CN106389481A - 一种乳酸菌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种乳酸菌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括膨胀载体，以及涂覆于膨胀载体表面的由乳酸菌与基质形成的含药基质；其中，所述乳酸菌是由植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、蜷曲乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和保加利亚乳杆菌组成，各乳酸菌之间共同发挥显著的协同作用；所述含药基质还包括乳化剂、缓释剂和巴西棕榈蜡。本发明所提供的乳酸菌阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流、稳定性高和疗效持久等效果。

Description

一种乳酸菌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明涉及阴道栓剂领域，尤其涉及一种乳酸菌阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
背景技术
阴道炎(vaginitis)是指阴道黏膜及黏膜下结缔组织发生的一种炎症性疾病，是妇科常见病和多发病，可发于各个年龄阶段的女性，按致病的病原体可将阴道炎分为细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎；按发布人群可将其分为老年性阴道炎、幼儿性阴道炎、少女初潮阴道炎、孕期阴道炎；按特殊时期可将其分为月经性阴道炎、蜜月性阴道炎；按诱因可将其分为过敏性阴道炎、紧身裤阴道炎等等。
阴道炎易反复发作，治疗不彻底或不及时，可是病情迁延不愈，诱发宫颈糜烂等其他妇科疾病，严重影响夫妻生活，甚至导致女性不孕，孕期内发生阴道炎，还会增加流产的风险，因此应该积极治疗。
目前已研究了诸多制剂用于阴道炎的治疗，例如CN103893107A公开了一种硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其包括硝酸舍他康唑及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括松香甘油酯，减少了膨胀栓对阴道的刺激性；CN105012938A公开了一种重组人干扰素α2b阴道膨胀栓，其包括主要由重组人干扰素α2b和基质形成的含药基质和膨胀载体；所述含药基质加入苦地丁提取物，与重组人干扰素α2b有显著的协同作用，然而，这些已公开的阴道膨胀栓主要是用于治疗单一种类的阴道炎，其具有一定的局限性。
另外，由于阴道炎是当人体免疫力低下，这些常住的菌群会变成致病菌，冲破阴道屏障而引起感染，因此，如何合理控制常住菌群有利于从根本上预防阴道炎的发生。
因此，如何研发一种对于治疗阴道炎具有广谱性并能从根本上来防治阴道炎疾病是目前亟待解决的问题。
发明内容
鉴于现有技术中存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种阴道膨胀栓，特别是提供一种乳酸菌阴道膨胀栓；本发明的目的之二在于提供所述阴道膨胀栓的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述阴道膨胀栓的检测方法。
本发明所提供的乳酸菌阴道膨胀栓中，各乳酸菌之间共同发挥显著的协同作用；所述乳酸菌阴道膨胀栓的含药基质中还包括乳化剂、缓释剂和巴西棕榈蜡，其促进了阴道对活性成分的吸收，并且与缓释协同延长活性成分对阴道的作用时间，延长栓剂的疗效；本发明所提供的乳酸菌阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流、稳定性高和疗效持久等效果。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种乳酸菌阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括膨胀载体，以及涂覆于膨胀载体表面的由乳酸菌与基质形成的含药基质；其中，所述乳酸菌是由植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、蜷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatusv)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus.rhamnosus)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)和保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)组成。
本发明所述乳酸菌阴道膨胀栓中，采用了乳酸菌作为活性成分，其能够平衡阴道中的各菌群，对于治疗阴道炎具有广谱性并能从根本上来防治阴道炎疾病。
发明人意外地发现，本发明所述乳酸菌阴道膨胀栓中，通过采用将植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、蜷曲乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和保加利亚乳杆菌组成乳酸菌混合物，其对于霉菌性阴道炎和滴虫性阴道炎的治疗有效率能够达到100％，对于宫颈糜烂和细菌性阴道炎的治疗有效率均可达到99.2％以上。
根据本发明，所述膨胀栓中含有40-85重量份的乳酸菌，例如可以是40重量份、43重量份、45重量份、48重量份、50重量份、52重量份、55重量份、58重量份、60重量份、65重量份、68重量份、70重量份、75重量份、80重量份或85重量份；所述膨胀栓中含有80-150重量份的基质，例如可以是80重量份、88重量份、90重量份、95重量份、100重量份、110重量份、121重量份、125重量份、130重量份、135重量份、140重量份、145重量份或150重量份；所述膨胀栓中含有50-400重量份的膨胀载体，例如可以是50重量份、55重量份、60重量份、65重量份、70重量份、75重量份、80重量份、85重量份、100重量份、120重量份、140重量份、170重量份、190重量份、230重量份、290重量份、350重量份或400重量份。
根据本发明，所述乳酸菌中的植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、蜷曲乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和保加利亚乳杆菌的重量比为(1-2):(3-5):(3-5):(2-4):(6-7):(1-3):(2-3):(4-5):(3-6):(4-7)，例如可以是1:3:3:2:6:1:2:4:3:4、1:4:3:2:7:3:2:4:3:7、2:3:5:4:7:3:3:4:6:5或1:4:3:2:6:3:2:5:3:6，优选为1:4:3:2:6:3:2:5:3:6。
根据本发明，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
根据本发明，所述基质为混合脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的混合物，优选为合成脂肪酸酯、氢化油、分馏油和硬脂酸酯的混合物，所述合成脂肪酸酯、氢化油、分馏油和硬脂酸酯的重量比为(3-6):(5-7):(7-12):(1-3)，例如可以是3:5:7:1、4:6:10:3、5:7:11:1或3:5:10:2，优选为3:5:10:2。
根据本发明，所述合成脂肪酸酯为混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的混合物。
根据本发明，所述天然脂肪酸酯为乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中任意一种或至少两种的混合物。
根据本发明，所述类脂类基质为羊毛脂或羊毛醇。
根据本发明，所述水溶性基质为聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任意一种或至少两种的混合物。
根据本发明，所述氢化油为氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的任意一种或至少两种的混合物。
根据本发明，所述分馏油为分馏棕榈油或分馏椰子油。
根据本发明，所述硬脂酸酯为木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的任意一种或至少两种的混合物。
本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217)。
本发明膨胀载体的加入如中国专利CN103284996中所公开的采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”、“防侧漏栓体”设计理念及“内芯膨胀系数控制技术”，并可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。本发明中膨胀值的计算方法也可以参考CN103536612A。
根据本发明，所述含药基质还含有10-30重量份的乳化剂和60-120重量份的缓释剂；其中乳化剂的重量份例如还可以是12重量份、15重量份、18重量份、19重量份、20重量份、22重量份、25重量份、28重量份，缓释剂的重量份还可以是62重量份、65重量份、68重量份、72重量份、78重量份、82重量份、95重量份、100重量份、110重量份或120重量份。
根据本发明，所述乳化剂为黄原胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的任意一种或至少两种的混合物，优选为瓜尔豆胶和阿拉伯胶的混合物，所述瓜尔豆胶和阿拉伯胶的重量比为(1-3):(5-9)，例如可以是1:5、2:7、3:5、2:9或3:7。
根据本发明，所述缓释剂为羟丙基纤维素、海藻酸钠、槐豆胶或月桂醇中的任意一种或至少两种的混合物，优选为海藻酸钠、槐豆胶和月桂醇的混合物，所述海藻酸钠、槐豆胶和月桂醇的重量比为(1-5):(3-7):(5-9)，例如可以是1:3:5、2:3:7、5:3:5或4:3:9。
根据本发明，所述含药基质还包括10-50重量份的巴西棕榈蜡。
根据本发明，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5mL。
第二方面，本发明还提供了如第一方面所述乳酸菌阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)含药基质的制备：
a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；
b.将各乳酸菌混合均匀；
c.将乳酸菌的混合物和缓释剂混合均匀，制得混合物；
d.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入c步骤的混合物，混合均匀，制得混合物；
e.将步骤d的混合物与步骤a的熔融物混合均匀，制得含药基质；
2)将含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
第三方面，本发明还提供了如第一方面所述乳酸菌阴道膨胀栓的检测方法，包括如下至少一种方法：
1)膨胀值测定方法如下：
a.沿所述乳酸菌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；
c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
其中，p表示轴向的膨胀值；h表示膨胀后长度；H表示初始长度；
或，膨胀值测定方法如下：
a.沿所述乳酸菌阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；
c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
其中，P表示径向的膨胀值；r表示膨胀后直径；R表示初始直径；
2)重量差异测定方法：
a.取所述乳酸菌阴道膨胀栓，称取重量M；
b.取刮下含药基质的所述乳酸菌阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X
X＝M-m
(Ⅲ)
根据本发明，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：
1)膨胀值测定方法如下：
a.先沿所述乳酸菌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；
c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
其中，pi表示轴向的膨胀值；hi表示膨胀后平均长度；Hi表示平均初始长度；
或，膨胀值测定方法如下：
a.先在一个角度沿所述乳酸菌阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；
c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
其中，Pi表示径向的膨胀值；ri表示膨胀后平均直径；Ri表示平均初始直径；
2)重量差异测定方法：
a.取所述乳酸菌阴道膨胀栓，称取重量M；
b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X；
X＝M-m
(Ⅲ)
其中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。
根据本发明，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：
1)膨胀值测定方法：取所述乳酸菌阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得6个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；
2)重量差异测定方法：取所述乳酸菌阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，将棉条置于50-80℃的200-400mL乙醇中，并在80khz频率超声清洗5min，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2h，取出，室温放置1h后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。
根据本发明，将棉条置于60-70℃的300mL乙醇中。
与现有技术方案相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的乳酸菌阴道膨胀栓，由于采用了乳酸菌作为活性成分，其能够平衡阴道中的各菌群，对于治疗阴道炎具有广谱性并能从根本上来防治阴道炎疾病；采用本发明特定的10种乳酸菌组合，其各乳酸菌之间能发挥显著的协同作用，使得所述乳酸菌阴道膨胀栓对于霉菌性阴道炎和滴虫性阴道炎的治疗有效率能够达到100％，对于宫颈糜烂和细菌性阴道炎的治疗有效率均可达到99.2％以上；
(2)本发明所提供的乳酸菌阴道膨胀栓中，乳化剂和巴西棕榈蜡能促进阴道对乳酸菌活性成分的吸收，并且与缓释协同延长活性成分对阴道的作用时间，延长栓剂的疗效；该阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久等效果。
附图说明
图1-图2是膨胀值测定方法的示意图。
下面对本发明进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例
以下实施例中的乳酸菌比例表示植物乳杆菌:嗜酸乳杆菌:发酵乳杆菌:唾液乳杆菌:蜷曲乳杆菌:干酪乳杆菌:副干酪乳杆菌:鼠李糖乳杆菌:罗伊氏乳杆菌:保加利亚乳杆菌，例如1:4:3:2:6:3:2:5:3:6表示植物乳杆菌:嗜酸乳杆菌:发酵乳杆菌:唾液乳杆菌:蜷曲乳杆菌:干酪乳杆菌:副干酪乳杆菌:鼠李糖乳杆菌:罗伊氏乳杆菌:保加利亚乳杆菌的比值。
实施例1
制备方法：
1)含药基质的制备：
a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；
b.将各乳酸菌混合均匀；
c.将乳酸菌的混合物和缓释剂混合均匀，制得混合物；
d.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入c步骤的混合物，混合均匀，制得混合物；
e.将步骤d的混合物与步骤a的熔融物混合均匀，制得含药基质；
2)将含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂，每枚重约3.9g。
实施例2
与实施例1相比，乳酸菌各菌的重量比为1:3:3:2:6:1:2:4:3:4，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例3
与实施例1相比，乳酸菌各菌的重量比为1:4:3:2:7:3:2:4:3:7，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例4
与实施例1相比，乳酸菌各菌的重量比为2:3:5:4:7:3:3:4:6:5，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例5
与实施例1相比，乳酸菌各菌的重量比为1:5:3:4:6:3:2:5:4:7，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
对比例1
与实施例1相比，乳酸菌各菌的重量比为3:6:2:6:4:5:1:3:2:9，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
对比例2
与实施例1相比，乳酸菌各菌的重量比为4:1:7:1:8:5:4:7:7:3，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例6
与实施例1相比，基质中各组分的重量比为3:5:7:1，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例7
与实施例1相比，基质中各组分的重量比为4:6:10:3，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例8
与实施例1相比，基质中各组分的重量比为5:7:11:1，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例9
与实施例1相比，调整基质的组分构成，各组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例10
与实施例1相比，调整基质的组分构成，各组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例11
与实施例1相比，调整基质的组分构成，各组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例12
与实施例1相比，调整基质的组分构成，各组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例13
与实施例1相比，乳化剂中各组分的重量比为1:5，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例14
与实施例1相比，乳化剂中各组分的重量比为2:7，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例15
与实施例1相比，乳化剂中各组分的重量比为2:9，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例16
与实施例1相比，调整乳化剂的组分构成，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例17
与实施例1相比，调整乳化剂的组分构成，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例18
与实施例1相比，缓释剂中各组分的重量比为2:3:7，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例19
与实施例1相比，缓释剂中各组分的重量比为4:3:9，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例20
与实施例1相比，缓释剂中各组分的重量比为1:5:6，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例21
与实施例1相比，调整缓释剂的组分构成，其它组分含量同实施例1。
制备方法同实施例1。
实施例22
与实施例1相比，调整缓释剂的组分构成，其它组分含量同实施例1。
实施例23
制备方法同实施例1。
实施例24
制备方法同实施例1。
试验例1稳定性试验
取实施例1-24和对比例1-2所述的乳酸菌阴道膨胀栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65％±5％的恒湿条件下放置6个月，在试验期间0个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含乳酸菌的标示量(％)和融变时限；实施例1-24和对比例1-2所述的乳酸菌阴道膨胀栓的加速试验结果见表1。
表1
从表1中可看出本发明实施例1-24所述的乳酸菌阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的乳酸菌的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而对比例1-2中的乳酸菌阴道膨胀栓中乳酸菌的含量显著下降，融变时限延长；表明本发明所述的乳酸菌阴道膨胀栓的稳定性显著提高。
试验例2膨胀值测定试验
图1-图2是膨胀值测定方法的示意图，膨胀值测定方法具体如下：
膨胀值测定方法：
a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；
b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；
c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；
或，膨胀值测定方法：
d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；
e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；
f.计算所述膨胀值时，按II式计算；
其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。
试验例3重量差异测定试验
取所述乳酸菌阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。
重复上述操作，检测实施例1-24所述的乳酸菌阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。
试验例4临床试验
一、研究方法
研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。
1.试验病例：收治患者共150例，均经妇科检查确诊细菌性阴道炎患者50例，念珠菌性外阴阴道病患者53例；滴虫性阴道炎患者47例，年龄均在21-60岁之间，排除妊娠和哺乳期患者；
2.诊断标准：
症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛；
妇科检查：细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味；念珠菌性外阴阴道病，有较多的白色豆渣样白带；滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状；
实验室检查：细菌性阴道炎在分泌物中显微镜下可发现线索细胞，念珠菌性外阴阴道病，涂片检测，显微镜下找假菌丝，阳性率可达60％；滴虫性阴道炎阴道分泌物显微镜下可见滴虫；
3.分组及给药：将51例宫颈糜烂，随机分成治疗组29例和对照组22例；将50例细菌性阴道炎，随机分成治疗组29例和对照组21例；将53例念珠菌性外阴阴道病患者，随机分成治疗组33例和对照组20例；将47例滴虫性阴道炎患者，随机分成治疗组25例和对照组22例；以上治疗组均给予实施例1-24和对比例1-2的乳酸菌阴道膨胀栓控释制剂，给药均为每天一次，7天为一疗程；
4.观察项目
4.1治疗性观察
(1)症状；
(2)妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；
(3)实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；
(4)细菌培养；
4.2安全性观察
(1)一般体检项目；
(2)血、尿、便常规化验；
(3)心、肝、肾功能检查；
4.3不良反应观察
在用药期间出现的任何异常症状，体征，实验室检查，都应认真分析，仔细鉴别；
5.疗效评定标准：
痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常；
显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；
有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转；
无效：治疗后较治疗前无变化；
6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果如表2所示。
表2
7.结论：乳酸菌阴道膨胀栓对霉菌性阴道炎和滴虫性阴道炎的治疗有效率能够达到100％，对于宫颈糜烂和细菌性阴道炎的治疗有效率均可达到99.2％以上，与对照组相比较均有显著性差异(P<0.05)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细结构特征，但本发明并不局限于上述详细结构特征，即不意味着本发明必须依赖上述详细结构特征才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用部件的等效替换以及辅助部件的增加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种乳酸菌阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括膨胀载体，以及涂覆于膨胀载体表面的由乳酸菌与基质形成的含药基质；其中，所述乳酸菌是由植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、蜷曲乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和保加利亚乳杆菌组成。
2.如权利要求1所述的乳酸菌阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓中含有40-85重量份的乳酸菌；80-150重量份的基质和50-400重量份的膨胀载体；
优选地，所述乳酸菌中的植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、蜷曲乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和保加利亚乳杆菌的重量比为(1-2):(3-5):(3-5):(2-4):(6-7):(1-3):(2-3):(4-5):(3-6):(4-7)，优选为1:4:3:2:6:3:2:5:3:6。
3.如权利要求1或2所述的乳酸菌阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；
优选地，所述基质为合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的混合物，优选为合成脂肪酸酯、氢化油、分馏油和硬脂酸酯的混合物，所述合成脂肪酸酯、氢化油、分馏油和硬脂酸酯的重量比为(3-6):(5-7):(7-12):(1-3)，优选为3:5:10:2；
优选地，所述合成脂肪酸酯为混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的混合物；
优选地，所述天然脂肪酸酯为乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中任意一种或至少两种的混合物；
优选地，所述类脂类基质为羊毛脂或羊毛醇；
优选地，所述水溶性基质为聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的任意一种或至少两种的混合物；
优选地，所述氢化油为氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的任意一种或至少两种的混合物；
优选地，所述分馏油为分馏棕榈油或分馏椰子油；
优选地，所述硬脂酸酯为木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的任意一种或至少两种的混合物。
4.如权利要求1-3之一所述的乳酸菌阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还含有10-30重量份的乳化剂和60-120重量份的缓释剂；
优选地，所述乳化剂为黄原酸胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的任意一种或至少两种的混合物，优选为瓜尔豆胶和阿拉伯胶的混合物，所述瓜尔豆胶和阿拉伯胶的重量比为(1-3):(5-9)；
优选地，所述缓释剂为羟丙基纤维素、海藻酸钠、槐豆胶或月桂醇中的任意一种或至少两种的混合物，优选为海藻酸钠、槐豆胶和月桂醇的混合物，所述海藻酸钠、槐豆胶和月桂醇的重量比为(1-5):(3-7):(5-9)；
优选地，所述含药基质还包括10-50重量份的巴西棕榈蜡。
5.如权利要求1-4之一所述的乳酸菌阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5mL。
6.如权利要求1-5之一所述的乳酸菌阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)含药基质的制备：
a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；
b.将各乳酸菌混合均匀；
c.将乳酸菌的混合物和缓释剂混合均匀，制得混合物；
d.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入c步骤的混合物，混合均匀，制得混合物；
e.将步骤d的混合物与步骤a的熔融物混合均匀，制得含药基质；
2)将含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。
7.如权利要求1-5之一所述的乳酸菌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：
1)膨胀值测定方法如下：
a.沿所述乳酸菌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；
c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
p = h H - - - ( I )
其中，p表示轴向的膨胀值；h表示膨胀后长度；H表示初始长度；
或，膨胀值测定方法如下：
a.沿所述乳酸菌阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；
c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
P = r R - - - ( I I )
其中，P表示径向的膨胀值；r表示膨胀后直径；R表示初始直径；
2)重量差异测定方法：
a.取所述乳酸菌阴道膨胀栓，称取重量M；
b.取刮下含药基质的所述乳酸菌阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X
X＝M-m
(Ⅲ)。
8.如权利要求7所述的乳酸菌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：
1)膨胀值测定方法如下：
a.先沿所述乳酸菌阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；
c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
p i = h i H i - - - ( I )
其中，pi表示轴向的膨胀值；hi表示膨胀后平均长度；Hi表示平均初始长度；
或，1)膨胀值测定方法如下：
a.先在一个角度沿所述乳酸菌阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；
b.所述乳酸菌阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；
c.计算所述膨胀值时，按II式计算；
P i = r i R i - - - ( I I )
其中，Pi表示径向的膨胀值；ri表示膨胀后平均直径；Ri表示平均初始直径；
2)重量差异测定方法：
a.取所述乳酸菌阴道膨胀栓，称取重量M；
b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X；
X＝M-m
(Ⅲ)
其中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的混合物。
9.如权利要求8所述的乳酸菌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：
1)膨胀值测定方法：取所述乳酸菌阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得6个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；
2)重量差异测定方法：取所述乳酸菌阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，将棉条置于50-80℃的200-400mL乙醇中，并在80khz频率超声清洗5min，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2h，取出，室温放置1h后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。
10.如权利要求9所述的乳酸菌阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300mL乙醇中。
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