CN1246333A - 聚羧酸聚合物在治疗阴道感染上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用一种生物粘附剂含水组合物控制阴道pH值以减轻微生物生长和女性气味(例如由细菌性阴道病呈现出的气味)的方法。本发明涉及的组合物含有水和酸性聚合物,特别是其中80%的单体含有至少一个羧基[-COOH]的聚合物,并且其中的聚合物是交联的,可由水膨胀的但不可由水溶解。本发明的组合物还是生物粘附性的,提高对阴道pH值的长期持久的益处和控制。
Description
细菌性阴道病是传染性阴道炎的最常见形式,占有症状的病例的45%,估计存在于15%的有性生活的妇女中。参见Breen,J.,ed.,TheGynecologist and the Older Patient.pp.304-305(1988)。细菌性阴道病(也称为非特异性阴道炎)是一种多微生物阴道感染,被认为是由阴道中厌氧有机体的数量增加伴随乳酸杆菌的数量减少引起的。在阴道中,乳酸杆菌的数量减少有双重影响,即,(i)降低对营养物的竞争力和(ii)降低乳酸的存在量,由此允许阴道中的生长通常被乳酸杆菌抑制的机会病原体增殖。与细菌性阴道病相联系的主要病原体被认为是阴道加德纳氏菌和动弯杆菌属的种。然而,其它许多病原性厌氧菌也被认为牵涉到阴道病的病原学。参见Kaufman等,Benign Diseases of the Vulva and Vasina,3rd ed.,pp.401-418(1989)。这样,细菌性阴道病被认为是一种需要广谱治疗的广谱感染。
临床上,细菌性阴道病本身以具有极少的刺激性症状和没有炎症性反应的表面阴道感染出现。一些值得注意的症状包括不愉快的气味,大于约5.0的提高的阴道pH值,稀的均匀排出物,存在加德纳氏菌属线索细胞和高的琥珀酸盐/乳酸盐比例(≥0.4)。参见,例如,Livengood等,"BacterialVaginosis:Diagnostic and Pathogenic findings during Topical ClindamycinTherapy,"Am.J.Obstet.Gvnecol..vol.163,No.2,p.515(Aug.1990)。
人们相信,在阴道中的有机酸组分主要是从乳酸(pK=3.86)变化成琥珀酸(pKa1=4.21,pKa2=5.64),这是由于产生乳酸的乳酸杆菌减少以及产生琥珀酸的动弯杆菌属细菌增加。在酸组成上的这一变化倾向于提高阴道的pH值。不清楚酸性的变化是否是感染的原因或结果。然而,已知某些厌氧菌在比阴道中通常存在的pH更高的pH下生长更好。这样,人们相信,降低阴道pH值是一种有效的抗感染手段。
此外,已知在较高的pH下阴道中产生的胺的气味增加,这是因为在碱性条件下存在质子化的易挥发胺。另外,高的pH值水平被认为使得存在于细菌性阴道病感染中的厌氧菌可以生长并产生胺。
一般地,当前治疗阴道细菌感染(包括阴道病)的方法包括经局部施用或口头服用来使用各种广谱抗生素,特别是灭滴灵。然而,抗生素是不受欢迎的,因为它们在阴道中可以杀害宽谱正常细菌区系,包括有益的乳酸杆菌。这可以造成第二并发症,由于乳酸杆菌在阴道中保持各种机会病原体,如酵母(白假丝酵母和光滑球拟酵母)以及一些厌氧菌(或许包括动弯杆菌属)处于抑制状态。
在所说的治疗后可能需要进一步的治疗,例如摄取培养的奶制品以便在身体中代替乳酸杆菌以及用抗真菌剂治疗。此外,因为缺乏乳酸杆菌,厌氧菌水平的提高可以使当时的感染更加复杂化。
另外,如果口服抗生素,可能会杀死身体中的其它有益细菌,例如在胃汤道中的大肠杆菌,这可以导致灭滴灵的一种常见的副作用,即胃肠紊乱(例如diahorrea),并且更加不安或者更糟。
此外,采用抗生素治疗较轻的感染(例如阴道病),特别是在全身性施用时,是不合乎需要的,因为这样的治疗可以使其它更多的病原菌产生对抗生素的抗性,当确实需要抗生素治疗严重的细菌感染时,抗生素就不再有效。
含有过氧化氢的灌洗法对治疗细菌性阴道病曾显示出某种程度有效性。参见Kaufman,415页。然而,已采用过醋灌洗法但没有大的成功。
局部施用含有磺胺药的乳膏也用作治疗细菌性阴道病的一种手段。药物的酸性被认为在治疗阴道病中限制了它们的有效性。参见例如,OlderPatient 305页。此外,磺胺药的较大的毒性使得它们用于治疗这样的不威胁生命(尽管是讨厌的)细菌性疾病不太合适。局部施用壬苯醇醚-9(一种杀精子剂)在预防细菌性阴道病传播中也已经显示出有限的功效。参见Barbone等,"A Follow-up Study of Methods of Contraception,Sexual Activityand Rates of Trichomoniasis,Candidiasis and Bacterial Vaginosis,"Am.J.Obstet.Gvnecol.,Vol.163,No.2,p.510(Aug.1990)。
在一个研究中,患有细菌性阴道病的妇女用酸性凝胶局部治疗。Andersch等"Treatment of Bacterial Vaginosis with an Acid Cream:AComparison between the Effect of Lactate-Gel and Metronidazole",GvnecolObstet Invest 21:19-25(1986)。在由气味、pH值以及细胞培养测定诊断为细菌性阴道病后,用乳酸盐-凝胶(缓冲至pH 3.5)每日局部处理或者用500mg灭滴灵每天口头给药两次(500×2)来治疗研究中的妇女。
比较了两种治疗方案抗细菌性阴道病的功效,发现是类似的。然而,发现凝胶仅对厌氧菌(不是.Gardneralla也非有益的乳酸杆菌)的数量有作用。此外,在使用凝胶的妇女中没有副作用(如在30%的采用灭滴灵的妇女中所报告的恶心)发生。
虽然以上所描述的研究表明引起阴道pH值降低药剂可以在阴道病的治疗中有益,但这些以上提及局部用药和灌洗的问题是阴道有30-90分钟的清除时间,由此在那一段时间段内,所有的阴道内含物都将被从中逐出。这样,局部治疗和灌洗组分将被迅速从阴道逐出,使阴道易受再现的感染性生长的攻击。保持在原位90分钟以上的局部使用将是十分有益的。
此外,本发明代表人委任进行了一项研究,其中,与KY JELLY的使用相比,绝经后的妇女的阴道pH值由使用REPLENS一段延长的时间所降低,所说的REPLENS是按照本申请的母体申请(美国申请07/732,738)制造和使用的。参见Zinny,M.and Lee,S.,"Double-Blind Study of theComparative Effects of Two Gels on Vaginal pH in绝经后的Women",Today′s Therapeutic Trends 8(4):65-72,1991。然而,这一研究有关绝经后的妇女,由于雌激素缺损,她们具有低水平的糖原,由此具有低水平的乳酸杆菌和较高的阴道pH值。(参见Kaufman,p.420)。与绝经前的妇女相比,存在于绝经后的妇女中的不同阴道区系常常代表在绝经后的妇女中治疗阴道疾病的不同的困难。
将在阴道中保持90分钟以上的药剂包括生物粘附剂,例如,作为治疗剂载体在美国专利4,615,697中公开的那些交联聚羧酸的聚合物。虽然这样的生物粘附剂在本领域中已知是传送药物,但人们不知道它们是pH缓冲液。聚合物的生物粘附性作用在这些聚合物用于保持聚合物在阴道内层原地的应用中是有用的。这导致酸性pH值在阴道中维持较长的时间,最终可以导致阴道病病因中所牵涉的微生物数量的降低。聚合物的生物粘附性性质阻止它被迅速从阴道清除,这种现象是局部施用其它药剂所出现的。这样,本发明提供了这些生物粘附剂聚合物在保持阴道pH值较长时间(其降低引起阴道病的有害微生物的数量,减少引起阴道病的有害微生物的数量,并且阻止伴随阴道病的不愉快的气味,而无须借助抗生素)上的新的用途。
本发明提供了用于在阴道中诱导和保持酸性pH值以控制引起阴道病和阴道气味的微生物生长的组合物和方法,按照所说的方法,将阴道细胞内层与一种含水缓冲组合物接触,所说的组合物含有水、有效pH缓冲量的可由水膨胀但不可由水溶解的交联生物粘附剂聚羧酸聚合物和优选地增稠/润滑量的增稠剂。pH缓冲聚合物是可由水膨胀但不可由水溶解的交联羧基-功能性聚合物。聚合物用来接触哺乳动物(优选地是人)阴道的细胞内层。
所说的pH缓冲聚合物优选地含有多个单体和交联剂,所说的单体中的至少约80%,优选地至少约90%含有至少一个羧基官能团[-COOH],所说的交联剂以使得聚合物可由水膨胀但不可由水溶解的量存在。所说的增稠剂是可由水分散的,并且优选地是水溶性的非离子或阴离子聚合物。
如上所述,pH缓冲聚合物是不可由水溶解的,这意味着其不到百分之一溶解在水中;其是可由水膨胀的,这意味着它一般可以吸收其重量约40至约100倍的水。本发明的聚合物可以与这样一些可由水膨胀的聚合物对比,后者可过度吸收相当其重量100倍以上的水,它们不包括在本发明中。
实践上,优选的是干pH缓冲聚合物是穿过400号筛(美国标准筛系列)大小的。在使用中,缓冲颗粒分散在生理上可耐受的稀释剂(特别是含水稀释剂中)也是优选的。稀释剂溶液也可以含有其它施用到阴道内层有用的其它组分。
本发明的一种优点是组合物的活性pH缓冲组分是生物粘附性的,由此,当对阴道细胞内层局部使用时,组合物将保留在原地多达约2-3天,提供长期持久的治疗。这样,比用以前已知的局部施用的组合物相比,对全部功效需要较少施用pH缓冲生物粘附剂聚合物就能获得令人满意的结果。
本发明的另一个优点是,尽管所说的组合物本质上是酸性的,但它们不明显地刺激与它们接触的阴道粘膜。
另一个优点是,对用抗生素治疗阴道病的需要减少,这是由于在阴道中由生物粘附剂聚合物建立的酸性环境控制引起阴道病的微生物的生长。此外,酸性环境也产生有气味的胺质子化,导致阴道中产生气味的胺的不挥发和无气味的盐形成,从而减少由阴道病产生的令人不快气味。
还一个优点是本发明的聚合物使阴道增加水分。
从随后的详细描述、实施例和权利要求,本领域技术人员可以明显地看出本发明的其它优点。
在构成本说明书的一部分的附图中,
图1是两种分别制备的增湿组合物的粘度η(以10,000-100,000范围的cps表示,为方便起见以1-10×104显示)对剪切速率n(以rpm表示)的图表;
图2是比较接收安慰剂的妇女和接收本发明的组合物的妇女之间的"汗味"阴道气味的降低的图表;
图3是比较接收安慰剂的妇女和接收本发明的组合物的妇女之间的"鱼腥味"阴道气味的降低的图表;
图4是比较接收安慰剂的妇女和接收本发明的组合物的妇女之间的"醋酸味"阴道气味的降低的图表;和
图5是比较接收安慰剂的妇女和接收本发明的组合物的妇女之间的所有气味的降低的图表;
图6是说明在第一天一次使用本发明的组合物后妇女中阴道pH值降低的图表;
图7是说明在头两天每天一次使用本发明的组合物后妇女中阴道pH值降低的图表;
图8是说明在头三天每天一次使用本发明的组合物后妇女中阴道pH值降低的图表;
图9是说明在头五天每天一次使用本发明的组合物后妇女中阴道pH值降低的图表。
本发明提供了含有聚电解生物粘附剂pH缓冲聚合物的组合物,和该组合物在构成和保持阴道中酸性pH值,从而抑制引起细菌性阴道病的微生物生长和与之相联系的令人不快的气味上的用途。本发明的含水组合物含有有效量的pH缓冲聚合物,优选地是含有可由水溶解或可由水分散的聚合的增稠剂。它们不同于在美国专利4,615,697和PCT/US89/00451中所公开的发明之处在于它们不含有治疗剂。
所说的pH缓冲聚合物是不可由水溶解但是可由水膨胀的生物粘附剂聚合物。本文中使用的术语不可由水溶解意指所说的pH缓冲聚合物(缺乏可由水溶解的杂质)在水中具有不到1%的可溶性,并且在约pH3-5,浓度不大于重量的约2至约3%下,其酸形式显示出不可感知的粘度。术语可由水膨胀意指,聚合物不是可由水溶解,但吸收可观量的水时,典型地吸收其干重约60至约100倍的水。所说的组合物对哺乳动物组织实质上是非毒性的。
所说的pH缓冲组合物设计来用于哺乳动物阴道腔粘膜细胞,在膨胀生物粘附剂的足够量的水存在下,所说的组合物粘附于其上。所粘附的组合物在原位缓冲其所接触的组织相对较长的一段时间。事实上,对于缓冲阴道细胞,pH缓冲生物粘附剂聚合物可以保留在原位并且在约48至约72小时(即,阴道粘膜组织的更新时间)的时间内有活性。
本发明的方法利用在水凝胶组合物中的pH缓冲生物粘附剂聚合物,这种水凝胶夹持与宿主哺乳动物阴道区相接触的基本量的水一段延长的时间。生物粘附剂聚合物对阴道内层的附着经由牵涉到聚合物的游离羧基的氢键形成。这导致生物粘附性作用和聚电解作用,因为聚合物羧基的氧和氢两者与阴道粘膜内层中的细胞的亲水基团(即羧基和羟基),通过共振机理,使与粘膜内层键合的氢以及聚合物的酸性氢出现解离。解离的氢首先起作用降低阴道的pH值,然后,聚电解聚合物作为缓冲液起作用保持这一低水平的pH值。这一作用是可能的,因为可获得相对较多供给的酸性氢和大小相对较大的聚合物,当酸性氢从聚合物解离时,其使得容易分散电荷。
按照pH缓冲的这一方法,组合物含有水、pH缓冲有效量的pH缓冲生物粘附剂聚合物,并且如前所述,优选地含有增稠-柔顺量的可由水分散的聚合的增稠剂。
组合物和阴道粘膜之间的接触在足够膨胀缓冲聚合物的水的存在下进行,并且使含有缓冲液的组合物粘附到所接触的区域。这种接触被保持足以降低所接触的阴道细胞(如果需要,降低邻近组织)的pH值的一段时间,保持这一降低的pH值以控制和降低引起阴道病的有机体的生长。从用本发明的生物粘附性组合物处理的妇女观察到的平均阴道pH值是约4.8,并且在处理结束后保持约48小时。相反,未处理的妇女的平均阴道pH值是5.6。这种降低的pH值被保持直到处理后的2天,表明每日处理是不需要的。这样,所说的组合物提供了抗引起阴道病的细菌生长的长期起作用的有效性。
除保持对某些细菌的生长抑制之外,通常由阴道乳酸杆菌保持的酸性pH也抑制普通酵母、真菌以及其它微生物的生长,这些微生物引起阴道感染,它们在pH5或更低时生长不好。还一个结果是,本发明的pH缓冲方法由此提供的一种附加的益处在于,它也可以提供在阴道中抑制酵母和真菌生长以及抑制细菌感染的方法。
通过保持抑制引起阴道病的细菌在阴道中的生长,由这种有机体产生的副产物(包括挥发性胺,已知其具有“鱼腥”味)也得到降低。此外,人们相信酸性环境使产生气味的胺质子化,由此稳定在无气味的酰胺形式,或至少阻止它们的释放,进一步除去阴道气味。完成气味的这种消除无须利用抗生素(如前所讨论的,其经常引起不需要的副作用)。
本发明的缓冲组合物也限制所接触的阴道粘膜的离子流出物。这样的离子流出物(和与它缔合的水一起)引起水移出组织。此外,目前所涉及的pH缓冲生物粘附剂产生Donnan平衡作用,其促进离子流入所接触的组织。所说组合物的生物粘附性性质使得其与阴道粘膜延长接触,对所接触的组织提供增湿作用。然而,组合物的增湿作用相对于它的pH缓冲作用而言是第二位的。这样,本发明的组合物旨在主要用于不需要增湿作用的绝经前的妇女。
一般地,对于保持降低的pH值比提供阴道增湿作用需要较少量的缓冲生物粘附性组合物。申请人注意到了Zinny和Lee公开的内容(以上讨论),其中妇女被给予含有2.0%(重量)的生物粘附剂聚合物(REPLENS)的2.5g组合物。然而,在那一用绝经后的妇女进行的研究中,期望组合物提供阴道增湿作用以及阴道pH值降低作用。另外,如上所述,绝经后的妇女具有比较高的正常阴道pH值并且缺乏乳酸杆菌。在这里,本发明的主要的方面是提供pH值降低作用,以缓解感染和伴随的气味,而不是对那些阴道干燥的妇女(即,绝经后的妇女)提供增湿作用。
按照本发明,pH缓冲组合物可以经由几种方法施用,以提供与阴道上皮细胞所需的接触。例如,可以通过在待增湿的区域上摩擦来施用组合物。此外,可以通过喷射、手工、钳子、栓剂、投入、灌洗或其它合适的仪器施用组合物。
组合物在原位滞留(保持接触)一段时间,其足以首先降低阴道pH值,然后继续缓冲阴道以保持低pH值。一般地,需要几次施用来到达全部的治疗益处。在施用后,组合物通过一种天然的身体机理(如分散,机械性地冲蚀)或者通过含水体液(如阴道分泌物)或者通过洗涤或灌洗从身体除去。pH缓冲组合物也可以通过接触部位的机械作用除去。由于它的生物粘附性性质,pH缓冲聚合物在阴道中保持至少大约10小时至大约3天,这一点与以前的局部施用的阴道治疗剂不同,其在30-90分钟之内被从阴道清除。
如本文所提供的,本发明的pH缓冲组合物的主要组分是生物粘附剂聚合物。除生物粘附剂聚合物之外,组合物也含有水,优选地含有可由水分散的增稠剂。也可以存在乳佐剂(Lactoadjuvants)或稀释剂以及已知的用于类似的组合物中的其它组分。
生物粘附剂聚合物含有可由水膨胀但不可由水溶解的交联羧基功能性聚合物,其显示出以下讨论的生物粘附性。聚合物优选地含有多个单体,这些单体中的至少约80%含有至少一个羧基官能团[-COOH]和交联剂,交联剂以使聚合物可由水膨胀但不可由水溶解的量存在。优选地,至少约90%的单体含有至少一个羧基官能团,更优选地,那些单体的至少95%含有至少一个羧基官能团。在大多数优选的实施方案中,生物粘附性剂含有约0.05至约2%(重量)的交联剂,虽然其可以含有约0.01至约10%(重量)的交联剂。
生物粘附性可以定义为这样的物质,其粘附到活的或刚杀死的生物表面(如粘膜或皮肤组织)上。如本文所使用的"生物粘附剂"用以定义一种有用的生物粘附剂pH缓冲聚合物,其由在美国专利4,615,697(本文一并参考)中描述的方法测定,该方法测定分离由粘合剂粘附在一起的刚刚切下的两层兔胃部组织所需的力。
对于本发明的目的,生物粘附剂被定义为这样的物质,分离借助其相互粘附的两个刚切下的兔胃部组织片需要至少约50达因/cm2的力。更优选地,需要至少约380达因/cm2的力。对在本发明的实施中的一种优选的生物粘附剂聚合物聚卡波非所观察的平均力是约1073达因/cm2。目前不清楚分离刚切下的兔组织所需的力的上限,但相信为至少约2000达因/cm2。
如前所述,最好是优选的生物粘附剂聚合物的单体的至少80%含有至少一个羧基官能团[-COOH],它对不可由水溶解的聚合物获得所需的水可膨胀度和对生物粘性是必需的。本文所使用的单体含有是单-不饱和的,三键碳-碳键合(即乙烯键[C≡C]键合)的那些,如丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、马来酸酐(在聚合期间或聚合之后它可以水解成其酸形式)、衣康酸、巴豆酸等。这些酸的各种可以单独使用或者与其它这样的酸或与这些酸的一种或多种药学上或化妆品上可接受的盐一起使用。对提供生物粘附剂聚合物的羧基而言,丙烯酸是特别优选的单体。
在本发明中有用的一种优选的生物粘附剂聚合物是由本领域已知的交联剂交联的。有用的交联剂的例子包括二乙烯苯、N,N-二丙烯基丙烯酰胺、3,4-二羟基-1,5-环己二烯、2,5-二甲基-1,5-环己二烯等。
添加的交联剂的量具有一定的重要性。当低于约0.05%(重量)的适当的交联剂添加至单体中时,pH缓冲聚合物容易成为可由水溶解的,或可由水分散的,失去对本发明重要的其所需的不可由水溶解可由水膨胀的特性。当添加约1或2%以上的交联剂时,取决于聚合物,生物粘附剂的水可膨胀度开始略微减少。对二乙烯苯或二羟基-或二甲基取代的环己二烯交联剂尤其如此。优选地,交联剂以单体重量的约0.05至约1或2添加,然而,优选的范围随聚合物的性质,交联剂的性质和交联的程度变化。所要添加的交联剂的量的重要方面是添加的量应该保证聚合物是不可由水溶解但可由水膨胀的,这一点完全在本领域普通技术人员的知识范围内,不需过多的实验就可以确定给定用途的最佳量。
因此,在本发明中有用的生物粘附剂聚合物可以部分定义为80%(重量)的单烯键(monoethylenically)不饱和羧基功能性单体(其中已添加了约0.01至约2.0%(重量)的交联剂)的共聚合反应的反应产物。可以存在以构成100%(重量)的剩下的单体在以下讨论。
pH缓冲聚合物也可以含有少于总单体单位约20%的聚合的单烯键不饱和的单体,例如一个或多个以上描述的酸的C1-C6烷基酯;如丙烯酸己酯、甲基丙烯酸丁酯和巴豆酸甲酯;以上提到的酸的每分子含有平均1到约4个氧化烯基团(含有2-3个碳原子)的羟基亚烷基-官能团酯,如;甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙基酯和5个四乙二醇单丙烯酸酯;异丁烯酰胺、丙烯酰胺以及它们的C1-C4单-和二烷基衍生物,如N-甲基丙烯酰胺、N-丁基异丁烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺;苯乙烯;和本领域已知的可以与以上描述的含有羧基官能团的单体和交联剂聚合的的类似物。最优选地,生物粘附剂聚合物是仅从单烯键不饱和羧基官能团单体和交联剂制备的。
在本发明中有用的pH缓冲增湿聚合物可以用文献中描述的常规聚合技术制备。制备有用的生物粘附剂的例子在下文中提供,也可以在美国专利2,810,716(本文一并参考)中找到。
本发明的聚合物也可以按照欧洲专利出版物EP 0 301 532 A2(1989年2月1日出版)中描述的方法制备。按照该出版物公开的技术,在作为溶剂的二氧化碳中在合适的自由基引发剂的存在下,于约45℃至约65℃的温度下,并且在超过混合临界点(例如45℃下每平方英寸约1250磅)的压力下,将丙烯酸与交联剂进行反应,产生精细绒毛状的聚合物。
如所指出的,本发明中有用的pH缓冲聚合物在水中是可膨胀的但不可溶解的。本发明的pH缓冲聚合物在水中是可膨胀的但不可溶解的意味着聚合物可以吸收水,典型地吸收其重量约1至约100倍的水,但不足以溶解到给出可测量的粘度(在pH6.5和在水中0.2%(重量)时)。
本发明的生物粘附剂聚合物是在水中可膨胀的,即,聚合物微粒吸纳(吸收或吸附)水,由此在水存在下变得更大。用于这样的膨胀的水典型地是由本发明的含水组合物提供的水,或者部分可以是来自被处理的动物组织的水,例如经水汽蒸腾或经皮肤分泌,经分泌(例如此处的阴道粘膜分泌)中的粘膜蒸腾。也参见以上聚合物的Donnan平衡作用。
生物粘附剂微粒的大小对本发明的组合物有影响,生物粘附剂微粒不应当大到使组合物的施用出现过多的困难。类似地,大于以下所讨论的微粒在施用于阴道时有时会引起疼痛和刺激。此外,人们相信,与更大(即在长度方向上)的微粒比较,具有以下讨论的大小的微粒对所说的缓冲组合物具有更好的作用。
典型地,在最大时,有用的生物粘附剂聚合物的大小是可以穿过400号筛(美国标准筛系列),即,38微米开口。优选地,用于本发明的组合物中的生物粘附剂聚合物微粒更小,例如,大小在长度方向上不大于约20微米。最优选地,微粒具有长度方向上约2微米至约5微米的大小。通过例如研磨,粉碎或以其它方式细分更大的微粒以及通过直接聚合可以获得所需大小的微粒。
相对较小的颗粒每单位重量具有更大的表面区域,膨胀更迅速,表现出比相对较大的颗粒粘附的更好,因此,对微粒而言,相对较小的是优选的。为方便起见,采用穿过300号筛并滞留在400号筛(美国标准筛系列)上大小(即,300/400号大小)的生物粘附剂进行以上所讨论的生物粘附测量。
还没有发现生物粘附作用是生物粘附剂分子量的函数。因而,生物粘附剂可以实质上具有任何分子量,只要在以下描述的粘附试验中它的粘度是至少约50达因/cm2和优选地约380达因/cm2。
如前所述,可以通过在含水介质中的聚合制备生物粘附剂聚合物。在优选的实施方案中,含水介质是碱土金属盐(如硫酸镁)的饱和溶液,其至少有两种功能。首先,它增加聚合介质的密度,以便聚合的生物粘附剂飘浮在含水介质表面上,并且可以容易地从中除去。第二,碱土金属盐(特别是硫酸镁)的使用降低生物粘附剂在含水介质中的膨胀,这样有利于聚合和回收。
在用水冲洗聚合物几次除去用于制备聚合物的碱土金属盐后,如此制备的生物粘附剂典型地含有约0.5至约1%的碱土金属离子。由此,这些聚合物不同于其中碱土金属氢氧化物用来中和羧基,产生聚合物盐(如聚卡波非钙或镁)的那些聚合物。这些中和聚合物不含有对作为pH缓冲液或生物粘附剂起作用所必需的氢,预期在本发明中不是有用的。
用于本发明中特别优选的生物粘附剂是一些市售的物质,即以由A.H.Robins Co.of Richmond,Virginia命名的聚卡波非,和由B.F.GoodrichChemical Co.of Cleveland,Ohio(也在本文中讨论的CARBOPOL934的制造商)命名的CARBOPOL"EX55"(也称为CARBOPOL976和NOVEONA11)出售。美国药典(U.S.P.)1980版,United States PharmacopeialConvention,Inc.,Rockville,Maryland,p638定义聚卡波非为一种与二乙烯乙二醇交联的聚丙烯酸,其具有不到4.0%的灼烧残渣,并且在吸收力的试验B中,在水中吸收其原始重量约60倍的水。U.S.P 1985年版仅列出了聚卡波非钙,含有18-22%的钙,并且与1980年版中描述的该物质不同。
以上B.F.Goodrich公司命名的物质"EX55"具有约1.4的比重,并且吸纳(吸收和吸附)其重量约60至约100倍的水。该吸收值类似于天然粘蛋白的吸收容量。相反,CARBOPOL被报道吸收其重量几百倍的水。有用的生物粘附剂也是一种类似于粘蛋白的电荷密度的聚阴离子聚合物。
测定了在实施本发明中有用的生物粘附剂聚合物的密度,典型地是约1.30-1.70克/立方厘米(g/cc),或约1.30-1.70的比重。发现交联百分比对例举的合成聚合物具有小的影响。
pH缓冲生物粘附剂聚合物以足以诱导和降低诱导pH值并且缓冲这一较低pH值一段所需的时间的量存在于本发明的组合物中。这样的量本文称为"有效pH缓冲量"。众所周知活性药剂的有效量随所使用的特定药剂、所治疗的疾病、感染的程度、症状的强度和组合物所含有的药剂从身体消除的速率变化,并且随其所施用的动物变化。因而,pH缓冲剂的特定有效量不能对每一种药剂定义,但是可以由本领域技术人员相对容易地确定,而过度地进行实验。
这样,有效的pH值缓冲量是在本发明的组合物中提供足够量的氢以在所处理的哺乳动物阴道中诱导和保持所需pH值所需的一段时间的量。因此有效量也可以被定义为有效的pH缓冲量。
用于本发明的方法中的pH缓冲组合物含有约0.25克至约15克生物粘附剂聚合物/每100毫升整个组合物(即约0.25至约15%(重量))。更优选地,生物粘附剂聚合物以每100ml组合物中约2至约5克(约2至约5%(重量))的量存在。
组合物的水可以由组合物或其所接触的阴道粘膜或者它们两者提供。这样,生物粘附剂缓冲剂在使用前可以分散在或预膨胀在含水介质中,或者可以以干的和无水的形式使用,或者可以分散在载体中使用,所说的载体含有部分水合生物粘附剂聚合物微粒的足够量的水。
本发明的组合物优选地也含有增稠-柔顺量的增稠剂,即可由水溶解的或可由水分散的聚合物。在本发明中有用的增稠剂具有足够的水可溶性和水可分散性,以便即使小的量也可以明显改变含水组合物的粘度。这样的物质可以显示出生物粘附性,但是由于在含水介质中的它们的可溶性或可分散性,它们倾向于迅速从组合物消失,因而不能提供由以上讨论的生物粘附剂聚合物所提供的比较长期的pH缓冲作用。增稠剂在本文中一般称为可由水分散的。
不论增稠剂是否分散或真正地被溶解,在20℃下,含有这样的药剂的组合物以高达约10%的量存在于去离子水或蒸馏水中,形成肉眼观察为单相的溶液。并且一旦制备,在20℃保存24小时时,不出现分离。在增稠剂是酸时,在组合物中可以存在用于分散或溶解增稠剂的阳离子,如钠,钾和铵离子。
增稠剂的例子包括阴离子(含有羧基)和非离子聚合物,如含有多个羧基的那些和含有C2-C3羟烷基的那些。优选的增稠聚合物研究包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉衍生物、羟乙基纤维素、树胶(如西黄蓍胶)、羟乙基丙烯酸酯或异丁烯酸酯、聚丙烯酰胺以及轻度交联的聚丙烯酸聚合物,如以前描述的CARBOPOL,其是特别优选的。CARBOPOL934由制造商B.F.Goodrich公司提供,其是与聚丙烯基蔗糖(聚烯基蔗糖)交联的丙烯酸聚合物,所说的聚丙烯基蔗糖含有每个分子平均至少三个丙烯基。因此可以看出,优选的增稠剂聚合物是衍生化的多糖和聚丙烯酸,即胺和羟乙基酯。其它增稠剂聚合物药剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚环氧乙烷。
增稠剂在本文描述的组合物中起作用,如它的名称所隐含的,即提高组合物的稠度。这一提高在两个方面:粘度和结构。
如前所提到的,本发明中有用的增稠剂是可由水分散的,并且比较少量的这样一种物质可以大大地增加含水组合物的粘度或使其变稠。因为生物粘附剂聚合物对含水组合物提供比较差的控制粘度形成的作用,所以仅含有pH缓冲生物粘附剂聚合物的组合物对合适的阴道用产品而言可能太稀和松软或太僵硬。
当在以下所讨论的条件下以一定的量预混时,生物粘附剂pH缓冲聚合物和增稠聚合物组合在一起,提供作为阴道用药有用的一种适当柔顺的含水pH缓冲组合物。
pH缓冲生物粘附剂聚合物和增稠聚合物药剂预混物的一种特别意想不到的效果是,所形成的柔顺的组合物变得比单独使用生物粘附剂聚合物时更柔顺。这样,一种仅含有pH缓冲生物粘附剂聚合物的含水组合物可能表现出僵硬和几乎是坚硬的感觉,这样,其在阴道产品中不能使人舒服,特别是在性交期间存在时。
另一方面,增稠聚合物药剂的存在意想不到地使含水组合物柔顺,使其不显示出僵硬和坚硬感。结构的柔顺也对组合物提供了滑腻感。
单一增稠聚合物药剂的使用提供了所需的柔顺和柔顺两种作用。这样,所利用的材料的量被描述为增稠-柔顺量。增稠剂可以是聚合物的一种单一聚合物或聚合物的混合物,如以上所讨论的那些。
增稠聚合物药剂以增稠-柔顺量存在,它与可以在组合物中存在的其它组分一同较好地对产品提供类似凝胶的稠度,当用如下所述的方法测定时,在25℃下具有约4,000至约100,000 cps的粘度。如以下比较详细描述的,组合物的粘度是几个变量的函数,可以改变各个变量来改变或保持一种所需的粘度。
一种典型的组合物可以含有约0.25至约10%(重量)的增稠剂聚合物。特别是使用约0.5%(重量)至约5%(重量)的量。
较大量的增稠剂一般与较小量的生物粘附剂聚合物一起使用,反之亦然。例如,在pH 2.2-2.5下含有作为生物粘附剂0.25%(重量)聚卡波非的组合物需要约8-10%(重量)的CARBOPOL934来获得适合于机械置于阴道中的粘度。
组合物的水可以由组合物提供或者通过与阴道细胞接触通过或者由这两者提供,虽然典型地是水由组合物提供。这样,在使用之前,将pH缓冲生物粘附剂和优选地增稠剂在含水介质中预混和预膨胀,或者在含水载体中进行预混,所说的含水载体含有足以部分水合生物粘附剂缓冲剂微粒和增稠剂的水。
本发明的一种有用的pH缓冲含水组合物在室温下具有几乎不能倾倒的液体至凝胶的稠度,后者是优选的,其稠度是水、pH缓冲生物粘附剂聚合物,增稠聚合物药剂(当存在时),所形成的组合物的渗透性和pH值的函数。在给定量的水中相对较小量的聚合物与相对较大量的聚合物相比产生相对较稀的组合物,在两种浓度下保持恒定。
一种有用的pH缓冲生物粘附剂聚合物的pKa是约3-5,一种优选的聚合物聚卡波非具有约4.5的pKa。结果,在组合物在的pH值大于5时,实质上所有的酸性质子(氢)都被中和,含有聚合物的组合物在那一浓度时显示出其最大的稠度。另一方面,在pH值为例如2,完全低于pKa值时,对于一种所给定的浓度,组合物相对较稀。此外,使用可以刺激阴道组织的组合物(在组合物的pH值低于2时可能发生)是不令人满意的。然而,组合物的pH值应该比阴道酸性更强(阴道在受到感染时,具有pH值约5和6),以便降低阴道pH值,刺激有益的乳酸杆菌生长以及抑制有害微生物生长,并阻止和/或停止阴道气味的产生。
增稠剂诸如优选的CARBOPOL934的pKa值类似于生物粘附剂聚合物的pKa值。结果,在pH值约5或更大时使用组合物提供了最稠的组合物,而pH值约2时,提供最稀的组合物,对给定浓度的增稠剂而言,所有其它组分保持恒定。然而,与阴离子增稠剂相比,非离子增稠剂在pH范围内在粘度方面具有较小的变化(并且因此组合物具有较小的变化)。
此外,组合物的渗透性也可以在组合物的粘度中起作用。典型地,当生物粘附剂聚合物,增稠聚合物(当存在时),水和pH值保持恒定时,较高的溶质浓度降低组合物的粘度。这样,通过增加组合物的渗透性,具有pH值大于5的组合物的粘度可以降低,从纯粹的凝胶的粘度降低到可倾倒的液体的粘度。
当通过蒸发相渗透压计测定时,等渗产物具有约280至约320 mOsM的渗透性,这样的渗透性一般来说在本发明中是有用的。然而,按照本发明的组合物的渗透性可以高至约450至约500 mOsM。
药学上可接受的电解质和非-电解质(统称为溶质)用于调节作为阴道pH值控制有用的组合物的渗透性和粘度。药学上可接受的电解质的例子包括氯化钠或钾、磷酸二氢钠或钾、硫酸钠或钾以及碳酸氢钠或钾。然而,不应使用中和聚合物的电解质,例如,氢氧化物。作为溶质有用的药学上可接受的非-电解质包括甘油、糖(如葡萄糖和蔗糖)、山梨醇和尿素。这样,那些调节渗透性已知的溶质在本发明中是有用的。
这样,含有pH缓冲生物粘附剂聚合物的组合物(有或没有增稠聚合物药剂,其浓度在以上提到的增稠剂浓度的高端或接近高端)在pH值约5或更大时显示出更高的类凝胶性质。然而,这样的组合物可以以滴状挤出,例如,从眼点滴器或活装置挤出,特别是在足够的电解质或其它溶质存在,将渗透性提高至接近约450 mOsM时。相反地,增稠剂的浓度在以上提到的浓度的低端或接近低端的组合物在pH值低于约3时,典型地表现为几乎不能倾倒的液体,除非有大量的生物粘附剂聚合物存在。
例如,阴道增湿作用的组合物在25℃下显示出约4,000至约100,cps的粘度。更稠的组合物典型地显示出非-牛顿流体特征。因此这样的溶液的粘度以为这样的组合物特别设计的粘度计测量,如市售的HaakeROTOVISCO RV-12型,由Haake Inc.244 Saddle Brook Road,Saddle Brook,New Jersey 07662提供。该仪器利用一个SV杯和一个SVII转子,于25在每分钟1-8旋转剪切速率下测定以厘泊表示的粘度。
用极端的稠度和中等pH值,普通技术人员可以不需过多的实验就可以容易地配制具有所需稠度与pH值的pH缓冲组合物。也应该清楚的是,一旦组合物与阴道组织接触,pH缓冲组合物的pH值可以发生改变,这是组合物所施用的区域的局部pH值与阴道分泌的结果。然而,应该注意添加至阴道的缓冲液的量越大,所述组合物的pH改变越小,由于缓冲液不容易消耗,这是在确定给定组合物的有效量的一个因素。
pH缓冲组合物以足以形成水合的生物粘附剂微粒层的量施用到阴道表面,其实质上连续地覆盖所施用的表面。典型地,所说的层有几个微粒厚。就干燥的pH缓冲生物粘附剂聚合物而言,聚合物以每平方厘米(cm2)约0.05至约3.0毫克(mg)的量施用于与之接触的阴道细胞。假定平均年龄的妇女的阴道具有大约40 cm2的内表面,发现含有2%(重量)的聚电解聚合物的按照本发明的凝胶的1.75克的剂量是治疗有效的。对阴道上皮的应用,可以并且优选地超过提供缓冲所要的量。
除pH缓冲生物粘附剂聚合物药剂与增稠剂之外,在本发明中有用的组合物也可以含有一种或多种药学上或化妆品上可接受的添加剂,本文称为佐剂,这些佐剂典型地有助于提供延长的存放期和顾客可接受的卫生产品。佐剂的例子包括防腐剂、组织调色剂、组织调节剂、组织感觉增强剂、软化剂、润滑油(例如脂质)、乳化剂、湿润剂、颜色剂、提供香味的药剂(增香剂)。
已知的用于女性卫生产品的典型的防腐剂包括醇、抗坏血酸基棕榈酸酯苯甲酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、三氯叔丁醇、乙二胺、羟苯乙酯、乙基香草醛、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、单硫代甘油、苯酚、苯乙基醇、苯基汞硝酸盐、对羟基苯甲酸丙酯、黄樟油、苯甲酸钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、山梨酸、二氧化硫、马来酸、以及没食子酸丙酯。明显地,对任何上述防腐剂刺激阴道的程度而言,应当选择较小刺激的防腐剂。
在本发明中有用的已知的用于女性卫生产品的典型的软化剂一般是脂肪的类或含油的物质,包括蓖麻油、硫酸化蓖麻油、可可黄油、椰子油、冷的奶油、玉米油、棉籽油、(也被认为是冷的奶油)的有玫瑰香水味的软膏、白蜡和白凡士林的组合体、月桂基硫酸钠、丙二醇和硬脂酰醇的组合体、芝麻油、可可油、豆蔻基乙醇和鲨鱼肝油。
在本发明中有用的已知的用于女性卫生产品的典型的润滑剂或油是凡士林、白或黄色蜡、古柯黄油、油酸、橄榄油、西蒙得木油、石蜡、淀粉甘油剂、羊毛脂、亲水凡士林、矿物油、鲸蜡基乙醇、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚山梨酸酯、胆固醇和较高分子量的脂质。
软化剂和润滑剂提供具有适当的滑腻感,触觉以及用力擦入性质的卫生产品,并且鼓励消费者更自由地和更经常地使用该产品。某些四价化合物使得如凡士林一样的物质与甘油组合用于个人护理产品中,而不觉油腻。凡士林-甘油组合体在减轻皮肤干燥上是特别有效的。
在本发明中有用的已知的用于女性卫生产品的典型的乳化剂是藻酸钠、carbomer、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、明胶、羟乙基纤维素E、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、辛苯昔醇-9、油醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、月桂基硫酸钠、山梨聚糖酯、硬脂酰醇、西黄蓍胶以及黄原胶。乳化剂用来产生水包油乳剂,并且可以分成三种类型:单分子、多分子和固体微粒。已知单分子乳化剂包括月桂酸钾、聚氧化乙烯山梨聚糖单油酸酯。多分子乳化剂包括阿拉伯胶和明胶。固体微粒乳化剂包括皂土、石墨和氢氧化镁。乳化剂也可以分成阴离子、阳离子和非离子化学品。
在本发明中有用的已知的用于女性卫生产品的典型的湿润剂是甘油、乙二醇、吡咯烷酮羧酸、乳酸钠、尿素以及某些天然脂质混合物。其它已知的润湿剂包括某些蛋白质、明胶、透明质酸、维生素和一些天然成分。某些使用的蛋白质是胶原、弹性蛋白、胎盘蛋白质以及来自哺乳动物表皮组织的蛋白质。
通过在提高到足够高的温度和压力下的足够长时间的灭菌杀死所有细菌污染物进行所说制剂的灭菌制备,或者在无菌的条件下进行制备。通过利用无热原水提供无热原的制剂,这种水由商业性实验室提供。
当在本文中使用时,词组如"药学上可接受的","化妆品上可接受的"或"生理耐受的"本文用来指如此描述的物质可以在人类或其它哺乳动物中用于治疗而不产生副作用,如粘膜组织毒性,起泡或变白,并且那些材料本身不是生物粘附剂pH缓冲剂。佐剂的例子可以在Reminston′sPharmaceutical Science,第16版,Osol,等(编者),Mack Publishing Company,Easton,PA(1980)的第67章和第17版的84章中找到。
应当注意,以上提到的佐剂的量可以以比生物粘附剂聚合物的量更大的量存在。尽管可能是这样的情况,但佐剂不对组合物提供pH缓冲容量,而是提供乳化作用或滑腻作用等。并且典型地有助于组合物的应用。有这样一种情况,其中存在如甘油或山梨醇(是已知的湿润剂)之类的化合物,由于这些物质是容易从组织表面失去的可由水溶解的非-生物粘附剂。润滑油和乳化剂对可以在性交期间使用的组合物提供滑腻作用。
在本文中有用的pH缓冲组合物可以以干粉、含水的悬液或非-含水悬液形式用于与阴道接触。可以以喷粉或悬液(为滴状),或者以具有奶油或类凝胶稠度的组合物形式进行施用。
在一个实施方案中,将干燥的pH缓冲生物粘附剂聚合物在一种所需的pH值的含水介质中膨胀,然后应用以接触所需的组织。与生物粘附剂增湿聚合物相关联的"干燥"一词本文用来指干的聚合物在与橡皮套内的手指触时不产生粘附,并且实质上是非膨胀的。
所说的组合物也可以配制成供阴道施用的栓剂,在这种情况下,生物粘附剂聚合物分散于其中。生物粘附剂缓冲微粒的一种稀的含水分散液作为阴道灌洗剂也是有用的。对阴道缓冲液而言,类凝胶稠度是优选的,这是由于借助挤压型敷料器(用于施用阴道产品已知的)来施用组合物。参见,例如,U.K.设计注册号2,016,550。发现活塞型敷料器也是有效的。
下列实施例用来例证本发明,但不构成对本发明的限制。
实施例1
130个妇女接受按照本发明制备的1.75克组合物样品三周和安慰剂三周,以帮助解除阴道气味。给予研究中的妇女的本发明的组合物包括水(78.82%),聚卡波非(pH缓冲生物粘附剂聚合物)(2.00%),矿物油(4.20%),甘油(12.90%),卡波姆934P(增稠剂)(1.00%),氢化棕榈油甘油酯(Myverol)(1.00%)和山梨酸(.08%)。所有百分比是重量百分比。这里所利用的本发明的组合物具有约3的pH值。
在每三周循环的头两周每周施用两次组合物与安慰剂。每天询问并记录妇女对产物的满意情况。在研究完成后,根据她们自我诊断的气味,”醋酸味”,"汗味"以及"鱼腥味",将妇女分为三个亚组,以便更好地分析结果。
结果在图2、3、4中总结。图2说明在"汗味"亚组中的妇女的结果,图3说明在"鱼腥味"亚组中的妇女的结果,图4说明在”醋酸味”亚组中的妇女的结果。图5说明所有妇女的结果。组合物在"鱼腥味"亚组中妇女最有效,由于"鱼腥味"很可能由易挥发的胺引起,这些胺被认为是由厌氧细菌(包括动弯杆菌属)产生的,这些细菌在阴道中的生长受到低pH值的抑制。另外,低pH值也引起胺质子化,产生不挥发的盐,并且由此降低胺的"鱼腥味"。不清楚在其它两个亚组中的妇女是否实际上患有细菌性阴道病,因此在这些妇女上的试验结果不确定。
实施例2
十个妇女接受本发明的实质上按照实施例1中所描述的方法制备的组合物的样品。以每天2.5克组合物的剂量局部施用于所说妇女的阴道一、两、三或四天。
每日记录妇女阴道pH值。另外,保持每日记录组合物对妇女的增湿效果,出现的任何不安和出现的任何渗漏。在治疗的头48小时内出现的渗漏最小,说明了本发明的组合物的生物粘附能力。
平均阴道pH值相对迅速地降低,即,在组合物使用之后在头四小时之内。参见图6。另外,这一低pH由持续施用组合物得到保持。参见分别说明施用组合物两、三和五天的结果的图7-9。
Claims (24)
1.一种将哺乳动物阴道pH值缓冲至低于约6.0的方法,该方法包括(a)使阴道上皮细胞表面与有效pH缓冲量的一种含水组合物接触,所说的组合物含有水和pH缓冲生物粘附剂聚合物,不含治疗剂;和(b)保持所说的接触足以将阴道pH值降低至低于约6.0的一段时间。
2.按照权利要求1的方法,其中所说的聚合物含有单体,这些单体的至少80%含有一个羧基。
3.按照权利要求1的方法,其中所说的含水组合物还含有增稠剂。
4.按照权利要求1的方法,其中所说的聚合物含有单体,这些单体的至少90%是丙烯酸。
5.按照权利要求1的方法,其中所说的含水组合物还含有佐剂。
6.按照权利要求1的方法,其中所说的聚合物是与交联剂交联的,该交联剂以聚合物重量的约0.01至约6%添加到聚合物中。
7.一种将哺乳动物阴道pH值缓冲至酸性的方法,该方法包括(a)使阴道上皮细胞表面与有效pH缓冲量的一种含水组合物局部接触,所说的组合物含有水和可由水膨胀但不可由水溶解的交联生物粘附剂聚合物,其中所说聚合物的至少80%的单体含有至少一个游离酸形式的羧基,并且该组合物不含治疗剂;和(b)保持所说的接触足以将阴道pH值降低至酸性pH的一段时间。
8.按照权利要求7的方法,其中所说聚合物的至少90%的单体含有至少一个羧基。
9.按照权利要求7的方法,其中所说的含水组合物还含有增稠剂。
10.按照权利要求7的方法,其中所说的聚合物含有单体,这些单体的至少90%是丙烯酸。
11.按照权利要求7的方法,其中所说的含水组合物还含有佐剂。
12.按照权利要求7的方法,其中所说的聚合物是与交联剂交联的,该交联剂以聚合物重量的约0.01至约6%添加到聚合物中。
13.一种降低阴道pH值的方法,该方法包括(a)使阴道粘膜与有效pH缓冲量的一种含水组合物局部接触,所说的组合物含有水和pH缓冲生物粘附剂缓冲聚合物,该聚合物具有至少约每平方厘米380达因的粘附力,所说的聚合物可由水膨胀但不可由水溶解,所说的组合物不含治疗剂;和(b)保持所说的接触足以产生和保持阴道酸性pH值的一段时间。
14.按照权利要求13的方法,其中所说的聚合物含有单体,这些单体的至少80%含有至少一个羧基。
15.按照权利要求13的方法,其中所说的含水组合物还含有增稠剂。
16.按照权利要求13的方法,其中所说的聚合物含有单体,这些单体的至少90%是丙烯酸。
17.按照权利要求13的方法,其中所说的含水组合物还含有佐剂。
18.按照权利要求13的方法,其中所说的聚合物是与交联剂交联的,该交联剂以聚合物重量的约0.01至约6%添加到聚合物中。
19.一种治疗细菌性阴道病的方法,该方法包括(a)使阴道上皮细胞腔表面与有效pH缓冲量的一种含水组合物局部接触,所说的组合物含有水和可由水膨胀但不可由水溶解的交联生物粘附剂聚合物,其中所说聚合物的至少80%的单体含有至少一个羧基;和(b)保持所说的接触足以将阴道pH值降低至酸性pH的一段时间。
20.按照权利要求19的方法,其中所说聚合物的至少90%的单体含有至少一个羧基。
21.按照权利要求19的方法,其中所说的含水组合物还含有增稠剂。
22.按照权利要求19的方法,其中所说聚合物含有单体,这些单体中的至少90%是丙烯酸。
23.按照权利要求19的方法,其中所说的含水组合物还含有佐剂。
24.按照权利要求19的方法,其中所说的聚合物是与交联剂交联的,该交联剂以聚合物重量的约0.01至约6%添加到聚合物中。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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