CN103751097B - 氧氟沙星阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氧氟沙星阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括氧氟沙星和基质形成的含药基质和膨胀载体；所述氧氟沙星与β‑环糊精形成包合物，提高了氧氟沙星的溶解度和稳定性；含药基质中的甘油磷酸钙的加入可以降低氧氟沙星的引湿性，增加栓剂的稳定性；进一步所述栓剂的含药基质中还包括特定硬化剂；并且本发明所提供的氧氟沙星阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

氧氟沙星阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种氧氟沙星阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

氧氟沙星，为白色至微黄色结晶性粉末；无臭、无味；遇光渐变色，稳定性差；水溶性差，吸收少，生物利用度低；临床上主要用于细菌性阴道炎的治疗。目前上市制剂中，氧氟沙星的剂型主要包括片剂、胶囊、膏剂和栓剂；片剂塞入阴道后，氧氟沙星溶出困难，难于发挥作用；胶囊剂存在同样的问题；而膏剂也不利于阴道内使用，所以目前栓剂的应用最为广泛，被广大患者所接受。现有技术对氧氟沙星栓剂的研究并不多，同时由于氧氟沙星本身性质不稳定，制成栓剂后，稳定性差；且普通氧氟沙星栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，增加氧氟沙星的稳定性、促进其吸收和生物利用度，充分发挥疗效，本发明研究了一种氧氟沙星阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述氧氟沙星阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种氧氟沙星阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括氧氟沙星、基质和可膨胀的膨胀载体，所述氧氟沙星与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述膨胀栓各成分的重量份数为：

氧氟沙星 2-20

基质 100-210

膨胀载体 90-380

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIxSuppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

氧氟沙星 5-16

基质 130-180

膨胀载体 120-300

所述基质为凝胶基质和水溶性基质的混合物，所述凝胶基质与水溶性基质的重量份数比为1-3:1。由于氧氟沙星的溶解性不好，与脂溶性基质制成栓剂后，影响其在阴道内的释放，影响栓剂的生物利用度，本发明通过实验得出，选择凝胶基质与水溶性基质的混合物可以使活性成分具有很好的释放度，同时所述混合基质的熔点提高，可进一步提高栓剂的稳定性。

更进一步，所述凝胶基质为海藻酸，所述水溶性基质为聚乙二醇6000，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

优选，本发明所述含药基质还包括重量份为5-20份的二氧化硅；所述二氧化硅不仅可起到崩解作用，提高氧氟沙星的溶出度；而且还起到润滑作用，增大氧氟沙星在含药基质中的固体分散度；同时还可提高氧氟沙星的稳定性；进一步提高了氧氟沙星栓剂的生物利用度。

进一步优选，本发明所述氧氟沙星阴道膨胀栓，所述含药基质分为左、右两部分，所述左部分为普通含药基质层，所述右部分为贮药控释含药基质层，所述普通含药基质层包括重量份为1-6份的氧氟沙星，60-110份的基质，2-10份的二氧化硅；所述贮药控释含药基质层包括重量份为1-14份的氧氟沙星，40-100份的基质，3-10份的二氧化硅；所述贮药控释含药基质层的外层还包裹控释膜，所述控释膜上带有释药孔；所述控释膜包括重量份为10-20份的控释膜材料及2-6份的增塑剂；所述控释膜材料包括乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乙烯醇、醋酸纤维素中的一种或多种，所述增塑剂包括乙酸乙酯、甘油、山梨酸、甘露醇、琥珀酸乙酯中的一种或多种。

所述膨胀栓的普通栓含药基质层，能起到快速释放氧氟沙星的作用，使释放到阴道内的氧氟沙星浓度迅速达到合适的范围；而贮药控释含药基质层，则可以保证阴道内氧氟沙星浓度始终处于一个合适的范围，使氧氟沙星的释放处于一个平稳的趋势，增长药物对阴道的作用时间和有效时间，保证人体对氧氟沙星的吸收，提高氧氟沙星栓剂的生物利用度；其中，所述控释膜保证了药物贮库作用的发挥，进一步体的吸收、提高栓剂的生物利用度；使“药物长效分层释放”，一天给药一次，药效长达24小时，提高患者依从性。

进一步，所述控释膜材料为聚丙烯和醋酸纤维素的混合物，所述聚丙烯和醋酸纤维素的重量份数比为2-6:1。

聚丙烯和醋酸纤维素的混合，可以保证控释膜具有更好的性能，其释药孔更均匀细小，保证活性成分的释放速率恒定、协调，进一步保证贮药控释含药基质层中活性成分对人体发挥长久的效用，促进人体的吸收，提高栓剂的生物利用度，提高患者的依从性。

进一步，所述贮药控释含药基质层还包括重量份为2-5份的吸收促进剂，所述吸收促进剂包括月桂氮酮、丙二醇、甘油、聚乙二醇、松节油、薄荷油中的一种或多种。

贮药控释含药基质层中吸收促进剂的加入，更是促进人体对贮药层中活性成分的吸收，即使贮药层中氧氟沙星含量很少的情况下，也能保证其有效释放，提高氧氟沙星栓剂的生物利用度。

进一步，所述普通含药基质层还包括重量份为3-8份的单双甘油酯。

单双甘油酯的加入，可进一步促进人体对活性成分的吸收，提高栓剂的生物利用度。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的氧氟沙星阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的氧氟沙星阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明氧氟沙星遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了氧氟沙星阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)普通含药基质的制备：

a.将相应重量份的基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量份的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量份的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与单双甘油酯及a步骤得到的熔融物混合均匀，制得普通含药基质；

2)贮药控释含药基质的制备：

a.将相应重量份的基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量份的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量份的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与吸收促进剂及a步骤得到的熔融物混合均匀，制得贮药控释含药基质；

3)将步骤1）得到的普通含药基质与步骤2）得到的贮药控释含药基质分别倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂前体；

4)取控释膜材料与增塑剂，加入3-6倍量的水，制得混合液；

5)将步骤4）得到的混合液喷涂于步骤3）得到的栓剂前体中贮药控释含药基质层的外表面，干燥，制得栓剂。

本发明所述的氧氟沙星阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置

处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述氧氟沙星阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述氧氟沙星阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述氧氟沙星阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述氧氟沙星阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述氧氟沙星阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述氧氟沙星阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，（如果基质中用了甘油明胶，将棉条置于60℃的水中重复清洗两次）优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的氧氟沙星阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述氧氟沙星阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

本发明所提供的氧氟沙星阴道膨胀栓具有稳定性高、疗效好等有益效果，所述的氧氟沙星阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使氧氟沙星阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所选择的基质能够保证氧氟沙星具有很好的释放特性，同时能够提高栓剂的稳定性；所述含药基质中还包括二氧化硅，所述二氧化硅不仅可起到崩解作用，提高氧氟沙星的溶出度；而且还起到润滑作用，增大氧氟沙星在含药基质中的固体分散度；同时还可提高氧氟沙星的稳定性；进一步提高了氧氟沙星栓剂的生物利用度；所述膨胀栓一半为普通栓，一半为贮药控释栓；普通栓部分，能起到快速释放氧氟沙星的作用，使释放到阴道内的氧氟沙星浓度迅速达到合适的范围；而贮药控释栓部分，则可以保证阴道内氧氟沙星浓度始终处于一个合适的范围，使氧氟沙星的释放处于一个平稳的趋势，增长药物对阴道的作用时间和有效时间，保证人体对氧氟沙星的吸收，提高氧氟沙星栓剂的生物利用度；使“药物长效分层释放”，一天给药一次，药效长达24小时，提高患者依从性；所述贮药控释栓部分，含药基质中吸收促进剂的加入，更是促进贮药层中药物的释放，即使贮药层中氧氟沙星含量很少的情况下，也能保证其有效释放，提高氧氟沙星栓剂的生物利用度。

附图说明

图1是氧氟沙星阴道膨胀栓的结构示意图，

1-控释膜 2-贮药控释含药基质层 3-膨胀载体 4-拉线 5-普通含药基质层；

图2和图3是膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将海藻酸和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将氧氟沙星与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将羧甲基纤维素钠和甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取二氧化硅加入3倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入氧氟沙星，混合均匀，冷冻干燥，制得混合物；

c.将b步骤的混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例3

制备方法：按实施例2方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例4

制备方法：

1)普通含药基质的制备：

a.将相应重量的香果脂和吐温65置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与a步骤得到的熔融物混合均匀，制得普通含药基质；

2)贮药控释含药基质的制备：

a.将相应重量的香果脂和吐温65置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与a步骤得到的熔融物混合均匀，制得贮药控释含药基质；

3)将步骤1）得到的普通含药基质与步骤2）得到的贮药控释含药基质分别倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成栓剂前体；

4)取聚丙烯与山梨酸，加入3-6倍量的水，制得混合液；

5)将步骤4）得到的混合液喷涂于步骤3）得到的栓剂前体中贮药控释含药基质层的外表面，干燥，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.1g。

实施例5

制备方法：

1)普通含药基质的制备：

a.将相应重量的海藻酸钠和吐温65置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与a步骤得到的熔融物混合均匀，制得普通含药基质；

2)贮药控释含药基质的制备：

a.将相应重量的海藻酸钠和吐温65置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与聚乙二醇及a步骤得到的熔融物混合均匀，制得贮药控释含药基质；

3)将步骤1）得到的普通含药基质与步骤2）得到的贮药控释含药基质分别倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成栓剂前体；

4)取醋酸纤维与山梨酸，加入3-6倍量的水，制得混合液；

5)将步骤4）得到的混合液喷涂于步骤3）得到的栓剂前体中贮药控释含药基质层的外表面，干燥，制成100枚卵形栓剂，每枚重约4g。

实施例6

制备方法：按实施例5方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例7

制备方法：

1)普通含药基质的制备：

a.将相应重量的海藻酸和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与单双甘油酯及a步骤得到的熔融物混合均匀，制得普通含药基质；

2)贮药控释含药基质的制备：

a.将相应重量的海藻酸和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取相应重量的二氧化硅加入2-5倍量的水，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入相应重量的氧氟沙星，混合均匀，制得混合物；

c.将b步骤得到的混合物与月桂氮酮及a步骤得到的熔融物混合均匀，制得贮药控释含药基质；

3)将步骤1）得到的普通含药基质与步骤2）得到的贮药控释含药基质分别倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成栓剂前体；

4)取聚丙烯、醋酸纤维素与乙酸乙酯，加入3-6倍量的水，制得混合液；

5)将步骤4）得到的混合液喷涂于步骤3）得到的栓剂前体中贮药控释含药基质层的外表面，干燥，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约4.0g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例1-7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓和市售的氧氟沙星栓，均在恒温25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含氧氟沙星的标示量（%）、融变时限，实施例1-7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓和氧氟沙星栓的加速试验结果见表1。

表1实施例1-7所述氧氟沙星阴道膨胀栓和氧氟沙星栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例1-7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中氧氟沙星的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而氧氟沙星栓在高湿下放置1个月后，栓剂表面就变得粗糙，放置6个月后，栓剂发生破裂，颜色变得越来越深；并且所述氧氟沙星的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的氧氟沙星阴道膨胀栓与氧氟沙星栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例1-7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓和市售的氧氟沙星栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含氧氟沙星的标示量（%）和融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例1-6所述的氧氟沙星阴道膨胀栓和市售的氧氟沙星栓的长期试验结果见表2。

表2实施例1-7所述氧氟沙星阴道膨胀栓和氧氟沙星栓的长期试验结果

从表中可看出本发明实施例1-7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，在36个月的长期试验中，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述栓剂表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中氧氟沙星的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而市售的氧氟沙星栓放置3个月后，栓剂表面就变得粗糙，颜色也由白色变为黄色，放置36个月后，栓剂发生破裂，颜色变得越来越深；并且所述氧氟沙星的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的氧氟沙星阴道膨胀栓与市售的氧氟沙星栓相比稳定性显著提高。

试验例2膨胀值测定试验

方法一

取所述氧氟沙星阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-6所述氧氟沙星阴道膨胀栓的膨胀值如表3所示。

表3实施例1-6氧氟沙星阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.09	21.28	1.76	合格
实施例2	11.94	20.07	1.68	合格
					实施例3	12.28	22.51	1.83	合格
实施例4	12.15	20.85	1.72	合格
					实施例5	12.22	22.68	1.86	合格

实施例6	12.34	23.41	1.90	合格
					实施例7	12.42	20.90	1.68	合格

方法二

如图1和图2所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例3重量差异测定试验

取所述氧氟沙星阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、细菌性阴道炎症状：白带增多，有鱼腥臭味，呈灰白色或灰绿色；自觉阴道灼热感、瘙痒；

2、妇科检查：阴道分泌物呈灰白色，黏稠，像面糊状，均匀一致，非脓性分泌物，量多少不定；分泌物中胺含量高，呈鱼腥味，性交时或活动后，促进胺释放，使气味加重；阴道分泌物中的ph值增高，为5.0～5.5；.阴道分泌物的涂片中可检出经线索细胞；

3、实验室检查：涂片检测。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-50岁，符合细菌诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用本发明实施例7所述的氧氟沙星阴道膨胀栓进行治疗，每日一粒，7天为一疗程。

2、对照组：使用市售的氧氟沙星栓治疗，每日一粒，7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

（2）妇科检查：包括外阴及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：包括镜下、涂片检查。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对外阴阴道念球菌病的治疗效果比较见表4；

表4两组对外阴阴道念球菌病的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

氧氟沙星阴道膨胀栓对外阴阴道念球菌病的有效率达到97.2%，疗效优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (11)

1.一种氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括氧氟沙星、基质和可膨胀的膨胀载体；所述氧氟沙星与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

氧氟沙星 5-16

基质 130-180

膨胀载体 120-300

所述基质为凝胶基质和水溶性基质的混合物，所述凝胶基质与水溶性基质的重量份数比为1-3:1；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述凝胶基质为海藻酸，所述水溶性基质为聚乙二醇6000，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

3.如权利要求1所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的二氧化硅。

4.如权利要求3所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质分为左、右两部分，所述左部分为普通含药基质层，所述右部分为贮药控释含药基质层，所述普通含药基质层包括重量份为1-6份的氧氟沙星，60-110份的基质，2-10份的二氧化硅；所述贮药控释含药基质层包括重量份为1-14份的氧氟沙星，40-100份的基质，3-10份的二氧化硅；所述贮药控释含药基质层的外层还包裹控释膜，所述控释膜上带有释药孔；所述控释膜包括重量份为10-20份的控释膜材料及2-6份的增塑剂；所述控释膜材料包括乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯、聚乙烯醇、醋酸纤维素中的一种或多种，所述增塑剂包括乙酸乙酯、甘油、山梨酸、甘露醇、琥珀酸乙酯中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述控释膜材料为聚丙烯和醋酸纤维素的混合物，所述聚丙烯和醋酸纤维素的重量份数比为2-6:1。

6.如权利要求4所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述贮药控释含药基质层还包括重量份为2-5份的吸收促进剂，所述吸收促进剂包括月桂氮酮、丙二醇、甘油、聚乙二醇、松节油、薄荷油中的一种或多种。

7.如权利要求1-6任一所述的氧氟沙星阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

8.如权利要求1-6任一项所述的氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述氧氟沙星阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述氧氟沙星阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

9.如权利要求1-6任一项所述的氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述氧氟沙星阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述氧氟沙星阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述氧氟沙星阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m (Ⅲ)

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述氧氟沙星阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述氧氟沙星阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，该轻刮过程不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

11.如权利要求9所述的氧氟沙星阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述重量差异测定方法中，是将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。