CN103520086A - 硝酸咪康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硝酸咪康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括硝酸咪康唑和基质形成的含药基质与膨胀载体；硝酸咪康唑与特定的固体分散载体制成固体分散体，可提高栓剂的稳定性，及活性成分的溶出度，提高栓剂的生物利用度；所述膨胀栓外层包裹薄膜包衣，可起到延长栓剂对阴道的作用时间，提高栓剂稳定性的作用；并且本发明所提供的硝酸咪康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

硝酸咪康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种硝酸咪康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

硝酸咪康唑，化学名为1-[2-（2,4-二氯苯基）-2-[（2,4-二氯苯基）甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐，其结构如下：

硝酸咪康唑为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶；硝酸咪康唑属于抗真菌药，可通过干扰细胞色素P-450的活性，抑制真菌细胞膜主要固醇类-麦角甾醇的生物合成，损伤真菌细胞膜并改变其通透性，以致细胞内物质外漏；也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚，导致细胞亚微结构变性和细胞坏死；对白念珠菌则可抑制其自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

硝酸咪康唑口服吸收差，局部用药后主要停留在病灶处，吸收入体少；CN1346634公开了一种硝酸咪康唑软膏；CN101474188公开了一种硝酸咪康唑乳膏，这两种产品主要是皮肤外用，用于阴道给药时需使用特殊的工具，使用不便，不能很好地满足患者需求；所以硝酸咪康唑栓剂在阴道给药时很容易被患者接受，并且疗效显著，应用广泛。

张帆等（张帆,张先洲,林慧珍.硝酸咪康唑阴道栓的制备及质量控制[J],现代应用药学,1991,8(5):23）公开了由硝酸咪康唑维生素AD、维生素E、乳酸、34型混合脂肪酸甘酯、36型混合脂肪酸甘油酯制成的阴道栓剂，所述栓剂中硝酸咪康唑的溶解性差，并且稳定性低，影响栓剂的疗效；刑树礼等（刑树礼,孙迎东,丁长玲,等.硝酸咪康唑中空泡腾栓的制备及治疗控制[J],中国医院药学杂质,2012,32(1):62-63）公开了由硝酸咪康唑、柠檬酸、碳酸氢钠、半合成脂肪酸甘油酯和适量的水制成的中空泡腾栓，所述中空泡腾栓增大了药物的吸收面积，但所述中空泡腾栓中硝酸咪康唑的溶解性差，溶出度不好，导致栓剂的生物利用度低；所述栓剂中含有的水分会影响栓剂的稳定性；现有技术中为了增加活性成分的稳定性和溶解性，常用的技术手段是加入稳定剂、吸收促进剂，但是赋形剂的加入会影响基质的性质，不利于活性成分的释放，更不利于栓剂的成型；并且普通硝酸咪康唑栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高栓剂中硝酸咪康唑的溶出度和稳定性，使其充分发挥疗效，本发明提供了一种硝酸咪康唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述硝酸咪康唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种硝酸咪康唑阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括硝酸咪康唑、基质和可膨胀的膨胀载体，所述硝酸咪康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

硝酸咪康唑  5-25

基质        70-200

膨胀载体    50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、甘油酯、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、SuppositoryBase A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx SuppocireA、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、SuppocireH、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

硝酸咪康唑  7-20

基质        100-170

膨胀载体    80-250

所述基质为蜡制品、水溶性基质和胶体化合物的混合物，所述蜡制品、水溶性基质和胶体化合物的重量份数比为1-3:3-6:1。所述混合物的基质熔点相对提高，在高温环境下不易软化变质，可提高制剂的稳定性。

更进一步，所述蜡制品为蜂蜡，所述胶体化合物为果胶，所述水溶性基质为吐温65，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

优选，本发明所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为5-30份的固体分散载体，所述固体分散载体包括海藻酸丙二醇酯、乳酸十四烷基酯或磷脂酰乙醇胺中的一种或多种；所述固体分散载体不但可以起到稳定硝酸咪康唑的作用，同时还可以与硝酸咪康唑形成固体分散体，促进硝酸咪康唑的吸收，提高栓剂的生物利用度；与现有技术相比减少了辅料例如吸收促进剂的加入，有利于栓剂的成型。

进一步优选，所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，所述薄膜包衣包括重量份为10-50份的包衣材料和1-3份的增稠剂，所述包衣材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸纤维素酞酸酯中的一种或多种，所述增稠剂包括氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯或硬脂酸铝中的一种或多种。本发明将膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，不但可以延长栓剂对阴道的作用时间，延长疗效，使“药物长效分层释放”，并且可以提供栓剂的稳定性，利于储藏和运输，避免普通栓剂由于高温而融化变质等问题；所述增塑剂进一步增加了包衣的形成，提高包衣的稳定性；同时还具有润滑剂的作用。

更进一步优选，所述薄膜包衣还包括重量份为0.5-2份的甘油单醋酸酯，所述甘油单醋酸酯可改善包衣材料的粘性。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的硝酸咪康唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明硝酸咪康唑遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了硝酸咪康唑阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将固体分散载体置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸咪康唑，继续研磨0.5-1h，转速为200-500rmp，取出，过100-120目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体加入a步骤的熔融物中混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定性，制成栓剂；

3)包衣：

d.薄膜包衣液的制备：将包衣材料、增稠剂和甘油单醋酸酯溶于80%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

e.将膨胀栓放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使膨胀栓表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

f.反复e步骤的操作，使包衣增重2-5%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣膨胀栓。

所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法和重量差异检测方法。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

a.取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{Pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

本发明所提供的硝酸咪康唑阴道膨胀栓中具有稳定性高、辅料的种类少等有益效果，并且该硝酸咪康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使硝酸咪康唑阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述含药基质中的固体分散载体与硝酸咪康唑制成了固体分散体，可以增加硝酸咪康唑的吸收，提高其生物利用度；所述膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，应用了“药物长效分层释放”技术，其可起到延缓药物释放，增加栓剂对阴道的作用时间，具有提高栓剂稳定性的技术效果，并且避免了其他稳定剂的加入影响活性成分从基质中释放的技术问题。

附图说明

图1实施例5-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的体外释放度结果；

图2和图3膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.搅拌下将硝酸咪康唑加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质；2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例2

制备方法：按实施例1方法制成100枚球形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例3

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯、分馏棕榈油和羊毛脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将海藻酸丙二醇酯置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸咪康唑，继续研磨0.5h，转速为200rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体加入a步骤的熔融物中混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定性，制成100枚卵形栓剂，每枚重约1.6g。

实施例4

制备方法：按实施例2方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.4g。

实施例5

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将阳离子乳化蜡、聚乙二醇400、聚乙二醇1500和明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将乳酸十四烷基酯和海藻酸丙二醇酯置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸咪康唑，继续研磨1h，转速为500rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体加入a步骤的熔融物中混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定性，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约5.0g；

3)包衣：

d.薄膜包衣液的制备：将醋酸纤维素酞酸酯和单硬脂酸甘油酯溶于80%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

e.将膨胀栓放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使膨胀栓表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

f.反复e步骤的操作，使包衣增重3.5%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣膨胀栓。

实施例6

制备方法：按实施例4方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.0g，

包衣增重5%。

实施例7

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将茴香脂和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将乳酸十四烷基酯置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸咪康唑，继续研磨0.7h，转速为300rmp，取出，过110目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体加入a步骤的熔融物中混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定性，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.7g；

3)包衣：

d.薄膜包衣液的制备：将醋酸纤维素酞酸酯、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和甘油单醋酸酯溶于80%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

e.将膨胀栓放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使膨胀栓表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

f.反复e步骤的操作，使包衣增重2%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣膨胀栓。

实施例8

制备方法：按实施例7方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.4g，包衣增重4%。

实施例9

制备方法：将蜂蜡和吐温65置于水浴中，加热熔融制得熔融物，搅拌下加入硝酸咪康唑，混合均匀，制得混合物，将混合物倒入栓模中，冷却定形，制成100枚圆柱形栓剂。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例2-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓和实施例9的硝酸咪康唑栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含硝酸咪康唑的标示量（%）、融变时限和有关物质（%），实施例2-6所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例7-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓和实施例9的硝酸咪康唑栓的加速试验结果见表2。

表1实施例2-6所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的加速试验结果

表2实施例7-8的硝酸咪康唑阴道膨胀栓和实施例9的硝酸咪康唑栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例2-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中硝酸咪康唑的标示量和有关物质未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长；而实施例9的硝酸咪康唑栓剂在高湿下放置2个月后，栓剂颜色发生变化，所述栓剂表面出现斑点，放置3个月后，栓剂发生破裂；并且所述硝酸咪康唑的含量显著下降，有关物质的量显著增加，融变时限显著延长；表明本发明所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓与硝酸咪康唑栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例2-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓和实施例9的硝酸咪康唑，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含硝酸咪康唑的标示量（%）、融变时限和有关物质（%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例2-5所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例6-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓和实施例9的硝酸咪康唑栓剂的长期试验结果见表4。

表3实施例2-5所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的长期试验结果

表4实施例6-8的硝酸咪康唑阴道膨胀栓和实施例9的硝酸咪康唑栓的长期试验结果

从表中可看出本发明2-8实施例所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中硝酸咪康唑的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长，有关物质的量未发生大幅度变化；而实施例9的硝酸咪康唑栓剂在高湿下放置3个月后，栓剂颜色发生变化，放置6个月后，所述栓剂表面出现斑点，栓剂发生破裂；并且所述硝酸咪康唑的含量显著下降，有关物质的量显著增加，融变时限显著延长；表明本发明所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓与硝酸咪康唑栓剂相比稳定性显著提高，所述膨胀栓长期放置，仍然很稳定。

试验例2体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例5-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法（参见国家药品标准WS1-(X-423)-2003Z-2011中的相关内容进行检测）检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可看出本发明所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓具有释药缓慢，药物作用时间延长的特点。

试验例3膨胀值测定试验

方法一

取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的膨胀值如表5所示；

表5实施例1-8硝酸咪康唑阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.15	21.89	1.80	合格
实施例2	12.34	22.03	1.79	合格
					实施例3	12.05	22.45	1.86	合格
实施例4	12.27	23.01	1.87	合格
					实施例5	11.89	19.86	1.67	合格
实施例6	12.08	20.31	1.68	合格
					实施例7	12.16	22.13	1.82	合格
实施例8	11.94	20.68	1.73	合格

方法二

如图2和图3所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状。可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味；

2、妇科检查：外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕。小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡；

3.实验室检查：做阴道分泌物涂片检查，见芽孢和假菌丝呈阳性率可达60%以上。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：20-60岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用实施例8所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，每日一粒，连用3天为一疗程；

2、对照组：使用硝酸咪康唑栓治疗，每日一粒，连用3天为一疗程，。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：是否好转或消失；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括涂片。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对念球菌性外阴阴道病的治疗效果比较见表6；

表6两组对念球菌性外阴阴道病的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

硝酸咪康唑阴道膨胀栓对念球菌性外阴阴道炎病具有很好的治疗效果，有效率达到97.9%，疗效优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (11)

1.一种硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括硝酸咪康唑、基质和可膨胀的膨胀载体，所述硝酸咪康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

硝酸咪康唑  5-25

基质        70-200

膨胀载体    50-400

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

硝酸咪康唑  7-20

基质        100-170

膨胀载体    80-250

所述基质为蜡制品、水溶性基质和胶体化合物的混合物，所述蜡制品、水溶性基质和胶体化合物的重量份数比为1-3:3-6:1。

3.如权利要求1所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述蜡制品为蜂蜡，所述胶体化合物为果胶，所述水溶性基质为吐温65，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

4.如权利要求1所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-30份的固体分散载体，所述固体分散载体选自海藻酸丙二醇酯、乳酸十四烷基酯或磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓的外层包裹薄膜包衣，所述薄膜包衣包括重量份为10-50份的包衣材料和1-3份的增稠剂，所述包衣材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸纤维素酞酸酯中的一种或多种，所述增稠剂选自氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯或硬脂酸铝中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述薄膜包衣还包括重量份为0.5-2份的甘油单醋酸酯。

7.如权利要求1-6任一所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

8.如权利要求6所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将固体分散载体置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸咪康唑，继续研磨0.5-1h，转速为200-500rmp，取出，过100-120目筛，制得固体分散体；

c.将固体分散体加入a步骤的熔融物中混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定性，制成栓剂；

3)包衣：

d.薄膜包衣液的制备：将包衣材料、增稠剂和甘油单醋酸酯溶于80%乙醇溶液中，搅拌均匀，滤过，制得薄膜包衣液；

e.将膨胀栓放入包衣锅内，喷入一定量的薄膜包衣液，使膨胀栓表面均匀湿润，干燥，蒸发溶剂；

f.反复e步骤的操作，使包衣增重2-5%，冷冻干燥，除尽残余溶剂，制得薄膜包衣膨胀栓。

9.如权利要求1-6或8任一所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的检测方法，

其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

10.如权利要求9所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

11.如权利要求10所述的硝酸咪康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述硝酸咪康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

Images