CN103893107A - 硝酸舍他康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硝酸舍他康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括硝酸舍他康唑及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括松香甘油酯，减少了膨胀栓对阴道的刺激性；同时将硝酸舍他康唑和交脂化蓖麻油聚甘油酯，普鲁兰及甲壳素制成微囊后，提高了膨胀栓的稳定性，此外该膨胀栓具有起效快，药效持久的特点；在含药基质内依次加入山梨醇酐三硬脂酸酯、焦亚硫酸钠和磷酸淀粉钠，制成的膨胀栓具有药物分散均匀，性质稳定，不易变形，不易酸败，不易融化；此外，所提供的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

硝酸舍他康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。 

背景技术

硝酸舍他康唑，化学名为1-（2-（（7-氯苯并（b）噻吩-3-基）甲氧基）-2-（2,4-二氯苯基）乙基）-1H-咪唑硝酸盐；其为白色结晶性粉末，无臭；易溶于乙醇或氯仿，微溶于丙酮，几乎不溶于水，熔点158-160℃；结构式如下： 

现有的硝酸舍他康唑外用制剂包括软膏剂和栓剂，由于栓剂与软膏剂相比具有给药方便，卫生等特点，使栓剂得到了广泛的应用；临床上硝酸舍他康唑栓用于治疗霉菌性阴道炎及外阴阴道念珠菌病。 

例如，CN101375835公开了一种外用硝酸舍他康唑栓剂，该栓剂包括硝酸舍他康唑，可可豆脂等栓剂基质，甘油，聚山梨酯80按一定重量份比制备而成；CN102283800还公开了一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂及其制备方法，该栓剂包括硝酸舍他康唑，选自单硬脂酸酯等的骨架材料，基质，选自蔗糖等的稳定剂，选自磷酸盐等的缓冲剂；该栓剂具有缓慢释放并维持较高抑菌浓度的特点，并且该栓剂对阴道的刺激性 小。但上述栓剂还存在稳定性差，药物释放不均匀，药物起效慢等技术问题；此外，硝酸舍他康唑栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。 

发明内容

为了解决上述技术问题，提高硝酸舍他康唑栓的稳定性，本发明提供一种硝酸舍他康唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。 

本发明具体技术方案如下： 

本发明提供一种硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为5-50份的硝酸舍他康唑，重量份为70-190份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，该硝酸舍他康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1； 

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种； 

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、 Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种； 

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。 

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。 

进一步的改进，本发明的基质为水溶性基质，优选地，该水溶性基质为聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物，其中，聚乙二醇400和聚乙二醇4000的重量份数比为15-20:2-5；优选地，聚乙二醇400和聚乙二醇4000的重量份数比为17:3。 

进一步的改进，所述含药基质还包括重量份为8-19份的松香甘油酯。 

普遍认为水溶性基质的刺激性较脂溶性基质稍大，而广泛采用脂溶性基质。然而，脂溶性基质制成的栓剂易软化或熔化，并且栓剂释药慢，所以本发明采用水溶性基质，为了克服水溶性基质对阴道的刺激性，本发明在含药基质内加入了松香甘油酯，与水溶性基质混合后，可改善水溶基质对阴道的刺激性。同时本发明采用水溶性基质制成膨胀栓后，膨胀栓进入阴道后起效快，能够迅速杀死阴道内的细菌；并且松香甘油酯的加入提高了水溶性基质的融变时限。 

进一步的改进，本发明将硝酸舍他康唑与重量份为15-25份的交脂化蓖麻油聚甘油酯，7-13份的普鲁兰和5-10份的甲壳素制成硝酸舍他康唑微囊，该硝酸舍他康唑微囊的粒径范围为15-25μm。本发明将硝酸舍他康唑制成硝酸舍他康唑微囊，将硝酸舍他康唑包裹在交脂化蓖麻油聚甘油酯、普鲁兰和甲壳素的混合囊材内，可提高膨胀栓的稳定性，同时该硝酸舍他康唑微囊还能起到缓释的作用，延长硝酸舍他康唑阴道膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效，达到“药物长效分层释放”的效果，药效作用持久。 

进一步的改进，所述含药基质还包括重量份为10-25份的山梨醇酐三硬脂酸酯。所述山梨醇酐三硬脂酸酯更利于硝酸舍他康唑的分散，提高膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓更加均匀地发挥疗效，同时起到增稠剂的作用。 

为了进一步提高硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的稳定性，本发明的含药基质还包括重量份为0.3-1.2份的焦亚硫酸钠和1-3份的磷酸淀粉钠。 

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为： 

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。 

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。 

本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。 

为了达到本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明硝酸舍他康唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。 

本发明另一方面提供了硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤： 

1）含药基质的制备： 

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物； 

b.将硝酸舍他康唑加入交脂化蓖麻油聚甘油酯和普鲁兰中，研磨至均匀，制得硝酸舍他康唑研磨物；将甲壳素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将硝酸舍他康唑研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得硝酸舍他康唑初乳；将硝酸舍他康唑初乳置于高压匀质机中乳化，制得硝酸舍他康唑乳液；将硝酸舍他康唑乳液喷雾干燥，制得粒径范围为15-25μm的硝酸舍他康唑微囊； 

c.将硝酸舍他康唑微囊与山梨醇酐三硬脂酸酯，焦亚硫酸钠和磷酸淀粉钠混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂。 

本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。 

本发明另一方面还提供了硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法等。 

其中膨胀值测定方法包括： 

a.沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H； 

b.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下： 

d.沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R； 

e.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括： 

g.取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，称取重量M； 

h.取刮下含药基质的所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X： 

X=M-m 

（Ⅲ）。 

进一步，本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法： 

1）膨胀值测定方法如下： 

a.先沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi； 

b.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，所述膨胀值测定方法如下： 

d.先在一个角度沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri； 

e.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{rl}}{\mathrm{Rl}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平 

均初始直径。 

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。 

2）重量差异测定方法： 

g.取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，称取重量M； 

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X 

X=M-m（Ⅲ） 

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。 

更进一步，本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法： 

1)膨胀值测定方法： 

取硝酸舍他康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径， 滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。 

2)重量差异测定方法： 

取硝酸舍他康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

本发明所提供的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。 

本发明所提供的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果，并且该硝酸舍他康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，硝酸舍他康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次 性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，及“药物长效分层释放”技术；该膨胀载体可使硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；为了减少水溶性基质制成的膨胀栓对阴道的刺激性，本发明在含药基质内加入了松香甘油酯；同时将硝酸舍他康唑与交脂化蓖麻油聚甘油酯，普鲁兰和甲壳素制成微囊后，提高了膨胀栓的稳定性，此外该膨胀栓具有起效快，药效持久的特点；在含药基质内依次加入山梨醇酐三硬脂酸酯、焦亚硫酸钠和磷酸淀粉钠，制成的膨胀栓具有药物分散均匀，性质稳定，不易变形，不易酸败，不易融化等特点。 

附图说明

图1实施例2-8的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的体外释放度测定试验； 

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。 

具体实施方式

实施例1 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将聚乙二醇400和聚乙二醇4000置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将硝酸舍他康唑加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约1.7g。 

实施例2 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将泊洛沙姆和甘油明胶置于水浴中加热熔融，搅拌下加入松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物； 

b.将硝酸舍他康唑加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约5.0g。 

实施例3 

制备方法：按实施例2的方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.9g。 

实施例4 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将聚乙二醇400和聚乙二醇4000置于水浴中加热熔融，搅拌下加入松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物； 

b.硝酸舍他康唑微囊的制备：将硝酸舍他康唑加入交脂化蓖麻油聚甘油酯和普鲁兰中，研磨至均匀，制得硝酸舍他康唑研磨物；将甲壳素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将硝酸舍他康唑研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得硝酸舍他康唑初乳；将硝酸舍他康唑初乳置于高压匀质机中乳化，制得硝酸舍他康唑乳液；将硝酸舍他康唑乳液喷雾干燥，制得粒径范围为15μm的硝酸舍他康唑微囊； 

c.将硝酸舍他康唑微囊加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.2g。 

实施例5 

制备方法：按实施例4的方法制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约4.0g。 

实施例6 

制备方法： 

1）含药基质的制备： 

a.将聚乙二醇400和聚乙二醇4000置于水浴中加热熔融，搅拌下加入松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物； 

b.硝酸舍他康唑微囊的制备：将硝酸舍他康唑加入交脂化蓖麻油聚甘油酯和普鲁兰中，研磨至均匀，制得硝酸舍他康唑研磨物；将甲壳素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将硝酸舍他康唑研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得硝酸舍他康唑初乳；将硝酸舍 他康唑初乳置于高压匀质机中乳化，制得硝酸舍他康唑乳液；将硝酸舍他康唑乳液喷雾干燥，制得粒径范围为25μm的硝酸舍他康唑微囊； 

c.将硝酸舍他康唑微囊与山梨醇酐三硬脂酸酯混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.9g。 

实施例7 

制备方法：按实施例6的方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.8g。 

实施例8 

制备方法： 

a.将聚乙二醇1500和聚氧乙烯单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物； 

b.硝酸舍他康唑微囊的制备：将硝酸舍他康唑加入交脂化蓖麻油聚甘油酯和普鲁兰中，研磨至均匀，制得硝酸舍他康唑研磨物；将甲壳素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将硝酸舍他康唑研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得硝酸舍他康唑初乳；将硝酸舍他康唑初乳置于高压匀质机中乳化，制得硝酸舍他康唑乳液；将硝酸舍他康唑乳液喷雾干燥，制得粒径范围为20μm的硝酸舍他康唑微囊； 

c.将硝酸舍他康唑微囊与山梨醇酐三硬脂酸酯，焦亚硫酸钠和磷酸淀粉钠混合均匀，制得混合物； 

d.将步骤c制得的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质； 

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.0g。 

实施例9 

制备方法：按实施例8的方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.7g。 

实施例10 

制备方法：按实施例8的方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.6g。 

对照实施例11（CN102283800） 

制备方法：按CN102283800中公开的方法制备。 

试验例1 

本发明实施例1-10所提供的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓和对照实施例11的硝酸舍他康唑栓的外观、含硝酸舍他康唑的量（标示量%）、融变时限及有关物质（%）的检测结果见表1； 

表1实施例1-10的膨胀栓和对照实施例11的栓剂各项指标的检测结果 

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）	有关物质（%）
					1	乳白色、表面光滑	95.43	38.4	0.31
2	乳白色、表面光滑	96.78	24.1	0.27
					3	乳白色、表面光滑	98.52	19.5	0.26
4	乳白色、表面光滑	100.43	22.6	0.27
					5	乳白色、表面光滑	99.67	21.3	0.23
6	乳白色、表面光滑	97.85	22.5	0.24
					7	乳白色、表面光滑	97.34	20.9	0.21
8	乳白色、表面光滑	96.07	23.7	0.14
					9	乳白色、表面光滑	99.08	20.4	0.13
10	乳白色、表面光滑	100.34	26.3	0.12
					11	乳白色、表面光滑	99.77	21.6	0.16

试验例2稳定性试验 

1.加速试验 

取实施例9的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取对照实施例11的硝酸舍他康唑栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含硝酸舍他康唑的量（标示量%）、融变时限及有关物质，试验结果见表2； 

表2实施例9的三批样品和对照品的加速试验结果 

从表中可看出本发明所提供的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，膨胀栓的颜色、含有硝酸舍他康唑的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而对照实施例11的硝酸舍他康唑栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂表面慢慢变黄，并 出现斑点，有的栓剂破裂，并且硝酸舍他康唑的含量显著下降，融变时限延长，有关物质的量增加；表明本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓与硝酸舍他康唑栓剂相比稳定性显著提高。 

2.长期试验 

取实施例9的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取对照实施例11的硝酸舍他康唑栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含硝酸舍他康唑的量（标示量%）、融变时限及有关物质的量，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，试验结果见表3； 

表3实施例9的三批样品和对照品的长期试验结果 

从表中可看出本发明提供的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有硝酸舍他康唑的量、融变时限及有关物质均未发生明显的变化；而对照实施例11的硝酸舍他康唑栓剂放置9个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置12个月后，栓剂表面发生破裂现象；且硝酸舍他康唑栓剂中硝酸舍他康唑的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质值显著增加；表明本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓与硝酸舍他康唑栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。 

试验例3体外释放度测定试验 

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。 

分别取以上实施例4-10的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。 

从图中可以看出实施例4-10的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，在24h内缓慢释放。 

试验例4膨胀值测定 

方法一 

取硝酸舍他康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。 

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示； 

表4实施例1-10硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的膨胀值 

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.82	21.34	1.81	合格
实施例2	12.03	22.67	1.88	合格
					实施例3	12.15	20.58	1.69	合格
实施例4	11.95	22.04	1.84	合格
					实施例5	11.99	23.14	1.92	合格
实施例6	12.24	22.95	1.87	合格
					实施例7	12.19	21.73	1.78	合格
实施例8	12.08	20.47	1.69	合格
					实施例9	12.32	22.84	1.85	合格
实施例10	11.89	21.28	1.79	合格

方法二 

如图2和图3所示： 

1)膨胀值测定方法： 

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi； 

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，膨胀值测定方法： 

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri； 

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、 A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{rl}}{\mathrm{Rl}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。 

试验例5重量差异测定试验 

取硝酸舍他康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

重复上述操作，检测实施例1-10的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。 

试验例6临床试验 

1.试验病例：收治患者共110例，均经妇科检查，确诊外阴阴道念珠菌病患者60例，霉菌性阴道炎患者50例，年龄均在21-50岁之间，排除妊娠和哺乳期患者； 

2.诊断标准： 

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛； 

妇科检查：外阴阴道念珠菌病，白色豆渣样分泌物；霉菌性阴道炎，外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕，小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味； 

实验室检查：外阴阴道念珠菌病阴道分泌物在阴道涂片检查可见白色念球菌及脱落细胞；霉菌性阴道炎，阴道分泌物涂片检查找芽孢和假菌丝，阳性率可达60%； 

3.分组及给药：将60例外阴阴道念珠菌病患者，随机分成治疗组33例和对照组27例；将50例霉菌性阴道炎，随机分成治疗组25例和对照组25例；以上治疗组均给予实施例9的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，对照组给予对照实施例11的硝酸舍他康唑栓，两组给药均为每天一次，7天为一疗程； 

4.观察项目 

（1）症状； 

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查； 

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片； 

（4）细菌培养； 

5.疗效评定标准： 

痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常； 

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转； 

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转； 

无效：治疗后较治疗前无变化； 

6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果见表5和表6； 

表5两组对外阴阴道念珠菌病的治疗效果比较 

两组疗效比较治疗组优于对照组。 

表6两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较 

两组疗效比较治疗组优于对照组。 

7.结论 

硝酸舍他康唑阴道膨胀栓对外阴阴道念珠菌病和霉菌性阴道炎都具有很好的治疗效果，有效率均达到97%以上，与对照组的相比，疗效有所提高；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。 

试验例7硝酸舍他康唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜的刺激性试验 

1.动物及材料 

动物：家兔10只，体量2.5-2.7kg，健康状况良好； 

测试样品：实施例9的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，及基质和松香甘油酯制成的空白栓； 

2.试验方法 

将10只家兔，随机分为给药组5只和对照组5只，给药组给予实施例 9的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，每天1枚，放置在家兔阴道内；对照组给予空白栓，每天1枚，放置在家兔阴道内；两组均连续给药7天； 

3.观察指标 

一般观察：每次给药前观察家兔的毛色、活动、体重及饮食情况及用药局部红肿、充血症状； 

病理学检查：于最后一次给药24h后，处死动物，解剖取出阴道标本，肉眼观察粘膜有无充血，肿胀、渗出、变性等现象现象，4%中性甲醛固定，常规组织切片，进行病理组织学检查； 

4.试验结果 

一般观察：试验期间，给药组和对照组均未见药物脱落现象，并且治疗组的家兔毛色光洁，活动自如，饮食正常，体重增加，阴道粘膜无充血、红肿现象； 

显微镜检：给药组和对照组阴道粘膜组织结构正常，宫颈上皮无炎细胞浸润，未见糜烂、炎症及坏死； 

5.结论 

本发明的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜无刺激性作用。 

Claims (12)

1.一种硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-50份的硝酸舍他康唑，重量份为70-190份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述硝酸舍他康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为水溶性基质，优选地，所述水溶性基质为聚乙二醇400和聚乙二醇4000的混合物，所述聚乙二醇400和聚乙二醇4000的重量份数比为15-20:2-5；优选地，所述聚乙二醇400和聚乙二醇4000的重量份数比为17:3。

3.如权利要求2所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为8-19份的松香甘油酯。

4.如权利要求1所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述硝酸舍他康唑与重量份为15-25份的交脂化蓖麻油聚甘油酯，7-13份的普鲁兰和5-10份的甲壳素制成硝酸舍他康唑微囊，所述硝酸舍他康唑微囊的粒径范围为15-25μm。

5.如权利要求4所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为10-25份的山梨醇酐三硬脂酸酯。

6.如权利要求5所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.3-1.2份的焦亚硫酸钠和1-3份的磷酸淀粉钠。

7.如权利要求6所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

8.如权利要求1-7任一所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求6所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入松香甘油酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将硝酸舍他康唑加入交脂化蓖麻油聚甘油酯和普鲁兰中，研磨至均匀，制得硝酸舍他康唑研磨物；将甲壳素按体积比为1:3加入水中，制得水溶液；将硝酸舍他康唑研磨物和水溶液混合均匀，于高速剪切乳化，制得硝酸舍他康唑初乳；将硝酸舍他康唑初乳置于高压匀质机中乳化，制得硝酸舍他康唑乳液；将硝酸舍他康唑乳液喷雾干燥，制得粒径范围为15-25μm的硝酸舍他康唑微囊；

c.将硝酸舍他康唑微囊与山梨醇酐三硬脂酸酯，焦亚硫酸钠和磷酸淀粉钠混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c制得的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂。

10.如权利要求1-7或9任一所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

11.如权利要求10所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{rl}}{\mathrm{Rl}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的硝酸舍他康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述硝酸舍他康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

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