CN103720639B - 地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括地诺前列酮及基质形成的含药基质和膨胀载体；含药基质内还包括三乙二醇单月桂酸酯、变性淀粉、桃胶、聚醋酸乙烯酯及亚油酸甘油酯；该地诺前列酮阴道膨胀栓具有生物利用度高、含量分布均匀、长效缓慢释药等有益效果。

Description

地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

地诺前列酮(Dinoprostone)，也称前列腺素E2(PGE2)，其为白色结晶，熔点低，不溶于水；对各期妊娠子宫均有收缩作用，且比较温和；对子宫颈有转化及扩张作用；地诺前列酮有各种不同形式的局部用药制剂，包括阴道片或阴道栓剂，阴道片存在崩解过程，起效慢；阴道栓剂起效快，应用范围广；现有的地诺前列酮栓适用于妊娠足月(孕38周后)时促宫颈开始成熟和/或继续成熟。

由于地诺前列酮的溶解性差，因此普通的地诺前列酮阴道栓，生物利用度低，释药速度不稳定；并且由于普通栓剂中地诺前列酮的含量少，导致栓剂内的主药含量分布不均匀，影响栓剂总体疗效的发挥；而且地诺前列酮栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥地诺前列酮栓的疗效，本发明提供一种地诺前列酮阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述地诺前列酮阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种地诺前列酮阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为0.5-3份的地诺前列酮，重量份为65-200份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述地诺前列酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯或分馏油中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、硬脂、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA或TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，该膨胀栓的基质为合成脂肪酸酯，优选地，合成脂肪酸酯为半合成椰油酯和硬脂的混合物，半合成椰油酯和硬脂的重量份数比为9-13:1。半合成椰油酯和硬脂的混合物能够改善半合成椰油酯易酸败的问题。

为了提高地诺前列酮的溶解度，提高地诺前列酮阴道膨胀栓的生物利用度，在含药基质内加入了重量份为5-20份的三乙二醇单月桂酸酯，三乙二醇单月桂酸酯与地诺前列酮形成固体分散体。

进一步的改进，该含药基质还包括重量份为0.5-2份的变性淀粉，变性淀粉的加入利于地诺前列酮的分散，提高了地诺前列酮阴道膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓对阴道粘膜各部分都具有很好的疗效。

进一步的改进，本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为5-10份的桃胶。桃胶的加入可使膨胀栓能够缓慢释放，延长膨胀栓的作用时间，延长疗效。

进一步的改进，本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为1-3份的聚醋酸乙烯酯。聚醋酸乙烯酯的加入可和桃胶起到协同的作用，使膨胀栓到达缓慢平稳释放，进一步延长膨胀栓的疗效，使其具有“药物长效分层释放”的特点，延长膨胀栓的疗效。

为了提高膨胀栓的稳定性，本发明的含药基质还包括重量份为4-7.5份的亚油酸甘油酯。

进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓生物利用度和稳定性高，地诺前列酮的分布均匀，疗效持久，安全可靠。

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、长椭圆形片状、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明地诺前列酮阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了地诺前列酮阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入亚油酸甘油酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体与桃胶和聚醋酸乙烯酯，混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述地诺前列酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$ （I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述地诺前列酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$ （II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

g.取所述地诺前列酮阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述地诺前列酮阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m（Ⅲ）。

进一步，本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述地诺前列酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$ （I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述地诺前列酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$ （II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述地诺前列酮阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述地诺前列酮阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取地诺前列酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取地诺前列酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的地诺前列酮阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述地诺前列酮阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的地诺前列酮阴道膨胀栓具有生物利用度高、含量分布均匀等有益效果，并且该地诺前列酮阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的地诺前列酮阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使地诺前列酮阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；在含药基质内加入三乙二醇单月桂酸酯可提高膨胀栓的生物利用度，加入的变性淀粉可提高膨胀栓的含量均匀度，使主药更加均匀地涂覆在膨胀载体上；桃胶和聚醋酸乙烯酯可协同地提高膨胀栓对阴道的作用时间，使其达到缓慢平稳释药的效果；同时亚油酸甘油酯的加入提高了膨胀栓的稳定性。

附图说明

图1实施例5-9的地诺前列酮阴道膨胀栓的体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯和硬脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将地诺前列酮加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚长椭圆形片状栓剂，每枚重约3.5g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯和硬脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚乙二醇400和聚乙二醇1500置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例4

制备方法：按实施例3的方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.1g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和硬脂酸丙二醇酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体与桃胶，混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成山苍子酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体与桃胶和聚醋酸乙烯酯，混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例7

制备方法：按实施例6的方法制成100卵形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例8

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯和硬脂置于水浴中加热熔融，搅拌下加入亚油酸甘油酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体与桃胶和聚醋酸乙烯酯，混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.4g。

实施例9

制备方法：按实施例8的方法制成100棒形栓剂，每枚重约2.3g。

试验例1含量均匀度检测试验

含量均匀度检测法参见：参照2010版《中国药典》附录XE含量均匀度检测法。

取实施例3-9的地诺前列酮阴道膨胀栓和市售的地诺前列酮阴道栓各10枚，测定每枚以标示量为100的相对含量X，并计算出平均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值测定结果见表1；

表1实施例3-9和市售地诺前列酮栓的含量均匀度检测结果

由表1得出实施例3-9的地诺前列酮阴道膨胀栓的A+1.80S值明显小于普通的地诺前列酮栓，表明上述实施例3-9中的地诺前列酮阴道膨胀栓的含量均匀度不但符合标准，并且本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓的含量均匀度与普通地诺前列酮栓相比显著提高。

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例8的地诺前列酮阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的地诺前列酮栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含地诺前列酮的量（标示量%）、融变时限，试验结果见表2；

表2实施例8的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的地诺前列酮阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有地诺前列酮的量、融变时限均未发生明显的变化；而普通的地诺前列酮栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂变黄，表面出现斑点，发生破裂现象，并且地诺前列酮的含量显著下降，融变时限延长；表明本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓与地诺前列酮栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例8的地诺前列酮阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取普通的地诺前列酮栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含地诺前列酮的量（标示量%）、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例8的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有地诺前列酮的量、融变时限均未发生明显的变化；而普通的地诺前列酮栓剂放置12个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置18个月后，栓剂表面发生破裂现象；且地诺前列酮栓剂中地诺前列酮的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明的地诺前列酮阴道膨胀栓与地诺前列酮栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例5-9的地诺前列酮阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例5-9的地诺前列酮阴道膨胀栓，在24h内缓慢释放。

试验例4膨胀值测定

方法一

取地诺前列酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9的地诺前列酮阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-9地诺前列酮阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.03	21.35	1.77	合格
实施例2	12.11	22.06	1.82	合格
					实施例3	11.87	21.78	1.83	合格
实施例4	11.92	20.39	1.71	合格
					实施例5	11.76	19.46	1.65	合格
实施例6	12.27	22.85	1.86	合格
					实施例7	11.99	21.06	1.75	合格
实施例8	12.24	22.53	1.84	合格
					实施例9	11.95	20.96	1.75	合格

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$ （I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$ （II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例5重量差异测定试验

取地诺前列酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9的地诺前列酮阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例6促宫颈成熟的试验

1.临床材料：分娩40例产妇，年龄为23-35岁，孕周为38-40周，单活胎，头位正，无阴道分娩禁忌，无肝肾功能异常，宫颈Bisshop评分≤6分；

2.检查指标：血常规、大便常规、尿常规、B超、胎儿监护、宫颈Bisshop评分骨盆及软产道检查；

3.分组及给药：

将40例产妇随机分成治疗组25例和对照组15例；治疗组的产妇阴道内给予实施例8的阴道膨胀栓；对照组的阴道内给予普通的地诺前列酮栓；药物放置0.5h后，胎心电子监护；监护2h后，可间歇性监护胎心，并且每4h检查1次宫颈变化；给药结束后，取出膨胀栓，进行宫颈最后评分；

4.观察指标：置药12h宫颈评分的变化；

5.疗效判断标准：

显效：用药12h后宫颈评分提高≥3分；

有效：用药12h后宫颈评分提高≥2分；

无效：用药12h后宫颈评分提高＜2分或无变化；

6.结果：用药前后治疗组和对照组促宫颈成熟的宫颈Bishop评分比较见表5；治疗组和对照组促宫颈成熟的有效率见表6；

表5两组促宫颈成熟的宫颈Bishop评分比较

组别	用药前宫颈Bishop评分	用药后宫颈Bishop评分
			治疗组	3.45±1.36	8.01±1.67
对照组	4.05±0.97	6.78±1.32

表6两组促宫颈成熟的有效率比较

组别	病例数	显效	有效	无效	有效率（%）
						治疗组	25	21	3	1	96.0
对照组	15	11	2	2	86.7

7.结论：从表5和表6可看出本发明提供的地诺前列酮阴道膨胀栓促宫颈成熟十分有效，用药12h后，宫颈Bishop评分明显提高，并且用药12h后促进宫颈成熟的有效率达到96.0%，高于普通的地诺前列酮栓。

Claims (11)

1.一种地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为0.5-3份的地诺前列酮，重量份为65-200份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述地诺前列酮与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述含药基质还包括重量份为5-20份的三乙二醇单月桂酸酯，所述三乙二醇单月桂酸酯与地诺前列酮形成固体分散体；

所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的变性淀粉；

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、半合成椰油酯、硬脂、半合成棕榈油酯或半合成山苍子油酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯，所述合成脂肪酸酯为半合成椰油酯和硬脂的混合物，所述半合成椰油酯和硬脂的重量份数比为9-13:1。

3.如权利要求1所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-10份的桃胶。

4.如权利要求3所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-3份的聚醋酸乙烯酯。

5.如权利要求4所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为4-7.5份的亚油酸甘油酯。

6.如权利要求5所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

7.如权利要求1-6任一所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；所述地诺前列酮阴道膨胀栓的检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述地诺前列酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述地诺前列酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述地诺前列酮阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述地诺前列酮阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

8.如权利要求7所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述地诺前列酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述地诺前列酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述地诺前列酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述地诺前列酮阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

9.如权利要求8所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述地诺前列酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述地诺前列酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

10.如权利要求9所述的地诺前列酮阴道膨胀栓，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。

11.如权利要求5所述的地诺前列酮阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入亚油酸甘油酯，混合均匀，制得熔融物；

b.将三乙二醇单月桂酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入变性淀粉，继续研磨，边研磨边加入地诺前列酮，继续研磨0.5h，过120目筛，制得固体分散体；

c.将步骤b的固体分散体与桃胶和聚醋酸乙烯酯，混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。