CN103751267B - 苦参阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种苦参阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括苦参总碱及基质形成的含药基质和膨胀载体；在含药基质内加入聚氧乙烯300单油酸酯和甘油单辛酸酯，所制成的膨胀栓具有生物利用度高，活性成分分散均匀等效果；同时膨胀栓的含药基质包括栓芯和包裹栓芯的凝胶层，该凝胶层可起到迅速释药，保湿及进一步提高膨胀栓稳定性的作用；且所提供的苦参阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。

Description

苦参阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种苦参阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

苦参为我国常用中草药，广泛分布于我国内蒙，西北，华北等地区，具有抗菌、消炎及杀虫的功效，主要成分有苦参碱、氧化苦参碱、槐花碱等多种生物碱，这些生物碱称为苦参总碱；药理研究表明苦参生物碱能升高白细胞数，加强机体免疫力，具有抗痢疾杆菌、皮肤真菌、滴虫等感染的作用；还有利尿、平喘、催眠、抗心律失常等作用；苦参总碱外用可治疗滴虫病、妇女外阴瘙痒、宫颈炎、湿疹等病症。

苦参总碱的外观为深棕色膏状物，气味微臭，味极苦；有引湿性；目前阴道用药中多以栓剂和泡腾片为主，苦参泡腾片的起效慢，限制其应用；苦参栓收录于卫生部药品标准中药成方制剂第一册中；主要由苦参总碱、羊毛脂及半合成脂肪酸甘油酯制成，其为棕褐色鸭嘴形栓剂，临床上用于治疗宫颈糜烂、滴虫性阴道炎及霉菌性阴道炎等妇科慢性炎症的治疗；由于苦参总碱具有引湿性，性质不稳定，制成的栓剂稳定性差；由于苦参总碱的水溶性差，导致栓剂的起效慢，生物利用度低；且普通苦参栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，进一步提高苦参栓的稳定性，充分发挥疗效；本发明提供一种苦参阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供一种能够控制上述苦参阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种苦参阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为10-35份的苦参总碱，重量份为77-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，苦参总碱与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

其中，基质包括脂溶性基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油；

脂溶性基质包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、羊毛脂、乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum I、Massa Estarinum T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIxSuppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

优选地，基质包括脂溶性基质或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，本发明的基质为脂溶性基质，其中，脂溶性基质为半合成脂肪酸甘油酯和乌桕脂的混合物，半合成脂肪酸甘油酯和乌桕脂的重量份数比为10-16.5:1。

为了提高膨胀栓的生物利用度，本发明的含药基质还包括重量份为7-20份的聚氧乙烯300单油酸酯。

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为5-15份的甘油单辛酸酯。其中，甘油单辛酸酯起到分散苦参总碱的作用，使苦参总碱更均匀地分散在膨胀栓内，提高膨胀栓的含量均匀度，使膨胀栓更加均匀地发挥疗效。

进一步的改进，本发明的含药基质包括涂敷在膨胀载体表面上的栓芯和包裹栓芯的凝胶层，栓芯包括苦参总碱、基质、聚氧乙烯300单油酸酯和甘油单辛酸酯，凝胶层包括苦参总碱、重量份为20-35份的凝胶基质和重量份为1.5-4.8份的胆甾醇棕榈酸酯；栓芯内的苦参总碱和凝胶层内的苦参总碱的重量份数比为3-6:1；凝胶基质包括壳聚糖、卡波姆、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选地，所述凝胶基质为壳聚糖和卡波姆的混合物，所述壳聚糖和卡波姆的重量份数比为2.5-5:1。本发明的含药基质包括栓芯和凝胶层，所述凝胶层能够起到保护栓芯的作用，同时进入阴道后，迅速起效，且与阴道的接触面积大；同时在凝胶层内加入胆甾醇棕榈酸酯提高了苦参总碱的吸收，提高了膨胀栓的生物利用度。

进一步的改进，本发明的凝胶层还包括重量份为0.5-1.5份的乳酸十六烷基甘油酯和重量份为1-3份的肉桂醇；其中乳酸十六烷基甘油酯起到保湿的作用；肉桂醇起到稳定剂的作用。

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

栓芯：

凝胶层：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的苦参阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的苦参阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明苦参阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了苦参阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）栓芯的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

b.将苦参总碱粉碎，过80-100目筛，与聚氧乙烯300单油酸酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将甘油单辛酸酯溶于无水乙醇中，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

e.将第三混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）凝胶层的制备：

f.将凝胶基质置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将胆甾醇棕榈酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入苦参总碱，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

h.将第一固体分散体与乳酸十六烷基甘油酯和肉桂醇，混合均匀，制得第四混合物；

i.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

j.将第五混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的凝胶层；制成膨胀栓。

本发明的苦参阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了苦参阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述苦参阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述苦参阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述苦参阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述苦参阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

(II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

g.取所述苦参阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述苦参阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的苦参阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述苦参阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述苦参阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述苦参阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述苦参阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述苦参阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述苦参阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的苦参阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取苦参阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取苦参阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的苦参阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述苦参阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定，测定方法如下：

测定法取苦参阴道膨胀栓5粒，置分液漏斗中，加氯仿30ml振摇，使溶解，用盐酸液(0.2mol／L)25、20、10、10、10ml分次提取，酸液合并于100ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，精密吸取20ml置另一分液漏斗中，加氯化钠约6g使饱和，再加入用氯化钠饱和的氢氧化钠液(0.1mol／L)5ml，用氯仿25、20、10、10、10ml分别提取，氯仿液依次用同一饱和氯化钠液5ml振摇，洗涤，再依次通过装有无水硫酸钠的漏斗，滤入另一分液漏斗中，漏斗以5ml氯仿分三次洗涤，合并氯仿液，再精密加入硫酸液(0.05mol／L)10ml及水20ml振摇30分钟，分取酸液于三角烧瓶内，氯仿层再用水洗涤三次，每次10ml水液与上述酸液合并，置水浴上加热至无氯仿臭，放冷，加入甲基红指示液2滴，用氢氧化钠液(0.1mol／L)滴定，即得。每1ml的硫酸液(0.05mo／L)相当于26.44mg的(C₁₅H₂₄N₂O₂)。

每粒含苦参总碱以氧化苦参碱(C₁₅H₂₄N₂O₂)计算，应为标示量的80.0～120.0％。

本发明所提供的苦参阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果，并且该苦参阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的苦参阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使苦参阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的含药基质内加入了聚氧乙烯300单油酸酯和甘油单辛酸酯，所制成的膨胀栓具有生物利用度高，活性成分分散均匀等效果；同时膨胀栓的含药基质包括栓芯和包裹栓芯的凝胶层，该凝胶层包括起到促进活性成分吸收的胆甾醇棕榈酸酯、起到保湿作用的乳酸十六烷基甘油酯和起到稳定作用的肉桂醇；在栓芯的外层包裹凝胶层可进一步起到稳定膨胀栓的作用，克服了传统栓剂由于温度高而导致易变形、易融化的缺点；同时制成的膨胀栓进入阴道后迅速起效。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和羊毛脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将苦参总碱粉碎，过80目筛，加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和乌桕脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将苦参总碱粉碎，过100目筛，与聚氧乙烯300单油酸酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和可可豆脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将苦参总碱粉碎，过80目筛，与聚氧乙烯300单油酸酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将甘油单辛酸酯加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例4

制备方法：按实施例3的方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.9g。

实施例5

制备方法：

1）栓芯的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯和香果脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将将苦参总碱粉碎，过100目筛，与聚氧乙烯300单油酸酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将甘油单辛酸酯加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

e.将第三混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）凝胶层的制备：

f.将壳聚糖和卡波姆置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将胆甾醇棕榈酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入苦参总碱，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

h.将第一固体分散体加入第二熔融物中，混合均匀，制得第四混合物；

i.将第四混合物倒入含有涂敷在棉条表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的凝胶层；制成100枚球形栓剂，每枚重约3.7g。

实施例6

制备方法：按实施例5的方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.3g；

实施例7

制备方法：

1）栓芯的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和乌桕脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将将苦参总碱粉碎，过100目筛，与聚氧乙烯300单油酸酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将甘油单辛酸酯加入无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

e.将第三混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）凝胶层的制备：

f.将壳聚糖和卡波姆置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将胆甾醇棕榈酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入苦参总碱，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

h.将第一固体分散体与乳酸十六烷基甘油酯和肉桂醇，混合均匀，制得第四混合物；

i.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

j.将第五混合物倒入含有涂敷在棉条表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的凝胶层；制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例8

制备方法：按实施例7的方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.2g。

实施例9

制备方法：按实施例7的方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.5g。

实施例10

制备方法：将苦参总碱与羊毛脂混合，研匀，边研磨边加入微温溶化的半合成脂肪酸甘油酯，研匀，要凝时，迅速倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后出模，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约1.5g。

试验例1

本发明实施例1-9所提供的苦参阴道膨胀栓的外观、含苦参总碱（以氧化苦参碱计）的量（标示量%）、融变时限的检测结果见表1；

表1实施例1-9的苦参阴道膨胀栓和实施例10苦参栓各项指标的检测结果

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）
				1	棕褐色、表面光滑	95.43	20.6
2	棕褐色、表面光滑	99.28	22.5
				3	棕褐色、表面光滑	100.58	21.7
4	棕褐色、表面光滑	97.17	25.3
				5	棕褐色、表面光滑	99.06	24.2
6	棕褐色、表面光滑	100.84	22.8
				7	棕褐色、表面光滑	98.69	19.5
8	棕褐色、表面光滑	96.77	24.7
				9	棕褐色、表面光滑	101.75	23.1
10	棕褐色、表面光滑	96.82	23.5

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例7的苦参阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例10的苦参栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含苦参总碱（以氧化苦参碱计）的量（标示量%）、融变时限，试验结果见表2；

表2实施例7的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的苦参阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参总碱的量、融变时限均未发生明显的变化；而实施例10的苦参栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂变深，表面出现斑点，发生破裂现象，并且苦参总碱的含量显著下降，融变时限延长；表明本发明的苦参阴道膨胀栓与苦参栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例7的苦参阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例10的苦参栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，检测膨胀栓的性状、含苦参总碱（以氧化苦参碱计）的量（标示量%）、融变时限，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例7的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的苦参阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置24个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参总碱的量、融变时限均未发生明显的变化；而实施例10的苦参栓剂放置9个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置12个月后，栓剂表面发生破裂现象；且苦参栓剂中苦参总碱的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明的苦参阴道膨胀栓与苦参栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取苦参阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9的苦参阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-9苦参阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.95	19.87	1.66	合格
实施例2	12.08	21.43	1.77	合格
					实施例3	12.15	22.64	1.86	合格
实施例4	12.32	21.97	1.78	合格
					实施例5	12.16	20.98	1.72	合格

实施例6	11.83	21.36	1.81	合格
					实施例7	11.97	20.17	1.68	合格
实施例8	12.13	22.52	1.86	合格
					实施例9	12.06	21.49	1.78	合格

方法二

如图1和图2所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取苦参阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9的苦参阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5对宫颈糜烂的治疗效果

1.分组及给药：收集门诊患者50例，按照病症轻重随机分为治疗组29例和对照组21例；治疗组给予实施例7的苦参阴道膨胀栓，每天1枚；对照组给予市售的苦参栓，每天给予1枚；7天为一疗程；

2.诊断标准依据乐杰主编的《妇产科学》第六版，按糜烂面积分为ⅠⅡ、Ⅲ度，按病理分型为单纯型、颗粒型、乳突型；

3.疗效标准：

痊愈：子宫颈光滑，自觉症状及糜烂面消失；

显效：糜烂面缩小2/3以上，糜烂程度变浅，如乳头型及颗粒型转化为单纯型；

有效：糜烂面缩小1/3-2/3，糜烂程度变浅，但未出现病理分型的转变；无效：症状有所减轻，糜烂面积及糜烂程度无变化；

4.治疗结果

治疗组和对照组经过1个疗程治疗后，治疗结果比较见表5；

表5两组对宫颈糜烂治疗效果比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	29	23	3	2	1	96.6
对照组	21	13	2	2	4	80.9

两组疗效比较治疗组与对照组存在显著性差异（P﹤0.05）；

5.结论

从表中可看出本发明实施例的苦参阴道膨胀栓对宫颈糜烂具有很好的治疗效果，有效率达96.6%，疗效优于对照组，并且在试验过程中未出现毒副作用

试验例6两组对滴虫性阴道炎及霉菌性阴道炎的治疗效果

1.试验病例：收治患者共100例，均经妇科检查确诊滴虫性阴道炎患者55例，霉菌性阴道炎患者45例，排除妊娠和哺乳期患者；

2.诊断标准：

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛；

妇科检查：滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状；霉菌性阴道炎分泌物呈豆渣样或凝乳状，内含白色片状物；

实验室检查：滴虫性阴道炎阴道分泌物显微镜下可见滴虫；霉菌性阴道炎阴道分泌物在高倍显微镜下可见芽孢和假菌丝；

3.分组及给药：将55例滴虫性阴道炎患者，随机分成治疗组35例和对照组20例；将45例霉菌性阴道炎患者，随机分成治疗组27例和对照组18例；以上治疗组均给予实施例7的苦参阴道膨胀栓，对照组给予市售的苦参栓，两组给药均为每天一次，7天为一疗程；

4.观察项目

（1）症状；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；

（4）细菌培养；

5.疗效评定标准：

痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常；

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转；

无效：治疗后较治疗前无变化；

6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果见表6和表7；

表6两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较

表7两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较

7.结论：苦参阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎的有效率为96.9%，对霉菌性阴道炎的有效率为97.2%，与对照组相比较均有显著性差异（P<0.01）；

在验证其疗效过程中，未发现任何不良反应及异常现象。

Claims (11)

1.一种苦参阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为10-35份的苦参总碱，重量份为77-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述苦参总碱与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述基质包括脂溶性基质或水溶性基质中的一种或多种；

所述脂溶性基质包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯、半合成山苍子酯、羊毛脂、乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；所述含药基质还包括重量份为7-20份的聚氧乙烯300单油酸酯；所述含药基质还包括重量份为5-15份的甘油单辛酸酯；

所述含药基质包括涂敷在膨胀载体表面上的栓芯和包裹栓芯的凝胶层，所述栓芯包括苦参总碱、基质、聚氧乙烯300单油酸酯和甘油单辛酸酯，所述凝胶层包括苦参总碱、重量份为20-35份的凝胶基质和重量份为1.5-4.8份的胆甾醇棕榈酸酯；所述栓芯内的苦参总碱和凝胶层内的苦参总碱的重量份数比为3-6:1；所述凝胶基质包括壳聚糖、卡波姆、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的苦参阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为脂溶性基质，所述脂溶性基质为半合成脂肪酸甘油酯和乌桕脂的混合物，所述半合成脂肪酸甘油酯和乌桕脂的重量份数比为10-16.5:1。

3.如权利要求2所述的苦参阴道膨胀栓，其特征在于，所述凝胶基质为壳聚糖和卡波姆的混合物，所述壳聚糖和卡波姆的重量份数比为2.5-5:1。

4.如权利要求2所述的苦参阴道膨胀栓，其特征在于，所述凝胶层还包括重量份为0.5-1.5份的乳酸十六烷基甘油酯和重量份为1-3份的肉桂醇。

5.如权利要求4所述的苦参阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

栓芯：

凝胶层：

6.如权利要求1-5任一所述的苦参阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

7.如权利要求4所述的苦参阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)栓芯的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

b.将苦参总碱粉碎，过80-100目筛，与聚氧乙烯300单油酸酯混合均匀，制得第一混合物；

c.将甘油单辛酸酯溶于无水乙醇中，加入步骤b制得的第一混合物，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

e.将第三混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2)凝胶层的制备：

f.将凝胶基质置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将胆甾醇棕榈酸酯置于研钵中，研磨下缓慢加入苦参总碱，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

h.将第一固体分散体与乳酸十六烷基甘油酯和肉桂醇，混合均匀，制得第四混合物；

i.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

j.将第五混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的凝胶层；制成膨胀栓。

8.如权利要求1-5任一所述的苦参阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述苦参阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述苦参阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述苦参阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述苦参阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述苦参阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述苦参阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

9.如权利要求8所述的苦参阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述苦参阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述苦参阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述苦参阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述苦参阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述苦参阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m (Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的苦参阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述苦参阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述苦参阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

11.如权利要求10所述的苦参阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。