CN103520339B - 妇宁阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种妇宁阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括莪术提取物、中药组合物、基质和膨胀载体，所述莪术提取物、中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述中药组合物由苦参、黄芪、黄柏等经加工制备而成；将莪术提取物和中药组合物分别制成微球后增加了莪术提取物和中药组合物的溶解度和稳定性，提高了栓剂的生物利用度；并且所述的妇宁阴道膨胀栓采用了六项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

妇宁阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种妇宁阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

妇宁栓，收载于《卫生部药品标准中药成方制剂》第二十册中，由苦参1370g、黄柏820g、黄芪682g、莪术410g、蛤壳182g、红丹27.3g、儿茶27.3g、乳香13.6g、没药13.6g、猪胆粉36.4g、冰片5.5g和半合成脂肪酸甘油酯1000-1300g制备而成；妇宁栓疗效得到了多年临床证实，具有清热解毒、燥湿杀虫，去腐生肌，化瘀止痛的功效用于细菌、病毒、霉菌、滴虫等引起的阴道炎、阴道溃疡、宫颈炎、宫颈糜烂、阴痒、阴蚀、黄白带下、味臭、小腹痛、腰骶痛等。

现有技术中对妇宁栓剂的研究较少，妇宁栓剂在治疗阴道炎方面的疗效显著，应用广泛；现有的妇宁栓剂仍存在一定的技术问题，例如妇宁栓中莪术经提取后，得到的莪术油易挥发，制成栓剂后，有效成分降低，影响栓剂的疗效；此外其他中药原料药的溶解差，进一步影响栓剂的生物利用度；普通的妇宁栓还存在着稳定性差的技术问题；为了满足临床用药需要，目前需要解决普通妇宁栓稳定性差、生物利用度等技术问题；此外，传统的妇宁栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；不易清洁，容易污染衣物；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，提高妇宁栓剂的稳定性，并充分发挥疗效，本发明研究了一种妇宁阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述妇宁阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种妇宁阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为1-5份的莪术提取物、重量份为7-40份的中药组合物、重量份为77-210份的基质和重量份为50-400份的可膨胀的膨胀载体，所述莪术提取物和中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述莪术提取物由重量份为20-70份的莪术经提取制备而成，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、SuppositoryBase A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx SuppocireA、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、SuppocireH、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；

优选地，所述基质为胶体化合物和甘油酯的混合物；

优选地，所述胶体化合物和甘油酯的重量份数比为4-8:1。

所述胶体化合物和甘油酯的混合基质可以提高基质的溶解速度和熔化时间，同时使基质软化更加充分，让患者更加舒适，还能够进一步提高栓剂的稳定性。

本发明所述的黄柏优选关黄柏，所述蛤壳优选蛤壳粉。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药层）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，制备所述莪术提取物的莪术的重量份数为30-50，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

苦参  100-200  黄柏  50-150  黄芪  25-100

红丹  1-3      儿茶  2-10    乳香  1-5

没药  1-3      冰片  0.5-1。

本发明通过对中药组合物中各药材的用量进行筛选，得出当省略蛤壳和猪胆粉两味原料药或将其用量控制在一定范围内，所述的妇宁膨胀栓对细菌、病毒、霉菌、滴虫等引起的阴道炎、阴道溃疡、宫颈炎、宫颈糜烂、阴痒、阴蚀、黄白带下、味臭、小腹痛、腰骶痛等仍具有很好的治疗效果。

更进一步，所述凝胶基质是重量份为112份的阿拉伯胶，所述甘油酯是重量份为18份的月桂酸甘油三酯，所述莪术提取物的重量份为2份，所述中药组合物的重量份为28份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述莪术提取物的莪术的重量份数为41，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

优选，所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的微晶纤维素、5-25份的甲壳糖、1-3份的乳化蜡和2-5份的液体石蜡；所述甲壳糖与莪术提取物、乳化蜡形成莪术微球，所述甲壳糖、液体石蜡与中药组合物和微晶纤维素的混合物形成中药组合物微球，所述莪术微球和中药组合物微球的粒径范围为10-25μm，莪术微球中甲壳糖的重量份数与中药组合物微球中甲壳糖的重量份数比为1-1.2:8-12。本发明将莪术提取物与甲壳糖和乳化蜡制成微球，增加了莪术提取物的稳定性，还可抑制莪术提取物的挥发，同时乳化蜡可提高莪术提取物的溶解性，使其与甲壳糖的混合均匀；本发明将中药组合物和微晶纤维素与及甲壳糖、海藻酸形成微球，可以提高中药组合物的溶解度，促进其吸收，并提高其生物利用度，所述微晶纤维素可使微球快速崩解，起到促进微球内中药组合物的溶出作用,可避免莪术提取物和中药组合物分散不均匀的技术问题；由于莪术提取物为莪术油，其不易与中药细粉混合，将莪术提取物和中药组合物分别制成微球后，可以使活性成分分散更均匀。

进一步优选，所述含药基质还包括重量份为0.5-3份的硬化剂，所述硬化剂包括硬脂酸钠、棕榈酸钠或月桂酸钠中的一种或多种。所述硬化剂可有利于栓剂的形成，并且可以提高基质的熔点，进一步提高栓剂的稳定性。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的妇宁阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明所述的妇宁阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明妇宁遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了妇宁阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术微球的制备：

a）莪术提取物的制备：称取处方量的莪术，粉碎，过80-100目筛，置水蒸气整流器中，加入10-15倍量的石油醚，浸泡1-2h，进行蒸馏，蒸馏5-10h，收集50-70℃的馏分，减压浓缩回收石油醚，于自然通风处挥尽石油醚，制得莪术提取物；

b）取部分甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为10-20%的醋酸甲壳糖溶液；

c）将莪术提取物溶于乙醇中，加到步骤b）所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

d）向步骤c）所述的混合液中加入乳化蜡，混合均匀，制得乳化液；

e）向步骤d）所述的乳化液中加入3.7%的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为10-25μm的莪术微球；

c.中药组合物微球的制备：

f）中药组合物的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为苦参重量的10-15倍，煎煮2-3小时，第二用水量为苦参重量的5-10倍，煎煮1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.05-1.08的清膏；加入50-75%乙醇，所用乙醇量为清膏重量的5-10倍，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.30-1.32的稠膏，将稠膏过大孔树脂，用50-75%乙醇液洗脱5-10倍树脂体积，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的黄柏、重量份1/2的蛤壳、没药、乳香和儿茶，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为黄柏、蛤壳、没药、乳香和儿茶总重量的10-15倍，煎煮2-3小时，第二用水量为黄柏、蛤壳、没药、乳香和儿茶总重量的5-10倍，煎煮1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的黄芩，粉碎，加水煎煮三次，第一次用水量为黄芪重量的10-15倍，煎煮2-3小时，第二用水量为黄芪重量的5-10倍，煎煮1-2小时，第三次用水量为黄芪重量的2-5倍，煎煮1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.05-1.08的清膏,在80℃时加入浓度为2mol／L盐酸调pH值1.0-2.0，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，取沉淀，80℃以下干燥，粉碎成细粉；

IV将剩余的蛤壳、红丹和猪胆粉混匀，粉碎成细粉；

V将冰片研磨成细粉；

VI将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的细粉混合均匀，制得中药组合物；g）取另一部分甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为10-20%的醋酸甲壳糖溶液；

h）将中药组合物和微晶纤维素溶于乙醇中，加入步骤g）所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

i）向步骤h）所述的混合液中加入液体石蜡，混合均匀，制得乳化液；j）向步骤i）所述的乳化液中加入3.7%的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为10-25μm的中药组合物微球；

d.搅拌下将莪术微球、中药组合物微球、硬化剂加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的妇宁阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述妇宁阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、鉴别方法及含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述妇宁阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇宁阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}p=\frac{h}{H}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇宁阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇宁阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}P=\frac{r}{R}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述妇宁阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇宁阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述妇宁阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇宁阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇宁阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇宁阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇宁阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述妇宁阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述妇宁阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述妇宁阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇宁阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述妇宁阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的妇宁阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述妇宁阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

进一步本发明还提供所述妇宁阴道膨胀的鉴别方法；所述鉴别方法包括几种：

（1）取妇宁阴道膨胀2粒（棉条型除去棉条），加乙醇30ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣用水30ml，分次溶解，滤过，滤液置分液漏斗中，加浓氨试液1ml，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并萃取液，挥散乙醚，残渣加75％乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取苦参碱对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇（20：2.5）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

（2）取妇宁阴道膨胀2粒（棉条型除去棉条），加甲醇30ml，加热置水浴上回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml溶解，再用稀盐酸调pH值至1～2，摇匀，静置30分钟，离心，倾去上清液，沉淀加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加75％乙醇制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

（3）取妇宁阴道膨胀2粒（棉条型除去棉条），加乙醇30ml回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取关黄柏对照药材0.lg，加甲醇l0ml，置水浴上加热回流15分钟，滤过，滤液浓缩至lml，作为对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（《中国药典》2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液、对照药材和对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—乙酸乙酯—甲醇—异丙醇—水（6：3：2：1.5：0.3）为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，进行二次展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

（4）取妇宁阴道膨胀2g（棉条型除去棉条），加乙酸乙酯5ml，超声处理15分钟，放冷，离心，取上清液作为供试品溶液。另取冰片对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取上述两种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯—丙酮（9：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

（5）取妇宁阴道膨胀5粒（棉条型除去棉条），加水50ml微热使溶解，离心，弃去上清液，取残渣约2g，置具塞锥形瓶中，加10%氢氧化钠溶液20ml，于120℃加热4小时，放冷，加水30ml，用稀盐酸调PH至2～3，摇匀滤过。加乙酸乙酯振摇提取3次，每次15ml，合并提取液，蒸干，残渣加乙醇使溶解，转移至5ml量瓶中，定容，摇匀，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥB）试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以新配制的异辛烷—乙醚—冰醋酸—正丁醇—水（10：5：5：3：1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。在供试品色谱中，与对照品色谱相应位置上显相同颜色的斑点。

含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录VID）测定。

色谱条件与系统适用性试验以氨基键合硅胶为填充剂（5μm，250×4.6mm），以乙腈—水—无水乙醇（80：15：10）用磷酸调Ph至2.45为流动相，检测波长为220nm，理论板数按苦参碱计算应不低于3000。

对照品溶液的制备精密称取苦参碱对照品适量，加乙腈—无水乙醇（80：20）溶解，制成0.05mg/ml的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品0.5g（棉条型除去棉条），精密称定，置具塞锥形瓶中，加浓氨试液1ml，精密加入三氯甲烷30ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，通过中性氧化铝柱（100～200目，5g，内径1cm），依次以三氯甲烷、三氯甲烷—甲醇（7：3）各20ml洗脱，收集洗脱液，回收溶剂至干，残渣加无水乙醇适量，使溶解，并转移至10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，冷藏过夜，取上情液，用微孔滤膜滤过，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液10μl，与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每克含苦参以苦参碱（C₁₅H₂₄N₂O）计不得少于3.0mg。

本发明所提供的妇宁阴道膨胀栓具有稳定高等有益效果，并且该妇宁阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的妇宁阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使妇宁阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述中药组合物中减少蛤壳和猪胆粉两味药后，所述妇宁阴道膨胀栓对阴道炎等仍具有很好的治疗效果；将莪术提取物和中药组合物分别与甲壳糖制成微球后，提高了制剂的稳定性和生物利用度；含药基质中加入硬化剂可促进栓剂的成型，同时进一步提供栓剂的稳定性。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术提取物的制备：称取处方量的莪术，粉碎，过100目筛，置水蒸气整流器中，加入10倍量的石油醚，浸泡2h，进行蒸馏，蒸馏10h，收集50℃的馏分，减压浓缩回收石油醚，于自然通风处挥尽石油醚，制得莪术提取物；

c.中药组合物的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为苦参重量的10倍，煎煮3小时，第二用水量为苦参重量的10倍，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.05的清膏；加入75%乙醇，所用乙醇量为清膏重量的5倍，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.30的稠膏，将稠膏过大孔树脂，用75%乙醇液洗脱5倍树脂体积，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的黄柏、重量份1/2的蛤壳、没药、乳香和儿茶，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为黄柏、蛤壳、没药、乳香和儿茶总重量的10倍，煎煮3小时，第二用水量为黄柏、蛤壳、没药、乳香和儿茶总重量的10倍，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的黄芩，粉碎，加水煎煮三次，第一次用水量为黄芪重量的15倍，煎煮2小时，第二用水量为黄芪重量的5倍，煎煮2小时，第三次用水量为黄芪重量的2倍，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.05的清膏,在80℃时加入浓度为2mol／L盐酸调pH值1.0，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，取沉淀，80℃以下干燥，粉碎成细粉；

IV将剩余的蛤壳粉、红丹和猪胆粉混匀，粉碎成细粉；

V将冰片研磨成细粉；

VI将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的细粉混合均匀，制得中药组合物；

d.搅拌下将莪术提取物、中药组合物加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.6g。

实施例2

制备方法：按实施例1方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将明胶和甘油三棕榈酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术提取物的制备：称取处方量的莪术，粉碎，过80目筛，置水蒸气整流器中，加入15倍量的石油醚，浸泡1h，进行蒸馏，蒸馏5h，收集70℃的馏分，减压浓缩回收石油醚，于自然通风处挥尽石油醚，制得莪术提取物；

c.中药组合物的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为苦参重量的15倍，煎煮2小时，第二用水量为苦参重量的5倍，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.08的清膏；加入50%乙醇，所用乙醇量为清膏重量的10倍，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.32的稠膏，将稠膏过大孔树脂，用50%乙醇液洗脱10倍树脂体积，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的关黄柏没药、乳香和儿茶，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为关黄柏、没药、乳香和儿茶总重量的15倍，煎煮2小时，第二用水量为关黄柏、没药、乳香和儿茶总重量的5倍，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的黄芩，粉碎，加水煎煮三次，第一次用水量为黄芪重量的10倍，煎煮3小时，第二用水量为黄芪重量的10倍，煎煮1小时，第三次用水量为黄芪重量的5倍，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.08的清膏,在80℃时加入浓度为2mol／L盐酸调pH值2.0，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，取沉淀，80℃以下干燥，粉碎成细粉；

IV将红丹粉碎成细粉；

V将冰片研磨成细粉；

VI将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的细粉混合均匀，制得中药组合物；

d.搅拌下将莪术提取物、中药组合物加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.9g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯、海藻酸和羊毛脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术微球的制备：

a）莪术提取物的制备：按实施例1所述方法制备莪术提取物；

b）取甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为20%的醋酸甲壳糖溶液；

c）将莪术提取物溶于乙醇中，加到步骤b）所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

d）向步骤c）所述的混合液中加入乳化蜡，混合均匀，制得乳化液；

e）向步骤d）所述的乳化液中加入3.7%的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径为10μm的莪术微球；

c.中药组合物微球的制备：

f）中药组合物的制备：按实施例1所述方法制备中药组合物

g）取甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为10%的醋酸甲壳糖溶液；

h）将中药组合物和微晶纤维素溶于乙醇中，加入步骤g）所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

i）向步骤h）所述的混合液中加入液体石蜡，混合均匀，制得乳化液；

j）向步骤i）所述的乳化液中加入3.7%的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径为25μm的中药组合物微球；

d.搅拌下将莪术微球、中药组合物微球加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例5

制备方法：按实施例4所述方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚乙二醇6000、聚乙二醇4000和氢化棉籽油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术微球的制备：

a）莪术提取物的制备：按实施例1所述方法制备莪术提取物；

b）取甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为10%的醋酸甲壳糖溶液；

c）将莪术提取物溶于乙醇中，加到步骤b）所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

d）向步骤c）所述的混合液中加入乳化蜡，混合均匀，制得乳化液；

e）向步骤d）所述的乳化液中加入3.7%的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径为25μm的莪术微球；

c.中药组合物微球的制备：

f）中药组合物的制备：按实施例3所述方法制备中药组合物

g）取甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为20%的醋酸甲壳糖溶液；

h）将中药组合物和微晶纤维素溶于乙醇中，加入步骤g）所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

i）向步骤h）所述的混合液中加入液体石蜡，混合均匀，制得乳化液；

j）向步骤i）所述的乳化液中加入3.7%的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径为10μm的中药组合物微球；

d.搅拌下将莪术微球、中药组合物微球加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约1.9g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将阿拉伯胶和月桂酸甘油三酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术微球的制备：按实施例4所述方法制备粒径为15μm的莪术微球；

c.中药组合物微球的制备：按实施例4所述方法制备粒径为15μm的中药组合物微球；

d.搅拌下将莪术微球、中药组合物微球和硬脂酸钠加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.9g。

实施例8

制备方法：按实施例7所述方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例9

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将泊洛沙姆、吐温65和分馏棕榈油置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术微球的制备：按实施例5所述方法制得粒径为20μm的莪术微球；

c.中药组合物微球的制备：按实施例5所述方法制得粒径为20μm中药组合物微球；

d.搅拌下将莪术微球、中药组合物微球和月桂酸钠加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.4g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例2-9所述的妇宁阴道膨胀栓和普通妇宁栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含苦参碱的标示量（%）、融变时限，实施例2-4所述的妇宁阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例5-9所述的妇宁阴道膨胀栓和普通妇宁栓的加速试验结果见表2。

表1实施例2-4的妇宁阴道膨胀栓加速试验结果

表2实施例5-9的妇宁阴道膨胀栓和普通妇宁栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例2-9所述的妇宁阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇宁栓剂在高湿下放置个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述妇宁栓剂中苦参碱的含量下降明显，融变时限延长；表明本发明所述的妇宁阴道膨胀栓与妇宁栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例2-9所述的妇宁阴道膨胀栓和妇宁栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含人苦参碱的标示量（%）、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例2-3所述的妇宁阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例4-7所述的妇宁阴道膨胀栓的长期试验结果见表4，实施例8-9所述的妇宁阴道膨胀栓和妇宁栓的长期试验结果见表5。

表3实施例2-3所述的妇宁阴道膨胀栓的长期试验结果

表4实施例4-7的妇宁阴道膨胀栓长期试验结果

表5实施例9的妇宁阴道膨胀栓和普通妇宁栓剂的长期试验结果

从表中可看出实施例1-9所述的妇宁阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇宁栓剂放置6个月后，栓剂颜色发生变化放置12个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且妇宁栓剂中苦参碱的含量显著下降，融变时限显著延长；本发明所述的妇宁阴道膨胀栓与妇宁栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2膨胀值测定试验

方法一

取所述妇宁阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9所述妇宁阴道膨胀栓的膨胀值如表6所示。

表6实施例1-9妇宁阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.05	21.33	1.77	合格
实施例2	12.01	19.52	1.63	合格
					实施例3	12.11	20.86	1.72	合格
实施例4	12.34	23.07	1.87	合格
					实施例5	11.97	21.34	1.78	合格
实施例6	12.26	23.17	1.89	合格
					实施例7	12.06	21.38	1.77	合格
实施例8	12.17	20.15	1.65	合格
					实施例9	12.06	22.37	1.85	合格

方法二

如图1和图2所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例3重量差异测定试验

取所述妇宁阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9所述的妇宁阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4临床试验

一、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：宫颈糜烂，阴道分泌物增多，为乳白色粘液，也可为淡黄色脓性液；滴虫性阴道炎主要症状，稀薄的泡沫状白带增多及外阴瘙痒，可伴有烧灼感、疼痛和性交痛，如伴尿道感染时，有尿频、尿急、尿痛或血尿；霉菌性阴道炎，外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状，可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛；细菌性阴道炎，白带增多，有味，可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感；病毒性阴道炎，阴道处疼痛及痕痒；宫颈炎，主要为白带增多，呈脓性，或有异常出血如经间期出血、性交后出血等。常伴有腰酸及下腹部不适；

2、妇科检查：宫颈糜烂，阴道分泌物为乳白色粘液，也可为淡黄色脓性液，有异味；滴虫性阴道炎，阴道粘膜和宫颈阴道部明显充血，并有出血点，阴道内有大量白带，呈黄白色、灰黄色稀薄泡沫样分泌物；霉菌性阴道炎，外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕，小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味；细菌性阴道炎，白带为均匀一致的量较多的稀薄白带，阴道粘膜无红肿或充血等炎症表现，无滴虫、念珠菌或淋菌感染；病毒性阴道炎，阴道周围会出现疱疹（小水泡）或溃疡；宫颈炎，宫颈红肿，宫颈粘膜外翻，宫颈有触痛；

3、实验室检查：宫颈糜烂，宫颈细胞涂片检查；滴虫性阴道炎，显微镜检查阴道分泌物可见滴虫；霉菌性阴道炎，阴道分泌物涂片检查找芽孢和假菌丝，阳性率可达60%；细菌性阴道炎，阴道分泌物为均匀一致的稀薄白带；病毒性阴道炎，阴道分泌物是否存在病毒；宫颈炎，显微镜检查阴道分泌物白细胞增多。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：21-60岁，符合细菌诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用本发明实施例8所述的妇宁阴道膨胀栓进行治疗，每日一粒，7天为一疗程。

2、对照组：使用妇宁栓治疗，每日一粒，7天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

（2）妇科检查：子宫大小及形态、出血来源，包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：阴道分泌物检查。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）治疗组对阴道炎阴道溃疡、阴痒阴蚀、黄白带下、味臭、小腹痛、腰骶痛等症状的治疗效果见表7；

表7治疗组对阴道炎引起的症状的治疗效果

从表中可以看出，本发明所述妇宁阴道膨胀栓对阴道炎引起的黄白带下、阴道溃疡等症状都具有很好的疗效；所述症状经妇宁阴道膨胀栓治疗后很快消失。

（二）两组对宫颈糜烂的治疗效果比较见表8；

表8两组对宫颈糜烂的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组好于对照组。

（三）两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表9；

表9两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组好于对照组。

（四）两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较见表10；

表10两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组。

（五）两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较见表11；

表11两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组。

（六）两组对病毒性阴道炎的治疗效果比较见表12；

表12两组对病毒性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组好于对照组。

（七）两组对宫颈炎的治疗效果比较见表13；

表13两组对宫颈炎阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

妇宁阴道膨胀栓对宫颈糜烂、滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎和细菌性阴道炎都具有很好的治疗效果，有效率均达到95%以上，与对照组的相比，疗效有所提高；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (11)

1.一种妇宁阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为1-5份的莪术提取物、重量份为7-35份的中药组合物、重量份为77-210份的基质和重量份为50-400份的可膨胀的膨胀载体，所述莪术提取物和中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述莪术提取物由重量份为20-70份的莪术经提取制备而成，所述中药组合物由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括硬脂酸丙二醇酯、半合成椰油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的微晶纤维素、5-25份的甲壳糖、1-3份的乳化蜡和2-5份的液体石蜡；所述甲壳糖与莪术提取物、乳化蜡形成莪术微球，所述甲壳糖、液体石蜡与中药组合物和微晶纤维素的混合物形成中药组合物微球，所述莪术微球和中药组合物微球的粒径范围为10-25μm，莪术微球中甲壳糖的重量份数与中药组合物微球中甲壳糖的重量份数比为1-1.2:8-12。

2.如权利要求1所述的妇宁阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述莪术提取物的莪术的重量份数为30-50，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

3.如权利要求1所述的妇宁阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为胶体化合物和甘油酯的混合物；所述胶体化合物和甘油酯的重量份数比为4-8:1。

4.如权利要求3所述的妇宁阴道膨胀栓，其特征在于，所述胶体化合物是重量份为112份的阿拉伯胶，所述甘油酯是重量份为18份的月桂酸甘油三酯，所述莪术提取物的重量份为2份，所述中药组合物的重量份为28份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述莪术提取物的莪术的重量份数为41，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

5.如权利要求1所述的妇宁阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.5-3份的硬化剂，所述硬化剂包括硬脂酸钠、棕榈酸钠或月桂酸钠中的一种或多种。

6.如权利要求1-3任一所述的妇宁阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

7.如权利要求5所述的妇宁阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.莪术微球的制备：

a)莪术提取物的制备：称取处方量的莪术，粉碎，过80-100目筛，置水蒸气整流器中，加入10-15倍量的石油醚，浸泡1-2h，进行蒸馏，蒸馏5-10h，收集50-70℃的馏分，减压浓缩回收石油醚，于自然通风处挥尽石油醚，制得莪术提取物；

b)取部分甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为10-20％的醋酸甲壳糖溶液；

c)将莪术提取物溶于乙醇中，加到步骤b)所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

d)向步骤c)所述的混合液中加入乳化蜡，混合均匀，制得乳化液；

e)向步骤d)所述的乳化液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为10-25μm的莪术微球；

c.中药组合物微球的制备：

f)中药组合物的制备：

I称取处方量的苦参，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为苦参重量的10-15倍，煎煮2-3小时，第二用水量为苦参重量的5-10倍，煎煮1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.05-1.08的清膏；加入50-75％乙醇，所用乙醇量为清膏重量的5-10倍，静置使沉淀，取上清液回收乙醇，浓缩至温度为80℃相对密度为1.30-1.32的稠膏，将稠膏过大孔树脂，用50-75％乙醇液洗脱5-10倍树脂体积，收集乙醇洗脱液，浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

II称取处方量的黄柏、重量份1/2的蛤壳、没药、乳香和儿茶，粉碎，加水煎煮两次,第一次用水量为黄柏、蛤壳、没药、乳香和儿茶总重量的10-15倍，煎煮2-3小时，第二用水量为黄柏、蛤壳、没药、乳香和儿茶总重量的5-10倍，煎煮1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，干燥，粉碎成细粉；

III称取处方量的黄芪，粉碎，加水煎煮三次，第一次用水量为黄芪重量的10-15倍，煎煮2-3小时，第二用水量为黄芪重量的5-10倍，煎煮1-2小时，第三次用水量为黄芪重量的2-5倍，煎煮1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至温度为80℃相对密度为1.05-1.08的清膏,在80℃时加入浓度为2mol/L盐酸调pH值1.0-2.0，80℃保温1小时，静置24小时，滤过，取沉淀，80℃以下干燥，粉碎成细粉；

IV将剩余的蛤壳、红丹和猪胆粉混匀，粉碎成细粉；

V将冰片研磨成细粉；

VI将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的细粉混合均匀，制得中药组合物；

g)取另一部分甲壳糖，将其溶于醋酸溶液中，搅拌均匀，静置，制得重量体积比为10-20％的醋酸甲壳糖溶液；

h)将中药组合物和微晶纤维素溶于乙醇中，加入步骤g)所述的溶液中，搅拌均匀，制得混合液；

i)向步骤h)所述的混合液中加入液体石蜡，混合均匀，制得乳化液；

j)向步骤i)所述的乳化液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，离心分离，蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，干燥，制得粒径范围为10-25μm的中药组合物微球；

d.搅拌下将莪术微球、中药组合物微球、硬化剂加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

8.如权利要求1-3任一所述的妇宁阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇宁阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇宁阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇宁阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇宁阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇宁阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇宁阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

9.如权利要求8所述的妇宁阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇宁阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇宁阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇宁阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇宁阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

$\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇宁阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m (Ⅲ)

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的妇宁阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇宁阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述妇宁阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

11.如权利要求10所述的妇宁阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。