CN103520261B - 复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法；所述膨胀栓包括沙棘籽油、中药组合物、基质和膨胀载体，所述中药组合物由苦参、蛇床子等原料药经加工制成；所述膨胀栓的含药基质还包括乳化剂、缓释剂和巴西棕榈蜡，所述乳化剂能够起到稳定沙棘籽油，抑制其挥发的功效，所述巴西棕榈蜡能促进阴道对活性成分的吸收，并且与缓释协同延长活性成分对阴道的作用时间，延长栓剂的疗效；并且所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久等有益效果。

Description

复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领浴

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

复方沙棘籽油栓剂收载于《新药转正标准》第40册中，其主要由沙棘籽油、蛇床子、苦参、炉甘石、乳香、没药、冰片和基质制成，具有清热燥湿，消肿止痛，杀虫止痒，活血生肌的功效，用于湿热下注所致的宫颈糜烂；症见：带下量多，色黄或黄白，血性白带或性交后出血，外阴瘙痒、肿痛，腰腹垂胀等症状；现有技术还有一些文献公开了复方沙棘籽油的栓剂，比如，CN1387896公开了由沙棘籽油、蛇床子、苦参、炉甘石、乳香、没药、冰片制成的活性成分和甘油明胶制成的栓剂，所述栓剂存在着稳定性差的问题，并且由于沙棘籽油易挥发，影响栓剂中活性成分的含量，影响栓剂疗效；且由于油状物本身性质不稳定，其与基质混合后，加速沙棘籽油变性，影响栓剂稳定性。

现有技术对复方沙棘籽油栓剂的研究并不多，而且有如下问题仍需要解决：1.传统的复方沙棘籽油的栓剂中的棉条无膨胀作用，或者膨胀无序，大大降低了临床的应用；2.释药快，存在“峰谷”现象；3.质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大等。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥复方沙棘籽油栓剂中活性成分的疗效，本发明研究了一种长效、高效的复方沙棘籽油阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述复方沙棘籽油阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为20-300份的中药组合物、重量份为200-800份的沙棘籽油、重量份为800-1920份的基质和重量份为500-4000份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物、沙棘籽油与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成：

蛇床子50-500    苦参50-500    炉甘石50-350

乳香  30-250    没药30-250    冰片   5-50

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油或硬脂酸酯中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、SuppositoryBase A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx SuppocireA、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、SuppocireH、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

所述加工是指经过提取、研磨或粉碎等步骤。

进一步，所述中药组合物的重量份为90-200份，所述沙棘籽油的重量份为300-600份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

蛇床子300-450    苦参200-400    炉甘石200-300

乳香  100-200    没药100-200    冰片  10-30

所述基质为水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的混合物，所述水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的重量份数比为7-12:1-3:1。

更进一步，本发明所述水溶性基质是重量份为900份的泊洛沙姆，所述合成脂肪酸酯是重量份为250份的半合成椰油酯，所述硬脂酸酯是重量份为100份的聚乙二醇单硬脂酸酯；所述中药组合物的重量份为150份，所述沙棘籽油的重量份为500份，所述膨胀载体重量份为2000份；制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

蛇床子400    苦参300    炉甘石250

乳香  150    没药150    冰片  20。

本发明通过大量实验，研究出，当所述中药组合物和沙棘子油按本发明所述比例配比时，能够更好地发挥各组分的协同作用；本发明所述的中药组合物都经过加工制备工艺，减少了中药成分中大分子糖和蛋白质的含量，同时发挥疗效的成分的重量份数随之增加，所述栓剂的疗效也随之增加；而且栓剂的重量也随之减轻，这样更利于制成栓剂。

优选，本发明所述含药基质还包括重量份为5-50份的乳化剂、重量份为50-150份缓释剂，所述乳化剂选自黄原酸胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的一种或多种，所述缓释剂选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠、槐豆胶或月桂醇中的一种或多种。

进一步优选，所述乳化剂是重量份为1份的黄原酸胶和重量份为1-7份的瓜尔豆胶的混合物。

本发明所述乳化剂可以起到稳定沙棘籽油的作用，并且还可以防止沙棘籽油的挥发，所述乳化剂优选黄原酸胶和瓜尔豆胶的混合物，所述黄原酸胶和瓜尔豆胶的混合物满足特定的比例，能更有效地稳定沙棘籽油，并且可以保证含药基质具有更好的流变性质，保证栓剂在运输时不易受外界压力的作用而变形，能够增加栓剂对机械应力的稳定性。

更进一步优选，所述含药基质还包括重量份为10-50份的巴西棕榈蜡。

本发明所述的巴西棕榈蜡不但能够促进活性成分的吸收，并且可以和缓释剂起到协同作用，延长活性成分的释放，增加活性成分在阴道内的作用时间，延长药物的疗效。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明复方沙棘籽油阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明复方沙棘籽油阴道膨胀栓遇水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明提供了复方沙棘籽油阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

I称取处方量的蛇床子，粉碎，用50%-95%乙醇浸泡3-7h，所用乙醇量为蛇床子重量的5-10倍，再用75%-90%乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的10-15倍，回流5-8h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的5-8倍，回流3-5h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的苦参，粉碎，用60-70%乙醇液浸泡2-5h，所用乙醇量为苦参重量的5-10倍，再用75%乙醇液回流提取2-3h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5-10倍，煎煮2-5h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的3-5倍，煎煮1-2h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物；

c.将乳化剂溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下加入沙棘籽油，混合均匀，冷冻干燥，制得沙棘籽油组合物；

d.将沙棘籽油组合物、中药组合物和缓释剂混合均匀，制得混合物；

e.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入d步骤混合物，混合均匀，制得混合物；

f.将步骤e的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓膜中，插入棉条，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

a.取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

                  X=M-m

                  （Ⅲ）。

进一步，本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

$\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

            X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

炉甘石取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓1粒，置坩埚中550℃炽灼使灰化，残渣加稀盐酸10ml，微热使溶解，加浓氨试液与氨-氯化铵缓冲液（pH10.0）各10ml，摇匀，加磷酸氢二钠试液10ml，振摇，滤过。坩埚与残渣用氨-氯化铵缓冲液（pH10.0）1份与水4份的混合液洗涤三次，每次10ml，合并洗液与滤液，加30％三乙醇胺溶液15ml、铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色变成纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）相当于4.069mg的ZnO；

本品每粒含炉甘石按氧化锌（ZnO）计，不得少于65mg；

苦参取复方沙棘籽油阴道膨胀栓20粒，温热熔融，混匀，冷却。取约13.5g，精密称定，温热熔融后，加浓氨水15ml，精密加氯仿150ml，摇匀，30℃静置过夜。分取氯仿层，在水浴上氮气流下吹干，残渣加甲醇溶解并定容至10ml，离心，精密吸取上清液5.0ml，在水浴上氮气流下吹干，残渣加甲醇溶解并定容至1ml，作为供试品溶液。另取氧化苦参碱对照品，加甲醇制成每1ml含1.0mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥB）试验，精密吸取对照品溶液及供试品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨水（10:1.2:0.6）为展开剂，展开，取出，晾干，喷改良碘化铋钾显色剂显色，照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录ⅥB薄层扫描法）进行扫描，λ<[S]>＝515nm，λ<[R]>＝600nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；

本发明所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓含苦参按氧化苦参碱（C₁₅H₂₄N₂O₂）计，不得少于0.34mg。

本发明所提供的复方沙棘籽油阴道膨胀栓具有疗效显著等有益效果；所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使复方沙棘籽油阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的含药基质中的乳化剂可以增加沙棘籽油的稳定性，防止沙棘籽油的挥发，所述巴西棕榈蜡可以促进阴道对活性成分的吸收，所述缓释剂应用了“药物长效分层释放”技术，其可与巴西棕榈蜡起到协同作用，共同延长药物在阴道内的作用时间，延长栓剂的疗效。

附图说明

图1实施例2-7所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓体外释放度试验结果；

图2-3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将泊洛沙姆、半合成椰油酯和聚乙二醇单硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

I称取处方量的蛇床子，粉碎，用50%乙醇浸泡7h，所用乙醇量为蛇床子重量的10倍，再用75%乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的15倍，回流8h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的5倍，回流5h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的苦参，粉碎，用70%乙醇液浸泡2h，所用乙醇量为苦参重量的10倍，再用75%乙醇液回流提取2h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的10倍，煎煮2h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的3倍，煎煮2h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物；

c.将中药组合物与沙棘籽油混合均匀，制得混合物；

d.将步骤c的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓膜中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将可可豆脂和分馏棕榈油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

I称取处方量的蛇床子，粉碎，用95%乙醇浸泡3h，所用乙醇量为蛇床子重量的5倍，再用90%乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的10倍，回流5h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的8倍，回流3h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的苦参，粉碎，用60%乙醇液浸泡5h，所用乙醇量为苦参重量的5倍，再用75%乙醇液回流提取3h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5倍，煎煮5h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5倍，煎煮1h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物；

c.将阿拉伯胶溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下加入沙棘籽油，混合均匀，冷冻干燥，制得沙棘籽油组合物；

d.将沙棘籽油组合物、中药组合物和海藻酸钠混合均匀，制得混合物；

e.将步骤d的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓膜中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约1.9g。

实施例3

制备方法：按实施例2方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约2.9g。

实施例4

制备方法：按实施例2方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例5

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬化油和单硬脂酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备

I称取处方量的蛇床子，粉碎，用95%乙醇浸泡3h，所用乙醇量为蛇床子重量的5倍，再用90%乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的10倍，回流5h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的8倍，回流3h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的苦参，粉碎，用60%乙醇液浸泡5h，所用乙醇量为苦参重量的5倍，再用75%乙醇液回流提取3h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5倍，煎煮5h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5倍，煎煮1h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物；

c.将黄原酸胶和瓜尔豆胶溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下加入沙棘籽油，混合均匀，冷冻干燥，制得沙棘籽油组合物；

d.将沙棘籽油组合物、中药组合物和羟丙甲纤维素混合均匀，制得混合物；

e.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入d步骤混合物，混合均匀，制得混合物；

f.将步骤e的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2）将含药基质倒入栓膜中，插入棉条，冷却定型，制成制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.3g。

实施例6

制备方法：按实施例5方法制成100枚球形栓剂，每枚重约4.0g。

实施例7

制备方法：按实施例5方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约4.9g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例2-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓和普通复方沙棘籽油栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含氧化苦参碱的标示量（%）、融变时限；实施例2-7所述的复方沙棘籽油膨胀栓和普通复方沙棘籽油的加速试验结果见表1。

表1实施例2-7的复方沙棘籽油阴道膨胀栓和复方沙棘籽油栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例2-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有氧化苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通复方沙棘籽油栓剂在高湿下放置3个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述复方沙棘籽油栓剂中氧化苦参碱的含量显著下降，融变时限延长；表明本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓与复方沙棘籽油栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例2-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓和普通复方沙棘籽油栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含氧化苦参碱的标示量（%）、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例2-5所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的长期试验结果见表2，实施例6-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓和复方沙棘籽油栓的长期试验结果见表3。

表2实施例2-5所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的长期试验结果

表3实施例6-7的复方沙棘籽油阴道膨胀栓和复方沙棘籽油栓剂的长期试验结果

从表中可看出实施例2-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有氧化苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通复方沙棘籽油栓剂放置6个月后，栓剂颜色发生变化，放置9个月，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂；并且复方沙棘籽油栓剂中氧化苦参碱的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓与复方沙棘籽油栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2体外释放度试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例2-7的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出2-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓药物在24h内缓慢释放。

试验例3膨胀值测定试验

方法一

取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-7所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的膨胀值，如表4所示。

表4实施例1-7复方沙棘籽油阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径(mm)	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.97	20.16	1.68	合格
实施例2	12.31	22.59	1.84	合格
					实施例3	12.17	21.43	1.76	合格
实施例4	12.14	20.81	1.71	合格
					实施例5	12.08	19.66	1.63	合格
实施例6	12.22	22.31	1.82	合格
					实施例7	12.28	21.71	1.77	合格

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-7所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5：临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：白带增多，色黄或黄白，血性白带或性交后出血，外阴瘙痒、肿痛，腰腹垂胀等；

2、妇科检查：白带增多，阴道分泌物增多，根据分泌物的量、颜色和气味，诊断糜烂的程度，可表现为乳白色粘液，也可为淡黄色脓性液。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：20-60岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用实施例6所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，每日一粒，连用6天为一疗程；

2、对照组：使用复方沙棘籽油栓治疗，每日一粒，连用6天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：是否好转或消失；

（2）妇科检查：包括宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对宫颈细胞进行涂片检查。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）治疗组对宫颈糜烂的症状（分泌物颜色、量、肿痛、瘙痒、腰腹垂胀、糜烂等症状）的治疗效果见表5；

表5本发明实施例样品对宫颈糜烂症状的治疗结果

患者分泌物的颜色和量都在发生变化，由治疗前的大多数为黄色逐渐变为透明，也很快减少，阴道瘙痒、肿痛痛症状很快消失；腰腹垂胀和糜烂患者应用本发明的栓剂进行治疗，大约在7-12天内，基本痊愈。

（二）两组对宫颈糜烂总疗效的治疗效果比较见表6；

表6两组对宫颈糜烂总疗效的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

复方沙棘籽油阴道膨胀栓能够很快缓解并治疗宫颈糜烂患者的症状，并对宫颈糜烂患者的治疗有效率达97.7%，优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (11)

1.一种复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为20-300份的中药组合物、重量份为200-800份的沙棘籽油、重量份为800-1920份的基质和重量份为500-4000份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物、沙棘籽油与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质选自羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述氢化油选自氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述分馏油选自分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述硬脂酸酯选自木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为5-50份的乳化剂、重量份为50-150份的缓释剂，所述乳化剂选自黄原酸胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的一种或多种，所述缓释剂选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、槐豆胶或月桂醇中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述中药组合物的重量份为90-200份，所述沙棘籽油的重量份为300-600份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

所述基质为水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的混合物，所述水溶性基质、合成脂肪酸酯和硬脂酸酯的重量份数比为7-12:1-3:1。

3.如权利要求2所述的复方沙棘子油阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质是重量份为900份的泊洛沙姆，所述合成脂肪酸酯是重量份为250份的半合成椰油酯，所述硬脂酸酯是重量份为100份的聚乙二醇单硬脂酸酯；所述中药组合物的重量份为150份，所述沙棘籽油的重量份为500份，所述膨胀载体重量份为2000份；制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

4.如权利要求1所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述乳化剂是重量份为1份的黄原酸胶和重量份为1-7份的瓜尔豆胶的混合物。

5.如权利要求4所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为10-50份的巴西棕榈蜡。

6.如权利要求1-5任一所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

7.如权利要求5所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

I称取处方量的蛇床子，粉碎，用50％-95％乙醇浸泡3-7h，所用乙醇量为蛇床子重量的5-10倍，再用75％-90％乙醇液回流提取两次，第一次乙醇用量为蛇床子重量的10-15倍，回流5-8h，第二次乙醇用量为蛇床子重量的5-8倍，回流3-5h，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的苦参，粉碎，用60-70％乙醇液浸泡2-5h，所用乙醇量为苦参重量的5-10倍，再用75％乙醇液回流提取2-3h，将提取液过滤，浓缩成稠膏，将稠膏过大孔树脂，用乙醇液洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的乳香、没药和炉甘石，粉碎，加水煎煮两次，第一次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的5-10倍，煎煮2-5h，第二次加水量为乳香、没药和炉甘石总重量的3-5倍，煎煮1-2h，合并煎液，滤过，浓缩，干燥，粉碎成细粉；

IV称取处方量的冰片，研磨成细粉；

V将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ步骤的细粉混合均匀，制得中药组合物；

c.将乳化剂溶于乙醇中，制得乙醇液，搅拌下加入沙棘籽油，混合均匀，冷冻干燥，制得沙棘籽油组合物；

d.将沙棘籽油组合物、中药组合物和缓释剂混合均匀，制得混合物；

e.将巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，搅拌下加入d步骤的混合物，混合均匀，制得混合物；

f.将步骤e的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓膜中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

8.如权利要求1-6任一所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

9.如权利要求8所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m  (Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述复方沙棘籽油阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

11.如权利要求10所述的复方沙棘籽油阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。