CN103536592B - 甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法；所述膨胀栓包括活性成分与基质形成的含药基质和膨胀载体，所述活性成分包括甲硝唑和呋喃唑酮；所述活性成分进一步包括明矾、冰片和乳香；所述甲硝唑与羟丙基-β-环糊精制成包合物，呋喃唑酮、明矾、乳香及冰片与缓释材料制成固体分散体，所述栓剂同时具有速释和缓释两个部分，起到快速并且平稳抑菌的作用；所述膨胀栓进一步为中空双层膨胀栓，其进一步提高了栓剂的稳定性，并且所述膨胀栓应用了七项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

甲硝唑，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇，其结构如下：

甲硝唑的溶解性差，在乙醇中略溶，在水中微溶，其为广谱抗厌氧菌和抗原虫作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染。

呋喃唑酮，化学名为3-[[（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，结构式如下：

呋喃唑酮为黄色粉末或结晶性粉末，在二甲基甲酰胺中微溶，在水和乙醇中几乎不溶；其为硝基类抗菌药，对革兰阳性及阴性菌具有一定抗菌作用，在一定浓度内对毛滴虫也有活性。

乳香具有活血、止痛、化腐、生肌的作用；明矾具有解毒杀虫、燥湿止疮，止血化腐的作用；冰片具有清热消炎、开窍醒神的作用；

甲硝唑、呋喃唑酮与乳香、明矾和冰片组成的甲硝唑呋喃唑酮复方制剂主要用于治疗宫颈炎、宫颈糜烂、滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、盆腔炎及附件炎等妇科疾病，疗效显著。

目前临床上的甲硝唑呋喃唑酮复方制剂主要包括甲硝唑呋喃唑酮阴道片和栓剂，所述阴道片由于存在崩解过程，影响药物的释放；栓剂应用相对较广泛，被广大患者接受。

甲硝唑呋喃唑酮栓收载于《化学药品地方标准上升国家标准》第六册中，主要由甲硝唑5.2g、呋喃唑酮5.2g、明矾79g、冰片1.2g、乳香11g和适量水溶性基质制成；所述栓剂中由于甲硝唑和呋喃唑酮的水溶性都很差，影响其生物利用度，并且所述栓剂中活性成分简单的混合，使阴道内的药物浓度出现忽高忽低的情况，不能持续平稳地作用于阴道。

并且普通的甲硝唑呋喃唑酮栓剂还存在如下问题：1.传统的甲硝唑呋喃唑酮的栓剂中的棉条无膨胀作用，或者膨胀无序，大大降低了临床的应用；2.质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大；3.活性成分和辅料的简单混合，不能充分发挥活性成分的疗效等。

现有技术中为了改善活性成分的溶出度，提高稳定性，常采用的方法包括将活性成分制成包合物，固体分散体或减小粒径，添加赋形剂等方法，但由于每种活性成分本身具有自己独特的性质，并不是所有的方法都适合所有活性成分。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥甲硝唑呋喃唑酮栓剂中活性成分的疗效，本发明提供了一种稳定性高、疗效持久的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分包括甲硝唑和呋喃唑酮，所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、MassaEstarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa EstarinumT、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、SuppositoryBase A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository BaseBCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx SuppocireA、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、SuppocireH、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、TegesterTriglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，所述活性成分还包括明矾、冰片和乳香，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

所述基质为氢化油、合成脂肪酸酯和甘油酯的混合物，所述混合物中甘油酯的重量百分比为5%-10%，所述基质能够增加栓剂的内聚性。

更进一步，所述氢化油为氢化植物油，所述合成脂肪酸酯为半合成脂肪酸甘油酯，所述甘油酯为甘油三棕榈酸酯，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

优选，本发明所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为3-6份的羟丙基-β-环糊精和1-7份的缓释材料，所述缓释材料包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述羟丙基-β-环糊精与甲硝唑形成包合物，所述缓释材料与呋喃唑酮、明矾、冰片和乳香的混合物形成固体分散体；由于甲硝唑、呋喃唑酮的水溶性都很差，并且3味中药内的活性成分的溶解性也不好，为了提高活性成分的溶解性和溶出度，本发明经过试验证明，将甲硝唑用羟丙基-β-环糊精包合物后，可显著提高甲硝唑的稳定性；呋喃唑酮、冰片、乳香和明矾与缓释材料制成固体分散体，可大大改善活性成分的溶解性，提高其溶出度；本发明通过不同的技术手段将活性成分与不同的附加剂制成不同形式的复合物的目的是为了克服现有技术中甲硝唑呋喃唑酮栓剂阴道内的药物浓度忽高忽低的技术问题，本发明的甲硝唑羟丙基-β-环糊精为速释部分，栓剂进入阴道后，甲硝唑先发挥抗菌作用；而呋喃唑酮、冰片、乳香和明矾为缓释部分，与速释部分的甲硝唑协同发挥抗菌作用，并且具有释放平稳的技术效果。本发明通过包合物和固体分散体技术的联合应用，大大提高了栓剂内活性物质的溶出度，提高了栓剂的生物利用度，并且减少了赋形剂的使用，利于栓剂的形成。

进一步优选，本发明所述的含药基质还包括重量份为2-6份的果聚糖，所述果聚糖可以增加基质的熔点，提高栓剂的稳定性；同时果聚糖具有很好的保水性能，与基质混合后能形成很柔软的膜，使栓剂具有的一定的润滑性。

现有技术中，栓剂中药物多是与基质相互混合，存在着油水分配过程，释药慢；为了克服上述问题，本发明将甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓制成中空膨胀栓，所述中空膨胀栓中涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层，所述基质层包括中空外壳和封闭基质层，所述中空外壳与所述封闭基质层形成的闭合空间将带有含药层的所述膨胀载体部分包围；所述基质层由基质和果聚糖制成，所述含药层包括固体分散体层和包裹在固体分散体层外的包合物层，所述固体分散体层包括呋喃唑酮、明矾、冰片和乳香及缓释材料，所述包合物层包括羟丙基-β-环糊精和甲硝唑

本发明所述的膨胀栓中，药物和基质完全分开，比普通栓剂更加稳定；同时不存在油水分配过程，药物释放速度快；为了保证活性成分内的速释部分和缓释部分能够分层释放，本发明将速释部分包裹在缓释部分的最外层，从而达到分层释放、缓慢抗菌的目的。

本发明所述的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓遇水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明提供了甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)中空外壳的制备：取基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入果聚糖，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成空腔；

2)固体分散体层的制备：

a.取明矾和乳香粉碎，过20-40目筛，混合均匀，制得细粉；

b.取冰片，研磨成细粉；

c.将缓释材料置于研磨中，研磨下缓慢加入呋喃唑酮、a步骤的细粉和b步骤的细粉，继续研磨1-2h，转速为300-600rmp，取出，过100-120目筛，制得固体分散体；

d.将硬塑料垂直插入步骤1）的空腔内；

e.将所述固体分散体溶于溶剂中，制得均一液后，填充到空腔内，冷冻干燥，拔出硬塑料棒，形成含有内部空腔的固体分散体层；

3)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤e所述含有内部空腔的固体分散体层，形成含膨胀载体的空腔；

4)包合物层的制备：

f.将羟丙基-β-环糊精置于研磨中，搅拌下加入甲硝唑，继续研磨至粘稠物；

g.将所述粘稠物填充到含膨胀载体的空腔内，冷却定型，制得包合物层；

5)将步骤4）所述的包合物层的尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成栓剂。

本发明所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}p=\frac{h}{H}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}P=\frac{r}{R}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1）膨胀值测定方法：

取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（20︰80）为流动相；检测波长为315nm；理论板数按甲硝唑峰计算，应不低于2000；甲硝唑和呋喃唑酮峰的分离度应符合要求。

测定法取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓10粒，精密称定，切成碎末，精密称取适量（约相当于甲硝唑5mg），置100ml量瓶中，加少量水，振摇使溶解，加二甲基甲酰胺30ml，振摇使呋喃唑酮溶解，加水稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的微孔滤膜滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪；另精密称取甲硝唑和呋喃唑酮对照品适量，同法测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

本发明所提供的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果；所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明将甲硝唑制成羟丙基-β-环糊精包合物，将呋喃唑酮、冰片、明矾和乳香制成固体分散体，所述活性成分的溶出度都显著地提高，栓剂的生物利用度增加；所述果聚糖的加入可以提高基质的熔点，增加膨胀栓的稳定性；所述的中空双层栓剂能够进一步增加栓剂的稳定性，并且应用了“药物长效分层释放”技术，起到分层缓慢释放的技术效果。

附图说明

图1实施例3-9所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法示意图；

图4中空阴道膨胀栓结构示意图；

1-中空外壳 2-封闭基质层 3-含药层 4-膨胀载体 5-拉线。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将氢化植物油、半合成脂肪酸甘油酯和甘油三棕榈酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取明矾和乳香粉碎，过20目筛，混合均匀，制得细粉；

c.取冰片，研磨成细粉；

d.将b步骤的细粉、c步骤的细粉及甲硝唑、呋喃唑酮混合均匀，制得活性成分；

e.搅拌下将活性成分加入步骤a所述熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓膜中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.1g。

实施例2

制备方法：按实施例的方法制成100枚栓剂，每枚重约3.5g。

实施例3

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.取聚乙二醇4000、聚乙二醇400和单硬脂酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.取明矾和乳香粉碎，过40目筛，混合均匀，制得细粉；

c.取冰片，研磨成细粉；

d.将交联羧甲基纤维素钠置于研磨中，研磨下缓慢加入呋喃唑酮、b步骤的细粉和c步骤的细粉，继续研磨1h，转速为300rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

e.将羟丙基-β-环糊精置于研磨中，搅拌下加入甲硝唑，继续研磨至粘稠物，制得包合物；

f.搅拌下将固体分散体加入a步骤所述熔融物中，混合均匀，继续搅拌，加入包合物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，冷却定性，插入棉条，制成100枚卵形栓剂，每枚重约1.9g。

实施例4

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.取Witepsol、氢化花生油和月桂酸甘油三酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将交联聚维酮置于研磨中，研磨下缓慢加入呋喃唑酮，继续研磨2h，转速为600rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.将羟丙基-β-环糊精置于研磨中，搅拌下加入甲硝唑，继续研磨至粘稠物，制得包合物；

d.搅拌下将固体分散体加入a步骤所述熔融物中，混合均匀，继续搅拌，加入包合物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，冷却定性，插入棉条，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例5

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.取氢化棉籽油、硬脂酸丙二醇酯和甘油三硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入果聚糖，混合均匀，制得熔融物；

b.取明矾和乳香粉碎，过30目筛，混合均匀，制得细粉；

c.取冰片，研磨成细粉；

d.将羧甲基纤维素钠置于研磨中，研磨下缓慢加入呋喃唑酮、b步骤的细粉和c步骤的细粉，继续研磨1.5h，转速为500rmp，取出，过110目筛，制得固体分散体；

e.将羟丙基-β-环糊精置于研磨中，搅拌下加入甲硝唑，继续研磨至粘稠物，制得包合物；

f.搅拌下将固体分散体加入a步骤所述熔融物中，混合均匀，继续搅拌，加入包合物，混合均匀，制得含药基质；

2)将含药基质倒入栓模中，冷却定性，插入棉条，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例6

制备方法：按照实施例5方法制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约4.9g。

实施例7

制备方法：

1)中空外壳的制备：取氢化植物油、半合成脂肪酸甘油酯和甘油三棕榈酸酯置于水浴中加热熔融，搅拌下加入果聚糖，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成空腔；

2)固体分散体层的制备：

a.取明矾和乳香粉碎，过25目筛，混合均匀，制得细粉；

b.取冰片，研磨成细粉；

c.将交联聚维酮置于研磨中，研磨下缓慢加入呋喃唑酮、a步骤的细粉和b步骤的细粉，继续研磨1-2h，转速为300-600rmp，取出，过100目筛，制得固体分散体；

d.将硬塑料垂直插入步骤1）的空腔内；

e.将所述固体分散体溶于乙醇中，制得均一液后，填充到空腔内，冷冻干燥，拔出硬塑料棒，形成含有内部空腔的固体分散体层；

3)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤c所述含有内部空腔的固体分散体层，形成含膨胀载体的空腔；

4)包合物层的制备：

f.将羟丙基-β-环糊精置于研磨中，搅拌下加入甲硝唑，继续研磨至粘稠物；

g.将所述粘稠物填充到含膨胀载体的空腔内，冷却定型，制得包合物层；

5)将步骤4）所述的包合物层的尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例8

制备方法：按实施例7方法制备成100枚子弹形栓剂，每枚重约2.9g。

实施例9

制备方法：按实施例7方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.5g。

实施例10（对照实施例）

制备方法：将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热熔融制得熔融物，搅拌下加入甲硝唑、呋喃唑酮、明矾、冰片和乳香，混合均匀，倒入栓模中，制成100枚鸭嘴形栓剂。

试验例1 稳定性试验

1.加速试验

取实施例3-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓和实施例10的普通栓剂，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含甲硝唑的标示量（%）、融变时限和甲硝唑有关物质（%），实施例3-7所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例8-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓和实施例10的栓剂的加速试验结果见表2。

表1 实施例3-7所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的加速试验结果

表2 实施例8-9所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓和实施例10的栓剂的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例3-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有甲硝唑的标示量、融变时限和有关物质未发生明显的变化；而实施例10所述的甲硝唑呋喃唑酮普通栓剂在高湿下放置2个月后，栓剂颜色发生变化，放置3个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述甲硝唑呋喃唑酮栓剂中甲硝唑的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量显著增加；表明本发明所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓与甲硝唑呋喃唑酮栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例3-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓和实施例10的甲硝唑呋喃唑酮栓剂，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含甲硝唑的标示量（%）、融变时限和甲硝唑有关物质（%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例3-5所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例6-8所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的长期试验结果见表4，实施例9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓和实施例10的甲硝唑呋喃唑酮栓剂的长期试验结果见表5。

表3 实施例3-5所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的长期试验结果

表4 实施例6-8所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的长期试验结果

表5 实施例9的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓和实施例10栓剂的长期试验结果

从表中可看出本发明实施例3-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有甲硝唑的标示量、融变时限和有关物质未发生明显的变化；而实施例10所述的甲硝唑呋喃唑酮普通栓剂栓剂在高湿下放置3个月后，栓剂颜色发生变化，放置9个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述甲硝唑呋喃唑酮栓剂中甲硝唑的含量显著下降，融变时限显著延长，有关物质的量显著增加；表明本发明所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓与甲硝唑呋喃唑酮栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2 体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例3-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出3-9的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓药物在24h内缓慢释放。

试验例3 膨胀值测定试验

方法一

取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的膨胀值，如表6所示；

表6 实施例1-9甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)结果
				实施例1	12.03	22.35	1.86合格
实施例2	12.11	21.08	1.74合格
				实施例3	12.25	22.56	1.84合格
实施例4	12.27	21.78	1.78合格
				实施例5	11.96	20.95	1.75合格
实施例6	12.31	23.43	1.90合格
				实施例7	11.99	21.64	1.80合格
实施例8	12.14	23.07	1.90合格
				实施例9	12.13	22.35	1.84合格

方法二

如图2和图3所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

$\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4 重量差异测定试验

取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5：临床试验

一、试验目的：检测本发明所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓对宫颈糜烂和阴道炎的疗效。

二、研究方法

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

（二）诊断标准

1、症状：宫颈糜烂，阴道分泌物增多，为乳白色粘液，也可为淡黄色脓性液；阴道炎，外阴瘙痒，红肿，白带增多，伴有烧灼感、疼痛，有异味；

2、妇科检查：宫颈糜烂，阴道分泌物为乳白色粘液，也可为淡黄色脓性液，有异味；阴道炎，阴道粘膜明显充血，阴道内有大量白带，呈黄色，多为豆渣样、泡沫样，外阴肿胀；

3.实验室检查：宫颈细胞涂片检查或阴道分泌物涂片及显微镜检查。

（三）试验病例标准

纳入病历标准：20-60岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。

（四）治疗方法

1、治疗组：使用实施例7所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，每日一粒，连用5天为一疗程；

2、对照组：使用甲硝唑呋喃唑酮栓治疗，每日一粒，连用5天为一疗程。

（五）观察项目

治疗性观察

（1）症状：是否好转或消失；

（2）妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

（3）实验室检查：对阴道分泌物及宫颈细胞检查，包括镜下、涂片。

（六）疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

（一）两组对宫颈靡烂的治疗效果比较见表7；

表7 两组对宫颈糜烂的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组。

（二）两组对阴道炎的治疗效果比较见表8；

表8 两组对阴道炎的治疗效果

两组疗效比较治疗组优于对照组。

三、结论

甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓对宫颈糜烂和阴道炎具有很好的治疗效果，有效率都达到97%以上，疗效优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims (9)

1.一种甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括活性成分、基质和可膨胀的膨胀载体，所述活性成分包括甲硝唑、呋喃唑酮、明矾、冰片和乳香，所述活性成分与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

所述含药基质还包括重量份为3-6份的羟丙基-β-环糊精和1-7份的缓释材料，所述缓释材料包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述羟丙基-β-环糊精与甲硝唑形成包合物，所述缓释材料与呋喃唑酮、明矾、冰片和乳香的混合物形成固体分散体；

所述含药基质还包括重量份为2-6份的果聚糖；

所述基质为氢化油、合成脂肪酸酯和甘油酯的混合物，所述混合物中甘油酯的重量百分比为5％-10％；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述氢化油选自氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯选自甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述氢化油为氢化植物油，所述合成脂肪酸酯为半合成脂肪酸甘油酯，所述甘油酯为甘油三棕榈酸酯，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

3.如权利要求1所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，其特征在于，涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层，所述基质层包括中空外壳和封闭基质层，所述中空外壳与所述封闭基质层形成的闭合空间将带有含药层的所述膨胀载体部分包围；所述基质层由基质和果聚糖制成，所述含药层包括固体分散体层和包裹在固体分散体层外的包合物层，所述固体分散体层包括呋喃唑酮、明矾、冰片和乳香及缓释材料，所述包合物层包括羟丙基-β-环糊精和甲硝唑。

4.如权利要求1-3任一所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

5.如权利要求3所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)中空外壳的制备：取基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入果聚糖，混合均匀，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成空腔；

2)固体分散体层的制备：

a.取明矾和乳香粉碎，过20-40目筛，混合均匀，制得细粉；

b.取冰片，研磨成细粉；

c.将缓释材料置于研磨中，研磨下缓慢加入呋喃唑酮、a步骤的细粉和b步骤的细粉，继续研磨1-2h，转速为300-600rmp，取出，过100-120目筛，制得固体分散体；

d.将硬塑料垂直插入步骤1)的空腔内；

e.将所述固体分散体溶于溶剂中，制得均一液后，填充到空腔内，冷冻干燥，拔出硬塑料棒，形成含有内部空腔的固体分散体层；

3)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤e所述含有内部空腔的固体分散体层，形成含膨胀载体的空腔；

4)包合物层的制备：

f.将羟丙基-β-环糊精置于研磨中，搅拌下加入甲硝唑，继续研磨至粘稠物；

g.将所述粘稠物填充到含膨胀载体的空腔内，冷却定型，制得包合物层；

5)将步骤4)所述的包合物层的尾部用步骤1)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成栓剂。

6.如权利要求1-3任一所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}$

(I)

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

7.如权利要求6所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}$

(I)

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}$

(II)

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

9.如权利要求8所述的甲硝唑呋喃唑酮阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。