CN103494873B

CN103494873B - 妇炎平阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

Info

Publication number: CN103494873B
Application number: CN201310472864.9A
Authority: CN
Inventors: 邱学良; 邱明世
Original assignee: Harbin OT Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Harbin Tianmei Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-10-11
Filing date: 2013-10-11
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2033-10-11
Also published as: CN103494873A

Abstract

本发明涉及一种妇炎平阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括中药组合物及基质形成的含药基质和膨胀载体；所述中药组合物包括苦参、苦木等9味原料药，并且所述中药组合物中还加入了鸡冠花和丝瓜络，制成的妇炎平阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎等妇科疾病具有很好的疗效；所述中药组合物与聚氧乙烯40氢化蓖麻油、硬脂酸钾和乙二醇单油酸酯制成含药微乳，可提高中药组合物的溶解性，进而提高妇炎平阴道膨胀栓的生物利用度；将膨胀栓制成中空膨胀栓可提高其稳定性；所述葡甲胺还可提高含药微乳的稳定性；并且所述妇炎平阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

妇炎平阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种妇炎平阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

由苦参、蛇床子、苦木、枯矾、珍珠层粉、冰片、薄荷脑、盐酸小檗碱和硼酸组成的妇炎平制剂具有清热解毒，燥湿止带，杀虫止痒的功效，普遍用于湿热下注所致的带下病、阴痒、症见带下量多、色黄味臭、阴部瘙痒；滴虫、霉菌、细菌引起的阴道炎、外阴炎见上述症候者。

目前临床上常用的妇炎平制剂包括妇炎平胶囊、妇炎平阴道泡腾片、妇炎平栓等剂型，其中妇炎平阴道泡腾片具有起效快，直接达到病灶的效果，但是其在制备过程中具有粘冲，裂片的技术问题，限制了妇炎平阴道泡腾片的应用；胶囊剂溶化缓慢，生物利用度低；所述妇炎平栓剂得到了大范围的应用。

妇炎平栓收载于《新药转正标准》第77册中；CN1745765公开了由苦参、苦木等9味原料药组成的中药组合物与半合成脂肪酸酯制成的妇炎平栓剂；并公开了由所述中药组合物和液体石蜡、吐温80等辅料制成的胶囊栓；CN1745765所公开的栓剂及胶囊栓的生物利用度低；CN101455715公开了一种由苦参等9味原料药组成的中药组合物、沙棘籽油和混合脂肪酸甘油酯制成的栓剂，所述栓剂中由于存在沙棘籽油不利于成型，并且所述中药组合物的溶解性差，栓剂的生物利用度仍很低；CN1559577公开了一种妇炎平胶囊栓和栓剂的制备方法，所述方法仍没有克服传统栓剂生物利用度低的技术问题；并且上述所公开的妇炎平栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；栓剂容易污染衣物，不易清洁；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥妇炎平栓的疗效，本发明提供一种妇炎平阴道膨胀栓及其制备方法；进一步提供能够控制上述妇炎平阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种妇炎平阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为15-50份的中药组合物，重量份为65-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、甘油酯、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油三松香酸酯或甘油三月桂酸酯的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217)。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，本发明所述基质为水溶性基质和甘油酯的混合物，所述水溶性基质和甘油酯的重量份数比为2-5:1。

本发明通过对基质的筛选过程中发现，所述水溶性基质和甘油酯的混合物利于膨胀栓中中药组合物的释放，使妇炎平阴道膨胀栓迅速起效；并且可改善水溶性基质对阴道粘膜的刺激性。

本发明所述的中药组合物所用原料药还包括重量份为25-120份的鸡冠花和15-100份的丝瓜络。

本发明通过对中药原料药的进一步筛选，发现在所述的妇炎平阴道膨胀栓的中药组合物中加入一定比例的鸡冠花和丝瓜络，可显著提高妇炎平阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、细菌性阴道炎及外阴炎的疗效。

更进一步，本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓中，所述水溶性基质是重量份为66份的泊洛沙姆和重量份为28份的吐温65，所述甘油酯是重量份为31份的甘油三松香酸酯；所述中药组合物的重量份为25份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

优选，本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓的中药组合物与重量份为15-30份的聚氧乙烯40氢化蓖麻油、5-10份的硬脂酸钾和5-10份的乙二醇单油酸酯形成含药微乳。所述含药微乳可提高中药组合物的溶解度，促进中药组合物的吸收，提高妇炎平阴道膨胀栓的生物利用度。

现有技术中，栓剂中药物多是与基质相互混合，存在着油水分配过程，释药慢；为了克服上述问题，本发明将妇炎平阴道膨胀栓进一步制成中空阴道膨胀栓，涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层，所述基质层包括中空外壳和封闭基质层，所述中空外壳与所述封闭基质层形成的闭合空间将带有含药层的所述膨胀载体部分包围；所述基质层包括基质，所述含药层包括含药微乳。

本发明所述的中空阴道膨胀栓中，中药组合物和基质分别制成不同的层，与普通栓剂相比更加稳定；同时不存在油水分配过程，药物释放速度快，同时由于基质和中药组合物没有直接混合，能够进一步增加妇炎平阴道膨胀栓的稳定性。

进一步优选，本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为1-5份的葡甲胺。所述葡甲胺可提高含药微乳的稳定性，使其充分发挥疗效。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、鸭舌形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、扁圆形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明妇炎平阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了妇炎平阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)中药组合物的制备：

Ⅰ.称取处方量的苦参和苦木，粉碎，水煎煮三次，第一次加水量为苦参和苦木总重量的10倍，煎煮3h，第二次加水量为苦参和苦木总重量的5倍，煎煮2h，第三次加水量为苦参和苦木总重量的3倍，煎煮1.5h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅱ.称取处方量的蛇床子，粉碎，加75％乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为蛇床子重量的8倍量，回流2h，第二次加乙醇量为蛇床子重量的5倍量，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.称取处方量的珍珠层粉、枯矾、盐酸小檗碱、薄荷脑、冰片和硼酸，研磨成细粉；

Ⅳ.将步骤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的细粉混合均匀，制得中药组合物；

2)中空外壳的制备：取基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成含有空腔的中空外壳；

3)将膨胀载体插入步骤2)的中空外壳内，形成含膨胀载体的空腔；

4)膨胀栓的制备：

a.含药微乳的制备：将乙二醇单油酸酯溶于乙醇中，搅拌下加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油和硬脂酸钾，继续搅拌30min，加入中药组合物，在室温下继续搅拌1h，制得含药微乳；

b.含药层的制备：搅拌下将含药微乳和葡甲胺混合均匀，制得混合物，将混合物倒入步骤3)所述的含膨胀载体的空腔内，形成含药层；

c.尾部用步骤2)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成膨胀栓。

进一步，本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓的制备方法中，所述中药组合物的制备方法还包括将鸡冠花和丝瓜络制成细粉的步骤，所述步骤如下：称取处方量的鸡冠花和丝瓜络，粉碎，水煎煮两次，第一次加水量为鸡冠花和丝瓜络总重量的10倍，煎煮2h，第二次加水量为鸡冠花和丝瓜络总重量的5倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉。

本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述妇炎平阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述妇炎平阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇炎平阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H} - - - (I)

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇炎平阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇炎平阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R} - - - (I I)

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述妇炎平阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇炎平阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

进一步，所述妇炎平阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇炎平阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇炎平阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p i = \frac{h i}{H i} - - - (I)

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇炎平阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇炎平阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{r i}{R i} - - - (I I)

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法(现行中国药典二部附录)包括：取所述妇炎平阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇炎平阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述妇炎平阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇炎平阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取所述妇炎平阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的妇炎平阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述妇炎平阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

盐酸小檗碱含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-水(47：53)(1000m1中含磷酸二氢钾3.4g，十二烷基磺酸钠1.2g)为流动相；检测波长为348nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备精密称取在100℃干燥5小时的盐酸小檗碱对照品适量，加沸水使溶解，制成每lml含0.80mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取妇炎平阴道膨胀栓10粒，精密称定，微温使熔后，混匀，冷凝后，切成片，取1.0g，精密称定，精密加入盐酸-甲醇(1：100)25m1，在水浴上加热使溶解后超声处理(功率300W，频率40kHz)30分钟，取出，置冷处，待膨胀栓基质凝固后，取出，迅速滤过，再用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

所述妇炎平阴道膨胀栓每粒含盐酸小檗碱(C₂₀H₁₇NO₄·HCl)应为标示量的85.0％-115.0％。

苦参含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙睛-0.1％磷酸(15：85)(三乙胺调节pH值至8.0)为流动相；检测波长为220nm。理论板数按苦参碱峰计算应不低于1000。

对照品溶液的制备取苦参碱对照品适量，精密称定，加流动相制成每lml含0.2mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取妇炎平阴道膨胀栓5g，精密称定，精密加水50m1，微热使溶解，迅速冷却，滤过，取续滤液25m1，加浓氨试液2m1，三氯甲烷50m1，超声处理(功率300W，频率40kHz)30分钟，分取三氯甲烷层，水层再用三氯甲烷15m1分次洗涤，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加流动相定容至l0ml量瓶中，摇匀，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

所述妇炎平阴道膨胀栓每粒含苦参以苦参碱(C₁₅H₂₄N₂O)计，不得少于0.80mg。

本发明所提供的妇炎平阴道膨胀栓具有生物利用度高等有益效果，并且该妇炎平阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的妇炎平阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使妇炎平阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述中药组合物中加入鸡冠花和丝瓜络两味药后，所述妇炎平阴道膨胀栓滴虫、霉菌、细菌引起的阴道炎、外阴炎治疗效果显著增加；所述中药组合物与聚氧乙烯40氢化蓖麻油、硬脂酸钾和乙二醇单油酸酯制成含药微乳后，所述中药组合物的溶解性显著增加，进而提高了妇炎平阴道膨胀栓的生物利用度；所述中空膨胀栓可提高膨胀栓的稳定性；所述葡甲胺可提高含药微乳的稳定性。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图；

图3中空阴道膨胀栓的结构示意图；

1-中空外壳2-封闭基质层3-含药层4-膨胀载体5-拉线。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将泊洛沙姆、吐温65和甘油三松香酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

Ⅳ.将步骤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的细粉混合均匀，制得重量约为25g的中药组合物；

c.搅拌下将中药组合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油三月桂酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

Ⅳ.称取处方量的鸡冠花和丝瓜络，粉碎，水煎煮两次，第一次加水量为鸡冠花和丝瓜络总重量的10倍，煎煮2h，第二次加水量为鸡冠花和丝瓜络总重量的5倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅴ.将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的细粉混合均匀，制得重量约为45g的中药组合物；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.0g。

实施例3

制备方法：按实施例2所述方法制备100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例4

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将聚乙二醇400、聚乙二醇6000和甘油三硬脂酸酯置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：按实施例1所述的中药组合物的方法制得重量约为30g的中药组合物；

c.含药微乳的制备：将乙二醇单油酸酯溶于乙醇中，搅拌下加入聚氧乙烯40氢化蓖麻油和硬脂酸钾，继续搅拌30min，加入中药组合物，在室温下继续搅拌1h，制得含药微乳；

d.搅拌下将含药微乳加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例5

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将可可豆脂和香果脂置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：按实施例2所述的中药组合物的方法制得重量约为35g的中药组合物；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约1.9g。

实施例6

制备方法：

1)中药组合物的制备：按实施例1所述方法制备重量约为17g的中药组合物；

2)中空外壳的制备：取半合成脂肪酸甘油酯和羊毛脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成含有空腔的中空外壳；

4)膨胀栓的制备：

b.含药层的制备：搅拌下将含药微乳倒入步骤3)所述的含膨胀载体的空腔内，形成含药层；

c.尾部用步骤2)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例7

制备方法：

1)中药组合物的制备：按实施例2所述方法制备重量约为50g的中药组合物；

2)中空外壳的制备：取甘油明胶和甘油山萮酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成含有空腔的中空外壳；

4)膨胀栓的制备：

c.尾部用步骤2)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例8

制备方法：

1)中药组合物的制备：按实施例1所述方法制备重量约为25g的中药组合物；

2)中空外壳的制备：取泊洛沙姆、吐温65和甘油三松香酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成含有空腔的中空外壳；

4)膨胀栓的制备：

c.尾部用步骤2)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.8g。

实施例9

制备方法：按实施例8所述方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.6g。

实施例10

制备方法：

1)中药组合物的制备：按实施例2所述方法制备重量约为15g的中药组合物；

2)中空外壳的制备：取聚乙二醇4000和甘油三棕榈酸酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成含有空腔的中空外壳；

4)膨胀栓的制备：

c.尾部用步骤2)所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.4g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例6-10所述的妇炎平阴道膨胀栓和普通妇炎平栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65％±5％的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的形状、含苦参碱的标示量(％)、融变时限，实施例6-10所述的妇炎平阴道膨胀栓和普通妇炎平栓的加速试验结果见表1。

表1实施例6-10的妇炎平阴道膨胀栓和妇炎平栓剂的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例6-10所述的妇炎平阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有盐酸小檗碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇炎平栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述妇炎平栓剂中盐酸小檗碱的含量明显下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓与妇炎平栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例6-10所述的妇炎平阴道膨胀栓和妇炎平栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的形状、含人盐酸小檗碱的标示量(％)、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，实施例6-7所述的妇炎平阴道膨胀栓的长期试验结果见表2，实施例8-10所述的妇炎平阴道膨胀栓和妇炎平栓的长期试验结果见表3；

表2实施例6-7的妇炎平阴道膨胀栓的长期试验结果

表3实施例8-10的妇炎平阴道膨胀栓和妇炎平栓剂的长期试验结果

从表中可看出实施例6-10所述的妇炎平阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有盐酸小檗碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇炎平栓剂放置9个月后，栓剂颜色发生变化，放置12个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且妇炎平栓剂中盐酸小檗碱的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的妇炎平阴道膨胀栓与妇炎平栓剂相比稳定形显著提高。

试验例2膨胀值测定试验

方法一

取所述妇炎平阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10所述妇炎平阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-10所述的妇炎平阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径(mm)	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.12	20.68	1.71	合格
实施例2	11.98	21.32	1.78	合格
					实施例3	11.86	20.75	1.75	合格
实施例4	12.03	21.67	1.80	合格
					实施例5	12.08	22.31	1.85	合格
实施例6	12.17	22.43	1.84	合格
					实施例7	12.24	22.69	1.85	合格
实施例8	12.09	21.94	1.81	合格
					实施例9	11.93	21.17	1.77	合格
实施例10	12.14	22.75	1.87	合格

方法二

如图2和图3所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p i = \frac{h i}{H i} - - - (I)

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{r i}{R i} - - - (I I)

试验例3重量差异测定试验

取所述妇炎平阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-10所述的妇炎平阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4临床试验

一、研究方法

(一)研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。

(二)诊断标准

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛等尿道刺激症状，或伴有局部刺激症状；

妇科检查：霉菌性阴道炎分泌物呈豆渣样或凝乳状，内含白色片状物；滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状；细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味；外阴炎的小阴唇内侧肿胀、充血、糜烂；

实验室检查：霉菌性阴道炎阴道分泌物在高倍显微镜下可见芽孢和假菌丝；滴虫性阴道炎阴道分泌物显微镜下可见滴虫；细菌性阴道炎在分泌物中显微镜下可发现线索细胞；

(三)试验病例标准

纳入病历标准：21-60岁，符合细菌、霉菌、滴虫或外阴炎诊断的已婚妇女；

排除病例标准：妊娠或哺乳期妇女，过敏体质的患者；

(四)治疗方法

1、治疗组：使用本发明实施例10所述的妇炎平阴道膨胀栓进行治疗，每日一粒，7天为一疗程。

2、对照组：使用妇炎平栓治疗，每日一粒，7天为一疗程。

(五)观察项目

治疗性观察

(1)症状：阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；

(2)妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

(3)实验室检查：阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；

安全性观察

(1)一般体检项目；

(2)血、尿、便常规化验；

(3)心、肝、肾功能检查；

(六)不良反应观察

用药期间关注患者出现的异常症状，体征；

(七)疗效判定标准

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；

4、无效：治疗前后无变化。

二、治疗结果

(1)两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较见表5；

表5两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组疗效优于对照组；

(三)两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较见表6；

表6两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组；

(四)两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较见表7；

表7两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组；

(五)两组对外阴炎的治疗效果比较见表8；

表8两组对外阴炎的治疗效果比较

两组疗效比较治疗组优于对照组；

三、结论

妇炎平阴道膨胀栓对霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、细菌性阴道炎和外阴炎都具有很好的治疗效果，有效率均达到96％以上，与对照组的相比，疗效显著提高；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。

Claims

1.一种妇炎平阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为15-50份的中药组合物，重量份为65-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述中药组合物与重量份为15-30份的聚氧乙烯40氢化蓖麻油、5-10份的硬脂酸钾和5-10份的乙二醇单油酸酯形成含药微乳；

涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层，所述基质层包括中空外壳和封闭基质层，所述中空外壳与所述封闭基质层形成的闭合空间将带有含药层的所述膨胀载体部分包围；所述基质层包括基质，所述含药层包括含药微乳；

所述含药层还包括重量份为1-5份的葡甲胺；

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质或甘油酯中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质选自羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述甘油酯选自甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油三松香酸酯或甘油三月桂酸酯中的一种或多种；

所述膨胀栓的制备方法包括如下步骤：

1)中药组合物的制备：

Ⅳ.将步骤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的细粉混合均匀，制得中药组合物；

4)膨胀栓的制备：

c.尾部用另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成膨胀栓。

2.如权利要求1所述的妇炎平阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为水溶性基质和甘油酯的混合物，所述水溶性基质和甘油酯的重量份数比为2-5:1。

3.如权利要求1所述的妇炎平阴道膨胀栓，其特征在于，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

4.如权利要求2所述的妇炎平阴道膨胀栓，其特征在于，所述水溶性基质是重量份为66份的泊洛沙姆和重量份为28份的吐温65，所述甘油酯是重量份为31份的甘油三松香酸酯；所述中药组合物的重量份为25份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

5.如权利要求1-4任一所述的妇炎平阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

6.如权利要求3所述的妇炎平阴道膨胀栓，其特征在于，所述制备方法还包括如下步骤：称取处方量的鸡冠花和丝瓜络，粉碎，水煎煮两次，第一次加水量为鸡冠花和丝瓜络总重量的10倍，煎煮2h，第二次加水量为鸡冠花和丝瓜络总重量的5倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉。

7.一种权利要求1-4任一所述的妇炎平阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

(I)

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R} - - - (I I)

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇炎平阴道膨胀栓，称取重量M；

X＝M-m

(Ⅲ)。

8.如权利要求7所述的妇炎平阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p i = \frac{h i}{H i} - - - (I)

或，膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{r i}{R i} - - - (I I)

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇炎平阴道膨胀栓，称取重量M；

X＝M-m(Ⅲ)

9.如权利要求8所述的妇炎平阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇炎平阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述妇炎平阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

10.如权利要求9所述的妇炎平阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。