CN103768004B - 扁桃酸阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种扁桃酸阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括扁桃酸及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括辛烷基琥珀酸淀粉钠、海藻酸丙二醇酯、羟乙基纤维素、填充剂及十六醇；并且该膨胀栓被制成中空膨胀栓；本发明的扁桃酸阴道膨胀栓具有稳定性高、阴道刺激性小的有益效果；并且所提供的扁桃酸阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，起效快，防止二次感染等有益效果。

Description

扁桃酸阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种扁桃酸阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

扁桃酸，化学名为2-羟基-2-苯基乙酸，其为白色结晶或结晶性粉末；无味或稍带芳香气味；遇光色渐变黑并分解，在水、乙醇或乙醚中易溶。

扁桃酸常作为杀滴虫药使用，现有技术的制剂主要包括扁桃酸栓剂，收录于新药转正标准第58册；该栓剂用于治疗滴虫性阴道炎，阴部瘙痒，分泌物增多等症状；现有技术公开的扁桃酸栓剂外壳为水溶性的，内容物为脂溶性乳状液，其中水溶性外壳对阴道具有刺激性；同时乳状液性质不稳定，进一步影响栓剂的稳定性；此外，普通扁桃酸栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高扁桃酸栓的稳定性，使其充分发挥疗效，并改善扁桃酸栓对阴道的刺激性，本发明提供一种扁桃酸阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述扁桃酸阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种扁桃酸阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为5-25份的扁桃酸，重量份为72-215份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，扁桃酸与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油、分馏椰子油或分馏松香油；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质或分馏油中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，该膨胀栓中的基质为天然脂肪酸酯和分馏油的混合物，天然脂肪酸酯和分馏油的重量份数比为2-7:1。

优选地，天然脂肪酸酯为乌桕脂，分馏油为分馏松香油，乌桕脂和分馏松香油的重量份数比为5:1。

进一步的改进，含药基质还包括重量份为10-30份的辛烷基琥珀酸淀粉钠。

进一步的改进，含药基质还包括重量份为1.5-4份的海藻酸丙二醇酯和0.5-2份的羟乙基纤维素。

更进一步的改进，含药基质还包括重量份为2-6.5份的填充剂，所述填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、糊精或淀粉中的一种或多种，优选地，所述填充剂为甘露醇和糊精的混合物，甘露醇和糊精的重量份数比为2.5:1。

在含药基质内加入的辛烷基琥珀酸淀粉钠作为乳化剂，加入的海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素作为助乳剂，其混合后可促进扁桃酸的分散，加入的填充剂可进一步提高膨胀栓的稳定性。

为了减少膨胀栓对阴道的刺激性，并且起到保湿的作用，本发明的含药基质还包括重量份为3-7.5份的十六醇。

为了提高释药的速度，进一步提高栓剂的稳定性，同时避免扁桃酸遇光分解的性质，本发明将膨胀栓制成中空膨胀栓，该中空膨胀栓中涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层；其中基质层带有空腔，该空腔由基质和十六醇围成；含药层填充在空腔内；该含药层包括扁桃酸、辛烷基琥珀酸淀粉钠、海藻酸丙二醇酯、羟乙基纤维素和填充剂。

进一步的改进，扁桃酸阴道膨胀栓各成分的重量份数优选为：

基质层：

乌桕脂115

分馏松香油23

十六醇5

含药层：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的扁桃酸阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的扁桃酸阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明扁桃酸阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了扁桃酸阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入十六醇，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成带有空腔的基质层；

2）将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤1）的空腔内，形成含膨胀载体的空腔；

3）含药层的制备：

a.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，继续搅拌加入填充剂，混合均匀，制得第一混合液；

b.将海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素溶于乙醇中，混合均匀，制得第二混液；

c.将第一混合液和第二混合液混合均匀，喷雾干燥，制得含药层；

4）膨胀栓的制备：将步骤c的含药层倒入步骤2）所述的含膨胀载体的空腔内，尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，冷却定型，制成栓剂。

本发明的扁桃酸阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了扁桃酸阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述扁桃酸阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定

所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述扁桃酸阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处

膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述扁桃酸阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述扁桃酸阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

g.取所述扁桃酸阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述扁桃酸阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的扁桃酸阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述扁桃酸阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述扁桃酸阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi

表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述扁桃酸阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述扁桃酸阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述扁桃酸阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述扁桃酸阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的扁桃酸阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取扁桃酸阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取扁桃酸阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的扁桃酸阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述扁桃酸阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定，测定方法如下：取扁桃酸阴道膨胀栓内的含药层，精密称取适量（约相当于扁桃酸0.2g），加无水乙醇50ml，温热振摇溶解，放冷至室温，再精密加入氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）25ml，振摇10分钟，加甲基红指示液3滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正；每1ml的氢氧化钠滴定液0.1mol/L相当于15.21mg的扁桃酸。

本发明所提供的扁桃酸阴道膨胀栓具有稳定性高、扁桃酸分散均匀等有益效果，并且该扁桃酸阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的扁桃酸阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使扁桃酸阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；在含药基质内加入辛烷基琥珀酸淀粉钠、海藻酸丙二醇酯、羟乙基纤维素和填充剂可利于扁桃酸分散，同时提高膨胀栓的稳定性；在基质内加入十六醇可改善膨胀栓对阴道的刺激性，同时起到保湿的作用；将膨胀栓制成中空膨胀栓，进一步提高了膨胀栓的稳定性，使该膨胀栓充分发挥疗效，并且避免扁桃酸见光易分解的特点，同时将基质和主药分开，可提高释药的速度，使膨胀栓进入阴道内，迅速起效。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将乌桕脂和分馏松香油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将扁桃酸加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将柯克姆脂和分馏棕榈油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，混合均匀，喷雾干燥，制得混合物；

c.将步骤b的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将茴香脂和分馏椰子油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，混合均匀，制得第一混合液；

c.将海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素溶于乙醇中，混合均匀，制得第二混液；

d.将第一混合液和第二混合液混合均匀，喷雾干燥，制得混合物；

e.将步骤d的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.3g。

实施例4

制备方法：按实施例3的方法制得100枚圆锥形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将香果脂和分馏松香油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，继续搅拌加入微晶纤维素，混合均匀，制得第一混合液；

c.将海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素溶于乙醇中，混合均匀，制得第二混液；

d.将第一混合液和第二混合液混合均匀，喷雾干燥，制得混合物；

e.将步骤d的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.3g。

实施例6

制备方法：按实施例5的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约1.7g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将乌桕脂和分馏松香油置于水浴中加热熔融，搅拌下加入十六醇，混合均匀，制得熔融物；

b.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，继续搅拌加入甘露醇和糊精，混合均匀，制得第一混合液；

c.将海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素溶于乙醇中，混合均匀，制得第二混液；

d.将第一混合液和第二混合液混合均匀，喷雾干燥，制得混合物；

e.将步骤d的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例8

制备方法：按实施例7的方法制成100卵圆形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例9

制备方法：

1）将乌桕脂和分馏松香酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入十六醇，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成带有空腔的基质层；

2）将棉条前端1/5-4/5处插入步骤1）的空腔内，形成含膨胀载体的空腔；

3）含药层的制备：

a.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，继续搅拌加入甘露醇和糊精，混合均匀，制得第一混合液；

b.将海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素溶于乙醇中，混合均匀，制得第二混液；

c.将第一混合液和第二混合液混合均匀，喷雾干燥，制得含药层；

4）膨胀栓的制备：将步骤c的含药层倒入步骤2）所述的含棉条的空腔内，尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例10

制备方法：按实施例9的方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.3g。

试验例1

本发明实施例1-10所提供的扁桃酸阴道膨胀栓的外观、含扁桃酸的量（标示量%）、融变时限及酸度的检测结果见表1；

表1实施例1-10的扁桃酸阴道膨胀栓各项指标的检测结果

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）	酸度
					1	乳白色、表面光滑	93.74	22.4	4.35
2	乳白色、表面光滑	95.28	22.9	4.41
					3	乳白色、表面光滑	100.37	21.7	4.29
4	乳白色、表面光滑	98.16	23.8	4.38
					5	乳白色、表面光滑	99.41	22.3	4.23

6	乳白色、表面光滑	101.05	25.7	4.20
					7	乳白色、表面光滑	97.55	22.1	4.33
8	乳白色、表面光滑	99.62	24.7	4.26
					9	乳白色、表面光滑	97.28	20.3	4.15
10	乳白色、表面光滑	100.11	27.2	4.19

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例9的扁桃酸阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的扁桃酸栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含扁桃酸的量（标示量%）、融变时限及酸度，试验结果见表2；

表2实施例9的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的扁桃酸阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，膨胀栓的颜色、含有扁桃酸的量、融变时限及酸度均未发生明显的变化；而市售的扁桃酸栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂表面慢慢变黄，并出现斑点，有的栓剂破裂，并且扁桃酸的含量显著下降，融变时限延长，酸度值增加；表明本发明的扁桃酸阴道膨胀栓与扁桃酸栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例9的扁桃酸阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的扁桃酸栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含扁桃酸的量（标示量%）、融变时限及酸度值，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例9的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的扁桃酸阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有扁桃酸的量、融变时限及酸度均未发生明显的变化；而市售的扁桃酸栓剂放置12个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置18个月后，栓剂表面发生破裂现象；且扁桃酸栓剂中扁桃酸的含量显著下降，融变时限显著延长，酸度值显著增加；表明本发明的扁桃酸阴道膨胀栓与扁桃酸栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取扁桃酸阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的扁桃酸阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-10扁桃酸阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.99	21.28	1.77	合格
实施例2	12.24	22.25	1.82	合格
					实施例3	11.86	20.67	1.74	合格
实施例4	12.07	22.59	1.87	合格
					实施例5	11.78	19.43	1.65	合格
实施例6	12.12	20.95	1.73	合格

实施例7	12.15	21.86	1.80	合格
					实施例8	11.93	19.37	1.62	合格
实施例9	12.01	22.76	1.89	合格
					实施例10	11.82	21.71	1.84	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi

表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平

均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取扁桃酸阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-10的扁桃酸阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5对滴虫性阴道炎的治疗效果

1.一般资料：收治55例滴虫性阴道炎患者，患者年龄21-50岁，患者主诉具有稀薄的泡沫状白带，外阴瘙痒，可伴有烧灼感、疼痛和性交痛，妇科检查，阴道粘膜和宫颈阴道部明显充血，并有出血点，阴道内有大量白带，呈黄白色、灰淡黄色稀薄泡沫样分泌物；显微镜下可见滴虫；

2.分组及给药：

将55例滴虫性阴道炎患者随机分成治疗组30例，对照组25例，治疗组给予实施例9的扁桃酸阴道膨胀栓，每日一粒，7天为一疗程；对照组给予市售的扁桃酸栓，每日一粒，7天为一疗程；

3.观察指标：

（1）症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

（2）妇科检查：包括外阴及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：包括镜下检查。

4.疗效判定标准

痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

无效：治疗前后无变化。

5.治疗结果

治疗组和对照组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表5；

表5两组对滴虫性阴道炎治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	30	24	4	2	0	100
对照组	25	17	2	3	3	88.0

两组疗效比较治疗组与对照组存在差异性（P﹤0.05）

6.结论

扁桃酸阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎的有效率达到100%，疗效优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

试验例6扁桃酸阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜的刺激性试验

1.动物及材料

动物：家兔10只，体量2.5-2.7kg，健康状况良好；

测试样品：实施例9的扁桃酸阴道膨胀栓，及基质和十六醇制成的空白栓；

2.试验方法

将10只家兔，随机分为给药组5只和对照组5只，给药组给予实施例9的扁桃酸阴道膨胀栓，每天1枚，放置在家兔阴道内；对照组给予空白栓，每天1枚，放置在家兔阴道内；两组均连续给药7天；

3.观察指标

一般观察：每次给药前观察家兔的毛色、活动、体重及饮食情况及用药局部红肿、充血症状；

病理学检查：于最后一次给药24h后，处死动物，解剖取出阴道标本，肉眼观察粘膜有无充血，肿胀、渗出、变性等现象现象，4%中性甲醛固定，常规组织切片，进行病理组织学检查；

4.试验结果

一般观察：试验期间，给药组和对照组均未见药物脱落现象，并且治疗组的家兔毛色光洁，活动自如，饮食正常，体重增加，阴道粘膜无充血、红肿现象；

显微镜检：给药组和对照组阴道粘膜组织结构正常，宫颈上皮无炎细胞浸润，未见糜烂、炎症及坏死；

5.结论

本发明的扁桃酸阴道膨胀栓及基质对家兔阴道粘膜无刺激性作用。

Claims (13)

1.一种扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-25份的扁桃酸，重量份为72-215份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体，所述扁桃酸与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；所述基质为天然脂肪酸酯和分馏油的混合物，所述天然脂肪酸酯和分馏油的重量份数比为2-7:1。

2.如权利要求1所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述天然脂肪酸酯为乌桕脂，所述分馏油为分馏松香油，所述乌桕脂和分馏松香油的重量份数比为5:1。

3.如权利要求1所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为10-30份的辛烷基琥珀酸淀粉钠。

4.如权利要求3所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1.5-4份的海藻酸丙二醇酯和0.5-2份的羟乙基纤维素。

5.如权利要求4所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-6.5份的填充剂，所述填充剂包括甘露醇、微晶纤维素、糊精或淀粉中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述填充剂为甘露醇和糊精的混合物，所述甘露醇和糊精的重量份数比为2.5:1。

7.如权利要求5所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为3-7.5份的十六醇。

8.如权利要求7所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层；所述基质层带有空腔，所述空腔由基质和十六醇围成；所述含药层填充在空腔内；所述含药层包括扁桃酸、辛烷基琥珀酸淀粉钠、海藻酸丙二醇酯、羟乙基纤维素和填充剂。

9.如权利要求8所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

基质层：

乌桕脂115

分馏松香油23

十六醇5

含药层：

10.如权利要求1-9任一所述的扁桃酸阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

11.如权利要求8所述的扁桃酸阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入十六醇，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成带有空腔的基质层；

2)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤1)的空腔内，形成含膨胀载体的空腔；

3)含药层的制备：

a.将辛烷基琥珀酸淀粉钠溶于乙醇中，搅拌下加入扁桃酸，继续搅拌加入填充剂，混合均匀，制得第一混合液；

b.将海藻酸丙二醇酯和羟乙基纤维素溶于乙醇中，混合均匀，制得第二混液；

c.将第一混合液和第二混合液混合均匀，喷雾干燥，制得含药层；

4)膨胀栓的制备：将步骤c的含药层倒入步骤2)所述的含膨胀载体的空腔内，尾部用步骤1)所述的另一部分熔融物熔封，冷却定型，制成栓剂。

12.如权利要求1-9任一所述的扁桃酸阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述扁桃酸阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述扁桃酸阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述扁桃酸阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述扁桃酸阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述扁桃酸阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述扁桃酸阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

13.如权利要求12所述的扁桃酸阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述扁桃酸阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述扁桃酸阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述扁桃酸阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述扁桃酸阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述扁桃酸阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。