CN103768095B - 复方氯霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方氯霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括活性成分及基质形成的含药基质和膨胀载体；所述活性成分包括氯霉素、硼酸、维生素A和维生素D₂；含药基质内还包括十八烷基富马酸钠、蔗糖单棕榈酸酯和聚氧乙烯脂肪醇醚；并且该膨胀栓的栓芯外层还包裹软膏层；本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓具有稳定性高、刺激性小的有益效果；此外，所提供的复方氯霉素阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，起效快、疗效长、防止二次感染等有益效果。

Description

复方氯霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种复方氯霉素阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

氯霉素，化学名为D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，其为白色至微带黄绿色的针状、长片装结晶或结晶性粉末；味苦；在甲醇、乙醇等中易溶，在水中微溶。

硼酸为无色微黄珍珠光泽的结晶或白色疏松的粉末，有滑腻感；无臭；水溶液显弱酸性反应；在沸水、沸乙醇或甘油中易溶，在水或乙醇中溶解。

维生素A为淡黄色油溶液或结晶与油的混合物；无臭，在空气中易氧化，遇光易变质；在三氯甲烷、乙醚等中溶解，在乙醇中微溶，在水中不溶。

维生素D2为无色针状结晶或白色结晶性粉末；无臭，无味；遇光或空气均变质；在三氯甲烷中易溶，在乙醇、丙酮中易溶，在水中不溶。

由氯霉素、硼酸、维生素A和维生素D2作为活性成分与半合成脂肪酸甘油酯制成的栓剂收录于化学药品地标升国标第3册中；临床上用于治疗宫颈炎引起的白带增多，阴道灼痛等症；该栓剂具有广泛的应用，但是由于该栓剂内的活性成分水溶性差，并且性质不稳定，从而影响了栓剂的生物利用度及稳定性，进而影响栓剂疗效的发挥；同时局部置于阴道内可产生刺激性；此外，普通复方氯霉素栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高复方氯霉素栓的稳定性，减少该膨胀栓的刺激性，本发明提供一种复方氯霉素阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述复方氯霉素阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种复方氯霉素阴道膨胀栓，该膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体，活性成分包括氯霉素、硼酸、维生素A、维生素D₂，该活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，膨胀栓各成分的重量份数为：

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

类脂类基质包括羊毛脂、羊毛醇或蜂蜡；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

其中，每1g含维生素A50万单位；每0.25mg含维生素D₂1万单位。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，该膨胀栓中的基质为天然脂肪酸酯和类脂类基质的混合物，天然脂肪酸酯和类脂类基质的重量份数比为12-15.5:1。

优选地，天然脂肪酸酯为茴香脂，类脂类基质为蜂蜡，茴香脂和蜂蜡的重量份数比为13.5:1。其中茴香脂和蜂蜡的混合物减少了该膨胀栓对阴道的刺激性，同时改善了该膨胀栓的融变时限。

为了提高膨胀栓内活性成分的溶解度，提高膨胀栓的生物利用度，本发明的含药基质还包括重量份为2-7.5份的蔗糖单月桂酸酯和10-22份的十八烷基富马酸钠。

由于活性成分内维生素D₂的含量低，本发明的含药基质还包括重量份为2.5-5份的聚氧乙烯脂肪醇醚，该聚氧乙烯脂肪醇醚与维生素D₂形成固体分散体；可促进维生素D₂的分散。

进一步的改进，本发明的含药基质包括涂敷在膨胀载体表面上的栓芯和包裹栓芯的软膏层，其中，栓芯包括活性成分、基质、十八烷基富马酸钠、聚氧乙烯脂肪醇醚，软膏层包括活性成分、蔗糖酸单棕榈酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚及重量份为20-40份的乙二醇月桂酸酯、5-10份的液体石蜡和1.2-3.5份的对羟基苯甲酸丙酯钠；栓芯内的活性成分和软膏层的活性成分的重量份数比为2.5-4:1；栓芯内的聚氧乙烯脂肪醇醚和软膏层内的聚氧乙烯脂肪醇醚重量份数比为2.5-4:1。乙二醇月桂酸酯和液体石蜡作为软膏基质，对羟基苯甲酸丙酯钠作为防腐剂；本发明将复方氯霉素阴道膨胀栓设置成涂敷在膨胀载体的栓芯和软膏层；栓芯的外层涂覆软膏层可防止栓芯变质，变形；在软膏层内加入对羟基苯甲酸丙酯钠，可防止软膏层内的活性成分变质、氧化；同时软膏层不易酸败；并且对阴道无刺激性。

为了使复方氯霉素达到缓慢释药的目的，膨胀栓的栓芯还包括重量份为3-8份的羟丙甲纤维素和0.5-1.8份的卵磷脂。

进一步的改进，复方氯霉素阴道膨胀栓各成分的重量份数优选为：

栓芯：

软膏层：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明复方氯霉素阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了复方氯霉素阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）栓芯的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

b.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

c.将氯霉素、硼酸、维生素A和第一固体分散体与十八烷基富马酸钠混合均匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物与羟丙甲纤维素和卵磷脂混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

f.将第三混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）软膏层的制备：

g.将乙二醇月桂酸酯和液体石蜡置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

h.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第二固体分散体；

i.将氯霉素、硼酸、维生素A和第二固体分散体与蔗糖单棕榈酸酯和对羟基苯甲酸丙酯钠，混合均匀，制得第四混合物；

j.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

k.将第五混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的软膏层；制成膨胀栓。

本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了复方氯霉素阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述复方氯霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$P=\frac{h}{H}$

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述复方氯霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

g.取所述复方氯霉素阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述复方氯霉素阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述复方氯霉素阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{Pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述复方氯霉素阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述复方氯霉素阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述复方氯霉素阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取复方氯霉素阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取复方氯霉素阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的复方氯霉素阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述复方氯霉素阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录XIA抗生素微生物检定法测定，测定方法如下：取复方氯霉素阴道膨胀栓10粒，精密称定，置水浴上微温使熔化，混匀，冷却，精密称取适量（约相当于氯霉素0.25g），置250ml量瓶中，加乙醇100ml，置水浴中微温使氯霉素溶解，摇匀，放冷，待其持质凝固后。加磷酸盐缓冲液（pH值为6.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，照抗生素微生物检定法测定；1000氯霉素单位相当于1mg的C₁₁H₁₂Cl₂N₂O₅。

本发明所提供的复方氯霉素阴道膨胀栓具有稳定性高、刺激性小等有益效果，并且该复方氯霉素阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的复方氯霉素阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使复方氯霉素阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的含药基质内加入了十八烷基富马酸钠和蔗糖单棕榈酸酯，两者起到了表面活性剂的作用，提高了栓剂的生物利用度；同时聚氧乙烯脂肪醇醚的加入与维生素D₂形成固体分散体，利于维生素D₂的分散，使其利于与其他成分的混合更均匀；并且将膨胀栓的含药基质分成栓芯和软膏层，其中软膏层选择了特殊的软膏基质，并加入了防腐剂对羟基苯甲酸丙酯钠，其能够防止活性成分变质，同时软膏层可以减少膨胀栓对阴道的刺激性，避免栓剂内基质酸败；在栓芯内加入羟丙甲纤维素和卵磷脂，可使栓芯内的活性成分具有“药物长效分层释放”的特点，软膏层在进入阴道内能够迅速释药，栓芯能够长效释药，从而充分发挥栓剂的疗效。

附图说明

图1实施例8-10的复方氯霉素阴道膨胀栓的体外释放度测定试验；

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将茴香脂和蜂蜡置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将氯霉素、硼酸、维生素A和维生素D2混匀，加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将氯霉素、硼酸、维生素A和维生素D2与蔗糖单月桂酸酯和十八烷基富马酸钠混合均匀，制得第一混合物；

c.将第一混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例3

制备方法：按实施例2的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚乙二醇400置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

c.将氯霉素、硼酸、维生素A和第一固体分散体与蔗糖单月桂酸酯和十八烷基富马酸钠混合均匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例5

制备方法：按实施例4的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例6

制备方法：

1）栓芯的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和硬化油置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

b.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

c.将氯霉素、硼酸、维生素A和第一固体分散体与十八烷基富马酸钠混合均匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）软膏层的制备：

f.将乙二醇月桂酸酯和液体石蜡置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

g.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第二固体分散体；

j.将氯霉素、硼酸、维生素A和第二固体分散体与蔗糖单棕榈酸酯和对羟基苯甲酸丙酯钠，混合均匀，制得第三混合物；

k.将第三混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第四混合物；

l.将第四混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却

定型，形成包裹栓芯的软膏层；制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约4.8g。

实施例7

制备方法：按实施例6的方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.2g。

实施例8

制备方法：

1）栓芯的制备：

a.将茴香脂和蜂蜡置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

b.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

c.将氯霉素、硼酸、维生素A和第一固体分散体与十八烷基富马酸钠混合均匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物与羟丙甲纤维素和卵磷脂混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

f.将第三混合物倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2）软膏层的制备：

g.将乙二醇月桂酸酯和液体石蜡置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

h.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第二固体分散体；

i.将氯霉素、硼酸、维生素A和第二固体分散体与蔗糖单棕榈酸酯和对羟基苯甲酸丙酯钠，混合均匀，制得第四混合物；

j.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

k.将第五混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的软膏层；制成100枚鱼雷形栓，每枚重约4.0g。

实施例9

制备方法：按实施例8的方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.4g。

实施例10

制备方法：按实施例8的方法制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约2.8g。

试验例1

本发明实施例1-10所提供的复方氯霉素阴道膨胀栓的外观、含氯霉素的标示量（标示量）%、融变时限及有关物质（氯霉素二醇的量）的检测结果见表1；

表1实施例1-10的复方氯霉素阴道膨胀栓各项指标的检测结果

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）	有关物质（%）
					1	淡黄色、表面光滑	98.56	23.4	0.86
2	淡黄色、表面光滑	99.03	22.6	0.75
					3	淡黄色、表面光滑	100.57	21.8	0.72
4	淡黄色、表面光滑	99.48	25.7	0.68
					5	淡黄色、表面光滑	97.98	22.3	0.73
6	淡黄色、表面光滑	98.37	23.5	0.59

7	淡黄色、表面光滑	98.86	25.8	0.64
					8	淡黄色、表面光滑	99.72	21.3	0.51
9	淡黄色、表面光滑	100.46	24.7	0.68
					10	淡黄色、表面光滑	98.37	21.6	0.63

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例8的复方氯霉素阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的复方氯霉素栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含氯霉素的量（标示量%）、融变时限及有关物质（氯霉素二醇的量），试验结果见表2；

表2实施例8的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的复方氯霉素阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，膨胀栓的颜色、含有氯霉素的量、融变时限及有关物质的量均未发生明显的变化；而市售的复方氯霉素栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂表面发黄，并出现斑点，有的栓剂破裂，并且氯霉素的含量显著下降，融变时限延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓与复方氯霉素栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例8的复方氯霉素阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取市售的复方氯霉素栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含氯霉素的量（标示量%）、融变时限及有关物质（氯霉素二醇的量），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例8的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的复方氯霉素阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有氯霉素的量、融变时限及有关物质均未发生明显的变化；而市售的复方氯霉素栓剂放置9个月后，栓剂颜色变深，放置12个月后，栓剂表面出现斑点，发生破裂现象；且复方氯霉素栓剂中氯霉素的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量显著增加；表明本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓与复方氯霉素栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3膨胀值测定

方法一

取复方氯霉素阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的复方氯霉素阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-10复方氯霉素阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.31	22.35	1.82	合格
实施例2	12.24	21.48	1.75	合格
					实施例3	12.05	22.06	1.83	合格
实施例4	11.74	19.38	1.65	合格
					实施例5	11.85	20.87	1.76	合格
实施例6	11.92	21.33	1.79	合格

实施例7	12.15	22.47	1.85	合格
					实施例8	11.96	21.15	1.77	合格
实施例9	12.03	22.36	1.86	合格
					实施例10	12.12	21.8	1.81	1合格

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{Pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取复方氯霉素阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，（如果基质包括甘油明胶，将棉条置于60-70℃的300ml水中），并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-10的复方氯霉素阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例8-10的复方氯霉素阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例8-10的复方氯霉素阴道膨胀栓，在24h内缓慢释放。

试验例6对宫颈炎的疗效

1.一般资料：收录53名宫颈炎的已婚妇女，宫颈刮片排除宫颈癌患者；

2.诊断标准：白带增多，呈黏稠的黏液或脓性黏液，伴有血丝；伴外阴瘙痒，腰骶部疼痛；妇科检查：宫颈充血，水肿，有不同程度的糜烂、肥大，涂碘溶液不着色，可有接触性出血；

3.分组及给药：将53名宫颈炎患者随机分成治疗组31例，对照组22例，治疗组给予实施例8的复方氯霉素阴道膨胀栓，对照组给予市售的复方氯霉素栓；两组在给药前清洁阴道，将药物置于阴道内，每天1枚，连续给药10天；

4.疗效评价：

痊愈：宫颈糜烂面消失，涂碘液全部着色，炎症、临床症状全部消失；显效：宫颈糜烂面缩小2/3以上，涂碘液2/3以上着色，炎症、临床症状明显好转；

有效：宫颈糜烂面缩小1/3-2/3，涂碘液1/3-2/3着色，炎症、临床症状好转；

无效：治疗前后无明显变化；

5.治疗结果

治疗组和对照组对宫颈炎的治疗结果见表5；

表5两组对宫颈炎的疗效比较

组别	病例数	痊愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	31	25	3	2	1	96.8
对照组	22	13	2	2	5	77.3

从表中可看出本发明实施例的复方氯霉素阴道膨胀栓对宫颈炎具有很好的治疗效果，有效率达96.8%，与对照组比较具有显著性差异（P<0.01）；并且在试验期间未发现毒副作用。

试验例7复方氯霉素阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜的刺激性试验

1.分组和给药：取健康、阴道无损家兔15只，按体重随机分成三组，给药组、对照1组和对照2组，每组各5只；给药组给予实施例8的复方氯霉素阴道膨胀栓，对照1组给予试试里的基质制成的栓剂；对照2组给予实施例8的软膏层除去活性成分制成的栓剂；每组1天1枚，分别置于家兔的阴道穹窿处，连续给药10天；

2.观察指标：末次用药48h后，处死家兔，取出局部粘膜，肉眼观察家兔用药前后有无红肿、充血等症状；

3.试验结果：试验期间，给药组、对照1组和对照2组均未见药物脱落现象，并且三组的家兔毛色光洁，活动自如，饮食正常，阴道粘膜无充血、红肿现象；经显微镜检，粘膜组织结构正常，宫颈上皮无炎细胞浸润，未见糜烂、炎症及坏死；

4.结论：本发明的复方氯霉素阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜无刺激性作用。

Claims (10)

1.一种复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分包括氯霉素、硼酸、维生素A、维生素D₂，所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质或水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质选自羊毛脂、羊毛醇或蜂蜡中的一种或两种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为2-7.5份的蔗糖单月桂酸酯和10-22份的十八烷基富马酸钠。

2.如权利要求1所述的复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为天然脂肪酸酯和类脂类基质的混合物，所述天然脂肪酸酯和类脂类基质的重量份数比为12-15.5:1。

3.如权利要求2所述的复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述天然脂肪酸酯为茴香脂，所述类脂类基质为蜂蜡，所述茴香脂和蜂蜡的重量份数比为13.5:1。

4.如权利要求1所述的复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2.5-5份的聚氧乙烯脂肪醇醚，所述聚氧乙烯脂肪醇醚与维生素D₂形成固体分散体。

5.如权利要求4所述的复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质包括涂敷在膨胀载体表面上的栓芯和包裹栓芯的软膏层，所述栓芯包括活性成分、基质、十八烷基富马酸钠、聚氧乙烯脂肪醇醚，所述软膏层包括活性成分、蔗糖酸单棕榈酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚及重量份为20-40份的乙二醇月桂酸酯、5-10份的液体石蜡和1.2-3.5份的对羟基苯甲酸丙酯钠；所述栓芯内的活性成分和软膏层的活性成分的重量份数比为2.5-4:1；所述栓芯内的聚氧乙烯脂肪醇醚和软膏层内的聚氧乙烯脂肪醇醚重量份数比为2.5-4:1。

6.如权利要求5所述的复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为3-8份的羟丙甲纤维素和0.5-1.8份的卵磷脂。

7.如权利要求6所述的复方氯霉素阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

栓芯：

软膏层：

8.如权利要求6所述的复方氯霉素阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)栓芯的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得第一熔融物；

b.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第一固体分散体；

c.将氯霉素、硼酸、维生素A和第一固体分散体与十八烷基富马酸钠混合均匀，制得第一混合物；

d.将第一混合物与羟丙甲纤维素和卵磷脂混合均匀，制得第二混合物；

e.将第二混合物加入第一熔融物中，混合均匀，制得第三混合物；

f.将第三混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得涂敷在膨胀载体表面的栓芯；

2)软膏层的制备：

g.将乙二醇月桂酸酯和液体石蜡置于水浴中加热熔融，制得第二熔融物；

h.将聚氧乙烯脂肪醇醚置于研钵中，研磨下缓慢加入维生素D₂，继续研磨0.5h，转速为250rmp，取出，过120目筛，制得第二固体分散体；

i.将氯霉素、硼酸、维生素A和第二固体分散体与蔗糖单棕榈酸酯和对羟基苯甲酸丙酯钠，混合均匀，制得第四混合物；

j.将第四混合物加入第二熔融物中，混合均匀，制得第五混合物；

k.将第五混合物倒入含有涂敷在膨胀载体表面的栓芯的栓模中，冷却定型，形成包裹栓芯的软膏层；制成膨胀栓。

9.如权利要求1-7任一所述的复方氯霉素阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述复方氯霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述复方氯霉素阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述复方氯霉素阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述复方氯霉素阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

10.如权利要求9所述的复方氯霉素阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述复方氯霉素阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述复方氯霉素阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述复方氯霉素阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述复方氯霉素阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。