CN103720638B

CN103720638B - 硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

Info

Publication number: CN103720638B
Application number: CN201310750224.XA
Authority: CN
Inventors: 邱学良; 邱明世
Original assignee: Harbin OT Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Harbin Tianmei Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2016-01-13
Anticipated expiration: 2033-12-31
Also published as: CN103720638A

Abstract

本发明涉及一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，该膨胀栓包括硝酸芬替康唑及基质形成的含药基质和膨胀载体；在含药基质内辛基十二烷醇，提高了膨胀栓的疗效；同时在膨胀栓的外壳包括由聚乙烯醇、普鲁兰及氢化松香酯制成的胶囊壳，提高了膨胀栓的稳定性，同时减少了膨胀栓对阴道的刺激性；且所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，药效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

硝酸芬替康唑，化学名为1-[2-（2,4-二氯苯基）-2-[[4-（苯硫代）苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐，其为白色结晶性粉末，无臭；溶于水；硝酸芬替康唑是意大利Rocordati公司研制开发的局部抗真菌药，用于手足癣、体股藓、花斑糠疹及念球菌感染等症的治疗。

硝酸芬替康唑的制剂包括软膏剂、凝胶剂及栓剂等制剂；其中在治疗外阴阴道炎方面，硝酸芬替康唑栓由于其剂量易于控制，使其应用更加广泛；临床上该栓剂主要用于外阴阴道念球菌病；例如，CN102028652公开了一种硝酸芬替康唑栓的制备方法，该栓剂包括硝酸芬替康唑130份、羊毛脂90份及混合脂肪酸甘油酯780份；该栓剂内硝酸芬替康唑及混合脂肪酸甘油酯不能很好地互溶；制备过程中，药物成分常常会从辅料中沉淀，导致硝酸芬替康唑分散不均匀；CN102342930公开了一种硝酸芬替康唑栓，该栓剂包括硝酸芬替康唑、混合脂肪酸甘油酯和二氧化硅；该栓剂克服了硝酸芬替康唑分散不均匀的技术问题，但是该栓剂的稳定性仍不理想；CN101313904公开了一种硝酸芬替康唑、明胶、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化钛、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯钠及水；该栓剂长期放置也不稳定，进一步影响栓剂的疗效；且普通硝酸芬替康唑栓还存在不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效，有效给药时间段等技术问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，进一步提高硝酸芬替康唑栓的稳定性，本发明提供一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，该膨胀栓包括重量份为10-35份的硝酸芬替康唑，重量份为78-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，硝酸芬替康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；；

其中，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、甘油酯中的一种或多种；

合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯或水溶性基质中的一种或多种。

本发明英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度；并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步的改进，本发明的基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；其中，合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的重量份数比为1:6.5-9.5；优选地，合成脂肪酸酯为半合成椰油酯；天然脂肪酸酯为香果脂；其中，半合成椰油酯和香果脂的重量份数比为1:7.5。合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物可提高基质的熔点，不易融化。

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为10-25份的辛基十二烷醇。

为了提高硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的稳定性，改善普通膨胀栓易融化，易外流的技术问题，同时克服普通栓剂对阴道的刺激性，本发明在膨胀栓的外壳包裹了胶囊壳，该胶囊壳包括重量份为5-15份的聚乙烯醇、2-6份的普鲁兰及0.5-2份的氢化松香酯。

为了使硝酸芬替康唑在膨胀栓内分散更加均匀，本发明的含药基质还包括重量份为7.5-20份的聚乙二醇单醋醚乳化钠。

进一步的改进，本发明的含药基质还包括重量份为2-5份的聚醋酸乙烯酯和0.2-1.5份的氢化蓖麻油。其中聚醋酸乙烯酯和氢化蓖麻油的混合物可使膨胀栓内的硝酸芬替康唑缓慢释放，延长膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效，并起到“药物长效分层释放”的效果

更进一步的改进，本发明的膨胀栓各成分的重量份数优选为：

含药基质：

胶囊壳：

优选地，本发明的膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，膨胀值为径向的膨胀值；膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、卵圆形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的膨胀载体后端连有拉线，膨胀后的栓剂，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明硝酸芬替康唑阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将辛基十二烷醇置于研钵中，研磨下缓慢加入硝酸芬替康唑，继续研磨0.5h，转速为200rmp，取出，过120目筛，制得固体分散体；

c.将聚乙二醇单醋醚乳化钠加入重量份数比为1:1的无水乙醇中，搅拌均匀，加入步骤b制得的固体分散体，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

d.将第二混合物与聚醋酸乙烯酯和氢化蓖麻油混合均匀，制得第三混合物；

e.将第三混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂；

3）胶囊壳的制备：

f.将聚乙烯醇置于水浴中加入熔融，搅拌下加入普鲁兰和氢化松香酯，继续搅拌，均匀，真空脱气，制得胶囊壳；

4）将步骤2）制得的栓剂和步骤3）制得的胶囊壳混在一起，采用压制法，制得外层包裹胶囊壳的膨胀栓。

本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法，该检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中膨胀值测定方法包括：

a.沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

（I）

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，所述膨胀值测定方法如下：

d.沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

e.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

（II）

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；所述重量差异测定方法包括：

g.取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.取刮下含药基质的所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X=M-m

（Ⅲ）。

进一步，本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1）膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

d.先在一个角度沿所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

e.所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

g.取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

h.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法中，膨胀载体为棉条，检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取硝酸芬替康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取硝酸芬替康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，重量差异测定方法更方便稳定。

含量测定方法按照中国药典附录ⅤD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓具有稳定性高等有益效果，并且该硝酸芬替康唑阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的含药基质内加入了辛基十二烷醇，其能够使硝酸芬替康唑更加充分地发挥疗效；在膨胀栓的外壳包裹由聚乙烯醇、普鲁兰及氢化松香酯制成的胶囊壳，提高了膨胀栓的稳定性，同时减少了膨胀栓对阴道的刺激性；在含药基质内进一步加入聚乙二醇单醋醚乳化钠可使硝酸芬替康唑更加均匀地分散，从分发挥膨胀栓的疗效；该含药基质内加入的聚醋酸乙烯酯和氢化蓖麻油应用了“药物长效分层释放”的技术，是该膨胀栓进入阴道内迅速起效，并且缓慢释药，延长膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效。

附图说明

图1实施例8-10的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法的示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.将硝酸芬替康唑加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.5g。

实施例2

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成山苍子酯和可可豆脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

c.将固体分散体加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵圆形栓剂，每枚重约1.8g。

实施例3

制备方法：按实施例2的方法制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成脂肪酸甘油酯和茴香脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g；

3）胶囊壳的制备：

d.将聚乙烯醇置于水浴中加入熔融，搅拌下加入普鲁兰和氢化松香酯，继续搅拌，均匀，真空脱气，制得胶囊壳；

实施例5

制备方法：按实施例4的方法制成100枚球形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和乌桕脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

d.将第二混合物加入步骤a制得的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约4.7g；

3）胶囊壳：

e.将聚乙烯醇置于水浴中加入熔融，搅拌下加入普鲁兰和氢化松香酯，继续搅拌，均匀，真空脱气，制得胶囊壳；

实施例7

制备方法：按实施例6的方法制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约2.2g。

实施例8

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯和香果脂置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.6g；

3）胶囊壳：

实施例9

制备方法：按实施例8的方法制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.5g。

实施例10

制备方法：按实施例8的方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约2.6g。

实施例11（CN101313904）

制备方法：按CN101313904公开的方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约1.2g。

试验例1

本发明实施例1-10所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓和实施例11的硝酸芬替康唑栓的外观、含硝酸芬替康唑的量（标示量%）、融变时限、及单个有关物质的量检测结果见表1；

表1实施例1-10的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓和实施例11的栓剂各项指标的检测结果

实施例	性状	标示量（%）	融变时限（min）	有关物质（%）
					1	淡黄色、表面光滑	100.38	23.6	0.055
2	淡黄色、表面光滑	99.67	20.5	0.047
					3	淡黄色、表面光滑	95.23	26.3	0.049
4	淡黄色、表面光滑	99.06	22.4	0.042
					5	淡黄色、表面光滑	98.92	25.9	0.037
6	淡黄色、表面光滑	97.41	19.7	0.031
					7	淡黄色、表面光滑	101.77	24.3	0.056
8	淡黄色、表面光滑	102.56	20.1	0.025
					9	淡黄色、表面光滑	96.75	23.9	0.038
10	淡黄色、表面光滑	99.35	21.2	0.032
					11	淡黄色、表面光滑	98.76	23.8	0.041

试验例2稳定性试验

1.加速试验

取实施例8的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例11的硝酸芬替康唑栓作为对照品，将样品和对照品均在25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含硝酸芬替康唑的量（标示量%）、融变时限及单个有关物质的量，试验结果见表2；

表2实施例8的三批样品和对照品的加速试验结果

从表中可看出本发明所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有硝酸芬替康唑的量、融变时限及单个有关物质的量均未发生明显的变化；而实施例11的硝酸芬替康唑栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂变黄，表面出现斑点，发生破裂现象，并且硝酸芬替康唑的含量显著下降，融变时限延长，单个有关物质的量显著增加；表明本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓与硝酸芬替康唑栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例8的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3，取实施例11的硝酸芬替康唑栓作为对照品，将样品和对照品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，检测膨胀栓的性状、含硝酸芬替康唑的量（标示量%）、融变时限及单个有关物质的量，并检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例8的三批样品和对照品的长期试验结果

从表中可看出本发明提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置24个月后，所述膨胀栓的颜色、含有硝酸芬替康唑的量、融变时限及单个有关物质的量均未发生明显的变化；而实施例11的硝酸芬替康唑栓剂放置9个月后，栓剂颜色变深，表面出现斑点，放置12个月后，栓剂表面发生破裂现象；且硝酸芬替康唑栓剂中硝酸芬替康唑的含量显著下降，融变时限显著延长，单个有关物质的量显著增加；表明本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓与硝酸芬替康唑栓剂相比稳定性显著提高；并且保存时间长。

试验例3体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例8-10所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例8-10所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓在24h内缓慢释放。

试验例4膨胀值测定

方法一

取硝酸芬替康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri，计算每粒的膨胀值Pi，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-10的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-10硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	12.11	20.31	1.68	合格
实施例2	12.36	22.65	1.83	合格
					实施例3	12.05	21.67	1.80	合格
实施例4	12.17	23.08	1.65	合格
					实施例5	11.95	19.06	1.59	合格
实施例6	11.97	20.89	1.74	合格
					实施例7	12.09	21.67	1.79	合格
实施例8	12.18	22.39	1.84	合格
					实施例9	12.26	20.87	1.70	合格
实施例10	11.84	22.94	1.94	合格

方法二

如图2和图3所示：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

pi = \frac{hi}{Hi}

（I）

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{ri}{Ri}

（II）

试验例5重量差异测定试验

取硝酸芬替康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例6对外阴阴道念球菌病的治疗效果

1.一般资料：选择自愿接受治疗的外阴阴道念球菌病患者60例，入选标准：年龄在21-55岁，未绝经；非妊娠期，无糖尿病、肿瘤及其他种类生殖器官感染；就诊前1月内未应用过局部或全身抗真菌药物；

2.分组：将60例患者随机分为治疗组36、对照组24例；各组患者年龄症状无显著差异，具有可比性（P>0.05）；

3.治疗方法

治疗组给予本发明实施例8的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，对照组给予普通的硝酸芬替康唑栓；治疗组和对照组用于均置于患者阴道内，每天1枚，7天为一疗程；

4.诊断标准

临床诊断：外阴痉痒、灼痛、粘膜充血和白带增多；

显微镜检查：采用灭菌棉拭子，从阴道侧壁取得标本，将棉拭子置生理盐水试管内送检；采用盐水湿片法直接显微镜检查（取少许凝乳状分泌物置于载玻片上，加一滴10%的氢氧化钾或等渗的氯化钠溶液，覆上盖玻片，置于显微镜下，见到有卵圆形芽生抱子或假菌丝为念珠菌阳性）；对所有念珠菌阳性患者同时采集阴适分泌物做念珠菌培养；采用科码嘉念珠菌显色培养基，于37℃培养24-48h，培养到念珠菌即为阳性；

5.疗效评定标准

治愈：自觉症状及体征消失，镜检和培养全部转阴；

显效：自觉症状及体征明显好转，镜检和培养转阴或症状、体征消失，镜检和培养有一次仍为阳性；

有效：自觉症状及体征好转，部分体征消失，镜检和培养有一半以下仍为阳性；

无效：症状、体征与治疗前比较无变化或加重，镜检和培养为阳性。治愈和显效合计为有效。

5.结果

治疗组和对照组对外阴阴道念球菌病的治疗效果见表5；

表5两组的对外阴阴道念球菌病的疗效比较

组别	病例数	症愈	显效	有效	无效	有效率（%）
							治疗组	36	29	4	2	1	97.2
对照组	24	15	3	3	3	87.5

6.结论

从表中可见，本发明所提供的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓治疗外阴阴道念珠菌病效果更好，疗效高，有效率达到97.0%以上，与对照组相比具有差异性。

试验例7硝酸芬替康唑阴道膨胀栓对家兔阴道粘膜的刺激性试验

取家兔8只，随机分成2组，每组4只，分为受试组和对照组；所述受试组给予实施例8的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，每天1次，连续给药7天，对照组给予硝酸芬替康唑栓，每天1次，连续给药7天；每日给药前后观察家兔的一般体征，包括食量、毛色、有无异常分泌物等；给药期间各组均未见明显异常现象；末次给药24h取出阴道组织，对于硝酸芬替康唑阴道膨胀栓组，肉眼观察粘膜光滑，无充血、水肿、出血、溃疡及糜烂等现象，病理学检查粘膜结构完整，无溃疡、炎症及糜烂形成；对于硝酸芬替康唑栓组，肉眼观察粘膜较粗糙，有充血、水肿、现象，病理学检查粘膜结构完整，但有溃疡及糜烂形成；表明本发明的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓对粘膜无刺激性。

Claims

1.一种硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为10-35份的硝酸芬替康唑，重量份为78-210份的基质和重量份为60-400份的可膨胀的膨胀载体，所述硝酸芬替康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1；

所述含药基质还包括重量份为10-25份的辛基十二烷醇；

所述膨胀栓的外部包裹胶囊壳，所述胶囊壳包括重量份为5-15份的聚乙烯醇、2-6份的普鲁兰及0.5-2份的氢化松香酯；

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子油酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的混合物；所述合成脂肪酸酯和天然脂肪酸酯的重量份数比为1:6.5-9.5。

3.如权利要求2所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯为半合成椰油酯；所述天然脂肪酸酯为香果脂；所述半合成椰油酯和香果脂的重量份数比为1:7.5。

4.如权利要求1所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为7.5-20份的聚乙二醇单醋醚乳化蜡。

5.如权利要求4所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-5份的聚醋酸乙烯酯和0.2-1.5份的氢化蓖麻油。

6.如权利要求5所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为：

含药基质：

胶囊壳：

7.如权利要求1-6任一所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p = \frac{h}{H}

(I)

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P = \frac{r}{R}

(II)

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

X＝M-m

(Ⅲ)。

8.如权利要求7所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

p i = \frac{h i}{H i}

(I)

或，膨胀值测定方法如下：

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

P_{i} = \frac{r i}{R i}

(II)

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

g.取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，称取重量M；

X＝M-m(Ⅲ)

9.如权利要求8所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述硝酸芬替康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

10.如权利要求9所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。

11.如权利要求5所述的硝酸芬替康唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

c.将聚乙二醇单醋醚乳化蜡加入无水乙醇中，所述聚乙二醇单醋醚乳化蜡和无水乙醇重量份数比为1:1；搅拌均匀，加入步骤b制得的固体分散体，继续搅拌30min，喷雾干燥，制得第二混合物；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成栓剂；

3)胶囊壳的制备：

f.将聚乙烯醇置于水浴中加热熔融，搅拌下加入普鲁兰和氢化松香酯，继续搅拌，均匀，真空脱气，制得胶囊壳；

4)将步骤2)制得的栓剂和步骤3)制得的胶囊壳混在一起，采用压制法，制得外层包裹胶囊壳的膨胀栓。