治疗效果好、治愈率高的广谱性治疗药物，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓及其制备方法，所述阴道膨胀栓中的含药基质包括益生菌、中药组合物和基质，益生菌和中药组合物的协同复配能够有效平衡并改善阴道的菌群环境，广谱抑制致病菌；含药基质与膨胀载体相结合的栓剂给药形式可以促进阴道与有效成分的充分接触和对药物的吸收；所述阴道膨胀栓稳定性高、疗效稳定持久，对阴道炎的治愈率高、复发率低。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，所述阴道膨胀栓包括膨胀载体，以及包覆于所述膨胀载体表面的含药基质。
所述含药基质包括益生菌、中药组合物和基质。
所述益生菌包括乳酸菌和双歧杆菌。
所述中药组合物按照重量份包括：黄柏20～40重量份、苦参10～40重量份、蛇床子5～20重量份、艾叶10～30重量份、黄芩5～10重量份、黄芪5～20重量份、大黄2～10重量份、人参1～5重量份。
本发明提供的阴道膨胀栓中，采用了益生菌和中药组合物为有效药物成分，所述益生菌包括乳酸菌和双歧杆菌。乳酸菌为兼性厌氧菌，是阴道中的优势菌群；双歧杆菌为要严格厌氧菌，是阴道中重要的生理性有益菌之一。本发明提供的阴道膨胀栓以益生菌作为有效药物成分之一，首先，益生菌产生细菌素、过氧化氢和有机酸等物质形成化学屏障保护阴道中的黏膜上皮细胞，其中，细菌素和过氧化氢可以在一定程度上杀灭病原菌，有机酸可以抑制病原菌大肠单菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等的生长。其次，本发明所述阴道膨胀栓释放出的益生菌寄生于黏膜表面，形成一道天然的生物屏障，保护寄生部位黏膜的完成性，并通过营养竞争与位点竞争防止外来病原菌的入侵寄生。因此，本发明所述阴道膨胀栓的含药基质中，益生菌通过杀菌和抑菌作用改善阴道微生态平衡，从根本上保护阴道微生态环境，实现治疗效果。
本发明所述阴道膨胀栓的含药基质中还包括中药组合物，所述中药组合物通过黄柏、苦参、蛇床子、艾叶、黄芩、黄芪、大黄和人参复配而成，对致病菌具有广谱抑制和杀灭效果，不良反应少，不易引起耐药。所述中药组合物中，黄柏的用量为20～40重量份，例如22重量份、25重量份、28重量份、30重量份、33重量份、35重量份、37重量份或39重量份等；苦参的用量为10～40重量份，例如12重量份、15重量份、17重量份、20重量份、22重量份、25重量份、28重量份、30重量份、33重量份、35重量份、37重量份或39重量份等；蛇床子的用量为5～20重量份，例如6重量份、8重量份、10重量份、12重量份、15重量份、17重量份或19重量份等；艾叶的用量为10～30重量份，例如12重量份、15重量份、17重量份、20重量份、22重量份、25重量份、27重量份或29重量份等；黄芩的用量为5～10重量份，例如6重量份、7重量份、8重量份或9重量份等；黄芪的用量为5～20重量份，例如6重量份、8重量份、10重量份、12重量份、15重量份、17重量份或19重量份等；大黄的用量为2～10重量份，例如3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份或9重量份等；人参的用量为1～5重量份，例如2重量份、3重量份或4重量份等。
本发明提供的阴道膨胀栓通过膨胀载体的引入实现了“阴道内贴附式给药”，即膨胀载体膨胀后使药物与阴道内壁呈360°接触而充分给药，给药面积比普通栓剂增大6倍，药物直接与病灶部位接触，使所有的病灶部位都得到有效的贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染可能导致的反复发作。
综上所述，本发明提供的阴道膨胀栓通过膨胀栓剂给药，确保所有病灶部位充分与药物接触而达到治疗目的；含药基质中的有效成分益生菌和中药组合物相互协同配合，一方面通过外加菌体的形式改善阴道菌群环境，杀灭病原菌、抑制致病菌，构建有益菌群，另一方面通过中药组合物广谱性抑制并杀灭致病菌，为有益菌提供更有利的生长微环境，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康，达到根治阴道炎的目的。
优选地，所述阴道膨胀栓按照重量份包括如下组分：
Figure BDA0002288101920000051
本发明中，所述膨胀载体的含量可以为55重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、120重量份、140重量份、160重量份、180重量份、200重量份、220重量份、240重量份、260重量份、280重量份或290重量份等。
所述益生菌的含量可以为16重量份、18重量份、20重量份、21重量份、22重量份、23重量份、24重量份、25重量份、26重量份、27重量份、28重量份或29重量份等。
所述中药组合物的含量可以为32重量份、35重量份、38重量份、40重量份、42重量份、45重量份、47重量份、50重量份、53重量份、55重量份、57重量份或59重量份等。
所述基质的含量可以为65重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、110重量份、115重量份、120重量份、125重量份、130重量份、135重量份、140重量份或145重量份等。
优选地，所述益生菌中乳酸菌和双歧杆菌的质量比为(1.5～5):1，例如1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.7:1或4.9:1等。
作为本发明的优选技术方案，所述益生菌中乳酸菌和双歧杆菌的质量比为(1.5～5):1。所述阴道膨胀栓中益生菌的引入以健康阴道菌群为治疗导向，益生菌的配比基于不同菌种的个体差异性而进行的设计，是为了恢复阴道健康微生态环境，实现阴道菌群有机统一、协同互作的本质。由于健康阴道中以乳酸菌为优势菌群，因此本发明通过栓剂外加的益生菌中乳酸菌的比例较大，更有利于达到治疗目的。
优选地，所述乳酸菌选自卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、加氏乳杆菌、唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌或保加利亚乳杆菌中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述乳酸菌为卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的组合物。
优选地，所述乳酸菌中卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的质量比为1:(0.2～0.4):(0.7～1):(0.3～0.6)，例如1:0.2:0.7:0.3、1:0.3:0.8:0.4、1:0.4:0.9:0.5、1:0.3:1:0.6、1:0.2:1:0.3、1:0.4:0.7:0.3等。
作为本发明的优选技术方案，所述乳酸菌为卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的组合物。其中，卷曲乳杆菌具有良好的酸耐受性和抗氧化性，能够与嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌相互协同配合，在阴道内产生酸性物质、过氧化氢和抑菌素等物质，维持阴道微生态健康，尤其对细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎的常见病菌，例如白假丝酵母菌、乙型溶血性链球菌、大肠杆菌等具有良好的抑制效果。
优选地，所述中药组合物按照重量份包括：黄柏30重量份、苦参25重量份、蛇床子12重量份、艾叶20重量份、黄芩8重量份、黄芪13重量份、大黄6重量份、人参3重量份。
优选地，所述益生菌和中药组合物的质量比为1:(1.2～4)，例如1:1.3、1:1.5、1:1.7、1:1.9、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3、1:3.1、1:3.3、1:3.5、1:3.5、1:3.7或1:3.9等，进一步优选为1:(1.5～2.5)。
作为本发明的优选技术方案，所述含药基质中益生菌和中药组合物的质量比为1:(1.2～4)，益生菌与中药组合物协同复配，可以共同促进阴道内有益菌的生长，抑制和杀灭致病菌，从而彻底改善微生物环境，通过重建阴道内微生物平衡的方式实现阴道炎的根治。如果二者的配比超出本发明优选的限定范围，当益生菌的含量过低而中药组合物的含量较高时，则本发明所述阴道膨胀栓无法在阴道内引入足量的有益菌群，中药组合物虽然能够抑制和杀灭致病菌，但难以快速有效地重建阴道内的有益菌群环境；当益生菌的含量过高而中药组合物的含量过低时，会导致外加有益菌的数目激增、而宿主无法为其提供足够的营养物质，使有益菌群难以在阴道内发挥其抑菌、杀菌的有益效果，反而造成治疗效果不佳。
优选地，所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂化合物、水溶性基质、胶体化合物、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述合成脂肪酸选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述天然脂肪酸酯选自香果脂、茴香脂、可可豆脂、柯可姆脂或乌桕脂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述类脂化合物为羊毛脂和/或羊毛醇。
优选地，所述水溶性基质选自聚乙二醇、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆或聚山梨酯中的任意一种或至少两种的组合。示例性的，所述聚乙二醇可以为聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000中的任意一种或至少两种的组合；所述聚山梨酯可以为吐温-60和/或吐温-65。
优选地，所述胶体化合物选自明胶、果胶或阿拉伯胶中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述氢化油选自氢化蓖麻油、氢化花生油或氢化棉籽油中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述分馏油为分馏棕榈油和/或分馏椰子油。
优选地，所述基质中还包括硬化剂。
优选地，所述基质中硬化剂的质量百分含量为1～15％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％等。
优选地，所述硬化剂选自巴西棕榈蜡、白蜡或鲸蜡醇中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述硬化剂有助于保持栓剂的硬度适中、外形稳定不变形，且不会在患者体内产生异物感。
优选地，所述基质中还包括缓释剂。
优选地，所述基质中缓释剂的质量百分含量为0.1～5％，例如0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或4.9％等。
优选地，所述缓释剂选自微晶纤维素、羟基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述缓释剂可以避免栓剂中的药物突释，延缓栓剂中有效成分的给药时间，更有利于药效的发挥和生物利用度的提高。
优选地，所述膨胀载体为棉条、无纺布或弹性纤维，优选为棉条。
优选地，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5，例如1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85或1.9等。
优选地，所述含药基质呈半包围式包覆于所述膨胀载体的前端1/5～4/5处(例如1/5处、2/5处、3/5处或4/5处等)，所述膨胀载体的后端连有拉线。
优选地，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量≥1.5mL，例如每粒的最大吸水量可以为1.5mL、1.55mL、1.6mL、1.65mL、1.7mL、1.75mL、1.8mL、1.85mL等。
本发明提供的阴道膨胀栓在结构设计上引入了“防侧漏栓体”的设计理念，膨胀载体的前端1/5～4/5处包覆有含药基质，后端连有拉线。膨胀载体后端(非含药层)的膨胀可以使膨胀栓与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染，并保持药物的有效浓度；通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5。
为简明起见，本发明不对阴道膨胀栓的具体结构以及膨胀值测定方法展开赘述，均可参考现有技术进行，例如参考CN103284996A、CN103536612A。
另一方面，本发明提供一种如第一方面所述的阴道膨胀栓的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将基质混合、熔融，得到基质熔融物；
(2)将中药组合物中各组分混合、水煎，浓缩，干燥，得到中药组合物；
(3)将步骤(1)得到的基质熔融物与益生菌、中药组合物混合分散，得到含药基质；
(4)将步骤(3)得到的含药基质置于栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，得到所述阴道膨胀栓。
优选地，步骤(1)所述熔融在水浴加热条件下进行。
优选地，步骤(2)所述水煎为中药常规水煎。
优选地，步骤(2)所述干燥为冷冻干燥。
优选地，步骤(2)所述干燥后还包括粉碎工序。
优选地，步骤(3)所述混合分散的温度为25～45℃，例如26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃或44℃等。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的阴道膨胀栓中，采用了益生菌和中药组合物为有效药物成分，通过益生菌和中药组合物之间的协同复配促进阴道内有益菌群的生长增殖，广谱性地抑制并消除致病菌，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康。
(2)本发明提供的阴道膨胀栓通过有效药物成分与膨胀载体相结合的给药形式，促进了栓剂与病灶部位的充分接触以及病灶部位对药物的吸收，防止药物和基质的外流，从而使所述阴道膨胀栓的稳定性高、疗效稳定持久，治疗效果好。
(3)本发明提供的阴道膨胀栓对细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎的治疗有效率可以达到97％以上，治愈1年后的复发率低于15％，因此可以从根源上改善阴道菌群环境，实现阴道炎的根治。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000111
制备方法如下：
(1)将基质组分混合、在水浴加热锅中熔融，得到基质熔融物；
(2)将中药组合物中各组分混合、常规水煎，浓缩后冷冻干燥，粉碎，得到中药组合物；
(3)将步骤(1)得到的基质熔融物与益生菌、中药组合物室温下混合分散，得到含药基质；
(3)将步骤(2)得到的含药基质置于栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.7g。
实施例2
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000121
制备方法与实施例1中相同，得到75枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
实施例3
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000122
制备方法与实施例1中相同，得到150枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.6g。
实施例4
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000131
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
实施例5
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000132
Figure BDA0002288101920000141
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
实施例6
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000142
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
实施例7
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000143
Figure BDA0002288101920000151
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
实施例8
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000152
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
实施例9
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000161
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
实施例10
本实施例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000162
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
对比例1
本对比例提供一种含有中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000171
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
对比例2
本对比例提供一种含有益生菌的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000172
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
对比例3
本对比例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000181
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
对比例4
本对比例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000182
Figure BDA0002288101920000191
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
对比例5
本对比例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000192
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
对比例6
本对比例提供一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002288101920000193
Figure BDA0002288101920000201
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.8g。
性能测试：
一、阴道膨胀栓的稳定性测试：
将实施例1～10提供的阴道膨胀栓置于30℃、湿度65％的恒温恒湿箱中，分别于放置前、放置1个月、3个月、6个月取样测试，按照中国药典中的规定检测阴道膨胀栓的性状、融变时限、含益生菌的标示量、含中药的标示量，测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002288101920000202
Figure BDA0002288101920000211
从表1的数据可知，本发明实施例1～10提供的阴道膨胀栓在恒温恒湿环境下放置6个月后，其颜色、外观等性状没有明显变化，有效药物成分益生菌和中药的标示量以及融变时限均未发生明显改变，证明本发明提供的阴道膨胀栓具有良好的稳定性。
二、阴道膨胀栓的膨胀值测试：
用游标卡尺分别测试实施例1～10提供的阴道膨胀栓其后端棉条的直径，滚动90°再测一次，将2次测试的直径取平均值R；将上述阴道膨胀栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴后轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位的直径，滚动约90°后再测定三个部位的直径，每个棉条共获得六个直径数据，取平均值r；膨胀值P＝r/R；每种阴道膨胀栓平行测试3个样品，取平均值，得到的径向膨胀值数据如表2所示。
表2
Figure BDA0002288101920000221
从表2的数据可知，本发明实施例1～10提供的阴道膨胀栓径向膨胀值均大于1.5，能够满足膨胀栓剂的给药需求。
三、体外细胞实验：
(1)对有益菌的增菌效果实验
将栓剂加入不含有任何糖类的乳酸杆菌MRS培养液中，用PBS缓冲溶液调整培养液的pH值为5，实验菌种按照体积百分含量5％的接种量接种于培养液内，在37℃、5％CO2的的恒温恒湿培养箱中培养；分别于接种前以及接种后0、12h、24h在600nm下读取培养液的吸光度值(OD值)，以相对于0h的净增OD值大小来衡量栓剂的增菌效果；以不加任何栓剂处理组作为空白对照。
按照上述方法分别测试实施例1～10、对比例1～6提供的阴道膨胀栓对人阴道产乳酸杆菌的体外增殖影响，具体数据如表3所示。
表3
Figure BDA0002288101920000231
从表3的数据可知，与不加栓剂的空白对照组相比，本发明实施例1～6提供的阴道膨胀栓可以有效促进乳酸杆菌的增殖，使其24h的净增OD值达到1.75以上；实施例7和实施例8提供的阴道膨胀栓中乳酸菌不是本发明限定的“卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的组合物”，实施例9和实施例10中乳酸菌和双歧杆菌的质量比不在本发明限定的(1.5～5):1范围内，因此导致其对乳酸杆菌的增殖促进作用有所下降，24h的净增OD值在1.4～1.55之间；总体而言，本发明实施例1～10所述的阴道膨胀栓对人阴道产乳酸杆菌在体外的增殖具有明显的促进作用，可以起到有益菌的增菌效果。
如果栓剂的含药基质中不含益生菌(对比例1)、不含中药组合物(对比例2)或益生菌与中药组合物的质量比超出1:(1.2～4)的范围(对比例3和4)，均会导致栓剂对乳酸杆菌的增殖促进效果减弱，24h的净增OD值为1.0～1.3。如果栓剂中的益生菌为单一双歧杆菌(对比例5)，或单一乳酸杆菌(对比例6)，同样会使对有益菌的增菌效果降低。
(2)对致病菌的抑菌效果实验
i、将栓剂置于相应的液体培养基中，37℃、5％CO2的恒温恒湿培养箱中培养12h，然后吸取上清液备用；
ii、将大肠杆菌O157、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌分别涂布于LB固体培养基中，将牛津杯置于平板上，吸取步骤i得到的上清液250μL于牛津杯中，37℃恒温培养，8h后测量抑菌圈直径。
按照上述方法分别测试实施例1～10、对比例1～6提供的阴道膨胀栓对致病菌(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌)的体外抑制效果，抑菌圈直径具体数据如表4所示。
表4
Figure BDA0002288101920000241
Figure BDA0002288101920000251
从表4的数据可知，本发明实施例1～6提供的阴道膨胀栓可以显著抑制致病菌大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌的生长，形成直径为17～22mm的抑菌圈；实施例7和实施例8提供的阴道膨胀栓中乳酸菌不是本发明限定的“卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的组合物”，实施例9和实施例10中乳酸菌和双歧杆菌的质量比不在本发明限定的(1.5～5):1范围内，因此导致其对致病菌的抑制生长作用有所下降，抑菌圈直径有所减小。总体而言，本发明实施例1～10所述的阴道膨胀栓对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌等常见致病菌具有显著的抑制生长作用，可以起到广谱性的抑菌效果。
如果栓剂的含药基质中不含益生菌(对比例1)、不含中药组合物(对比例2)或益生菌与中药组合物的质量比超出1:(1.2～4)的范围(对比例3和4)，均会导致栓剂对致病菌的抑制作用减弱，抑菌圈直径显著减小。如果栓剂中的益生菌为单一双歧杆菌(对比例5)，或单一乳酸杆菌(对比例6)，均会显著降低栓剂的抑菌效果。
四、临床试验：
(1)研究方法
研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。
(2)诊断标准
i、症状：细菌性阴道炎，白带增多，有味，可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感；霉菌性阴道炎，外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状，可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛。
ii、妇科检查：细菌性阴道炎，白带为均匀一致的量较多的稀薄白带，阴道粘膜无红肿或充血等炎症表现，无滴虫、念珠菌或淋菌感染；霉菌性阴道炎，外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕，小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味。
iii、实验室检查：细菌性阴道炎，阴道分泌物为均匀一致的稀薄白带；霉菌性阴道炎，阴道分泌物涂片检查找芽孢和假菌丝，阳性率可达60％。
(3)试验病例标准
收治患者共500例，均经妇科检查，确诊细菌性阴道炎240例，霉菌性阴道炎260例，年龄21～60岁之间，排除妊娠和哺乳期患者。
(4)治疗方法
将240例细菌性阴道炎患者随机分为治疗组140例和对照组100例；将260例霉菌性阴道炎患者随机分为治疗组160例和对照组100例。以上治疗组均给与实施例1～10提供的阴道膨胀栓，对照组均给与对比例1～6提供的阴道膨胀栓，给药均为每日1次，持续给药7日为一疗程。
(5)观察项目
i、治疗性观察项目：(a)症状，包括阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；(b)妇科检查，包括：子宫大小及形态、出血来源，外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；(c)实验室检查，包括阴道分泌物的镜下、涂片检查。
ii、安全性观察项目：(a)一般体检项目；(b)血、尿、便常规化验；(c)心脏、肝脏和肾脏功能检查。
iii、不良反应观察：在用药期间出现的任何异常状况、体征都进行检查，仔细鉴别。
(6)疗效评定标准
痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；
显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；
有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；
无效：治疗前后无明显变化。
(7)治疗结果
患者均给药4个疗程后，按照(5)中的观察项目给出检查结果，并依据(6)中的疗效评定标准进行判断，将“痊愈”的治疗有效率定义为100％，“显效”的治疗有效率定义为80％，“有效”的治疗有效率定义为60％，“无效”的治疗有效率定义为0，经过数据统计得到每种阴道膨胀栓的平均治疗有效率；追踪所有痊愈患者治疗后1年的复发情况，统计愈后1年内的复发率；具体数据如表5所示。
表5
Figure BDA0002288101920000271
Figure BDA0002288101920000281
从表5的数据可知，本发明实施例1～6提供的阴道膨胀栓对细菌性阴道炎和霉菌性阴道炎的治愈率可以达到97％以上，甚至达到98.6％，实施例7和实施例8提供的阴道膨胀栓中乳酸菌不是本发明限定的“卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的组合物”，实施例9和实施例10中乳酸菌和双歧杆菌的质量比不在本发明限定的(1.5～5):1范围内，因此导致其治愈率略有下降，为94～96％。综上，本发明实施例1～10所述的阴道膨胀栓对细菌性或霉菌性阴道炎均有良好的治愈率，而且愈后1年内的复发率低于12％，因此可以从根源上改善阴道菌群环境，实现阴道炎的根治。
如果栓剂的含药基质中不含益生菌(对比例1)、不含中药组合物(对比例2)或益生菌与中药组合物的质量比超出1:(1.2～4)的范围(对比例3和4)，均会导致栓剂对阴道炎的治愈率显著降低，而且复发率升高。如果栓剂中的益生菌为单一双歧杆菌(对比例5)，或单一乳酸杆菌(对比例6)，同样会造成治愈率的降低和复发率的升高。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓及其制备方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (29)

1.一种含有益生菌和中药组合物的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓由50～300重量份膨胀载体，以及包覆于所述膨胀载体表面的含药基质组成；
所述含药基质由15～30重量份益生菌、30～60重量份中药组合物和60～150重量份基质组成；
所述益生菌为乳酸菌和双歧杆菌；
所述益生菌中乳酸菌和双歧杆菌的质量比为(1.5～5):1；
所述乳酸菌为质量比为1:(0.2～0.4):(0.7～1):(0.3～0.6)的卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌和唾液乳杆菌的组合物；
所述中药组合物按照重量份由黄柏20～40重量份、苦参10～40重量份、蛇床子5～20重量份、艾叶10～30重量份、黄芩5～10重量份、黄芪5～20重量份、大黄2～10重量份、人参1～5重量份制成。
2.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述中药组合物按照重量份由：黄柏30重量份、苦参25重量份、蛇床子12重量份、艾叶20重量份、黄芩8重量份、黄芪13重量份、大黄6重量份、人参3重量份制成。
3.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述益生菌和中药组合物的质量比为1:(1.2～4)。
4.根据权利要求3所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述益生菌和中药组合物的质量比为1:(1.5～2.5)。
5.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂化合物、水溶性基质、胶体化合物、氢化油或分馏油中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述天然脂肪酸酯选自香果脂、茴香脂、可可豆脂、柯可姆脂或乌桕脂中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述类脂化合物为羊毛脂和/或羊毛醇。
9.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质选自聚乙二醇、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆或聚山梨酯中的任意一种或至少两种的组合。
10.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述胶体化合物选自明胶、果胶或阿拉伯胶中的任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述氢化油选自氢化蓖麻油、氢化花生油或氢化棉籽油中的任意一种或至少两种的组合。
12.根据权利要求5所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述分馏油为分馏棕榈油和/或分馏椰子油。
13.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中还包括硬化剂。
14.根据权利要求13所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中硬化剂的质量百分含量为1～15％。
15.根据权利要求13所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述硬化剂选自巴西棕榈蜡、白蜡或鲸蜡醇中的任意一种或至少两种的组合。
16.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中还包括缓释剂。
17.根据权利要求16所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中缓释剂的质量百分含量为0.1～5％。
18.根据权利要求16所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述缓释剂选自微晶纤维素、羟基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
19.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条、无纺布或弹性纤维。
20.根据权利要求19所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条。
21.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5。
22.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质呈半包围式包覆于所述膨胀载体的前端1/5～4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线。
23.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量≥1.5mL。
24.一种如权利要求1～23任一项所述的阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将基质混合、熔融，得到基质熔融物；
(2)将中药组合物中各组分混合、水煎，浓缩，干燥，得到中药组合物；
(3)将步骤(1)得到的基质熔融物与益生菌、中药组合物混合分散，得到含药基质；
(4)将步骤(3)得到的含药基质置于栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，得到所述阴道膨胀栓。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述熔融在水浴加热条件下进行。
26.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述水煎为中药常规水煎。
27.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述干燥为冷冻干燥。
28.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述干燥后还包括粉碎工序。
29.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述混合分散的温度为25～45℃。
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