CN102028652A - 一种硝酸芬替康唑栓剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝酸芬替康唑栓剂的制备方法，按下述工艺步骤进行的：1)、将硝酸芬替康唑过100目筛，取筛粉；2)、配料：按质量比称取硝酸芬替康唑粉130份、羊毛脂90份和混合脂肪酸甘油酯780份；3)、将羊毛脂和混合脂肪酸甘油酯混合均匀，加热至45℃熔化后加入硝酸芬替康唑粉研磨混合均匀；4)、降温至38℃倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模，制得每粒含硝酸芬替康唑0.2g的栓剂，全检、包装、入库。本发明解决了现有技术存在制备工艺复杂、生产成本高的技术问题，制备的药物每粒含硝酸芬替康唑0.2g，适用于女性阴道念珠菌病感染或皮肤癣菌感染。

Description

一种硝酸芬替康唑栓剂的制备方法

技术领域 本发明属于制药技术领域，涉及一种硝酸芬替康唑栓剂的制备方法。

背景技术 硝酸芬替康唑的栓剂，根据《药品注册管理办法》有关规定，本品属于化学药品3.1类。依据国家药典委员会编著的《中国药品通用名称》命名原则，将本品命名为“硝酸芬替康唑栓”。硝酸芬替康唑栓，英文名称：Fenticonazole Nitrate Suppositories，化学名称：1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[[4-(苯硫代)苯基]甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐。

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₀Cl₂N₂OS·HNO₃

分子量：518.4

硝酸芬替康唑(Fenticonazole Nitrate，Lomexin^TM)为意大利RECORDATI大药厂原厂开发的咪唑类广谱抗真菌药，用于治疗浅部真菌和阴道念珠菌感染。该药于1986年在意大利被批准上市，剂型有乳膏剂、喷雾剂和阴道栓剂。其作用机理是通过抑制真菌细胞的细胞色素P-450的羟基化作用使其细胞壁的磷脂质呈现不稳定状态，进而使真菌细胞破裂和坏死，因此，硝酸芬替康唑不仅具有一般抗真菌剂的抑菌作用，更可达到杀菌的效果，因此使用硝酸芬替康唑抗真菌复发率低。

硝酸芬替康唑抗菌谱广，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效，在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。临床可用于治疗秃发癣、钱癣、股癣、足癣、手癣、面癣、发癣、甲癣菌、生殖器官的念珠菌感染(会阴及阴囊的念珠菌感染)、面癣、肛擦烂、念珠性口角疮、甲床炎及甲沟炎等。硝酸芬替康唑阴道制剂治疗外阴阴道念珠菌病，仅需一天一次给药治疗期1～3天即可达到92％的治愈效果，是同类产品不可比拟的。

人类的真菌感染可分为3种：浅部真菌病、深部真菌病和系统性真菌病(Systemic FungalInfection)。最严重的、可危及生命的真菌感染是系统性真菌病。系统性真菌病侵犯内脏器官和血液骨骼系统，其危害性极大，预后能力很差，病死率高。近年来，随着广谱抗菌药、糖皮质激素与免疫抑制剂、各种导管介入治疗的普遍应用及艾滋病的蔓延，使得系统性真菌感染剧增。仅美国1979～2000年真菌性败血症就增加了20.7％，相关的统计资料显示我国系统性真菌感染率上升了40倍。近两年来国内全身用抗真菌药物市场呈不断增长的趋势，2004年的全身抗真菌药物的销售金额增加至1999年的2倍。抗真菌药物在全球抗感染药市场中排列第3位，总销售额约为40～42亿美元。硝酸芬替康唑为系统性真菌病用抗真菌药物，适用于女性阴道念珠菌病感染(由念珠菌属引起的感染)，而女性阴道念珠菌病感染极大的危害了女性的健康，念珠菌可存在于正常人的皮肤、粘膜(如口腔、阴道)、消化道及其他脏器中，上述部位的念珠菌可互相传染。约10％-20％的正常妇女阴道内有少量白色念珠菌，但并不引起症状。当阴道上皮细胞糖原增多，生殖道抵抗力降低，机体菌群失调时，念珠菌可迅速繁殖引起炎症，出现各种症状，故常见于孕妇、糖尿病患者和接受雌激素治疗的患者，以及长期应用广谱抗生素、皮质类固醇激素及免疫抑制剂者。艾滋病患者亦易发生念珠菌感染。而目前市场上用于此病的药物数量较少且效果一般，硝酸芬替康唑栓的上市，它非但为患者造福，还会给社会带来无比的经济效益。

由于注射剂患者往往须去医院才能用药，很不方便，而口服制剂由于服药时间长且量多，极易引起患者肠胃不适及其他全身用药的毒副作用。而硝酸芬替康唑栓采用阴道途径给药可避免肝脏的首过效应且使用方便，对于干燥性阴道炎患者，更为适用。但是现有技术生产硝酸芬替康唑栓剂的制备工艺复杂，生产成本高。

发明内容本发明的目的是解决现有技术存在制备工艺复杂、生产成本高的技术问题，提供一种硝酸芬替康唑栓剂的制备方法。

本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法，其要点是按下述工艺步骤进行的：

1)、将硝酸芬替康唑过100目筛，取筛粉；

2)、配料：按质量比称取硝酸芬替康唑粉130份、羊毛脂90份和混合脂肪酸甘油酯780份；

3)、将羊毛脂和混合脂肪酸甘油酯混合均匀，加热至45℃熔化后加入硝酸芬替康唑粉研磨混合均匀；

4)、降温至38℃倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模，制得每粒含硝酸芬替康唑0.2g的栓剂；

5)、全检、包装、入库。

本发明配料中的硝酸芬替康唑是主药，起药效作用；羊毛脂是乳化剂；混合脂肪酸甘油酯是脂溶性基质。

本发明方法制备的药物每粒含硝酸芬替康唑0.2g，辅料为羊毛脂和混合脂肪酸甘油酯，为白色至微黄色栓；适用于女性阴道念珠菌病感染或皮肤癣菌感染。

为表明本发明方法制备的药物对女性阴道念珠菌病感染或皮肤癣菌感染的治疗效果，经1000例患者系统的临床观察，其中女性阴道念珠菌病感染患者和皮肤癣菌感染患者分别为800例和200例。并选择女性阴道念珠菌病感染患者和皮肤癣菌感染患者分别为80例和20例，共100例作为对比组。试验组：用本发明方法制备的药物；对照组：用常规药物。观察期为6天，痊愈为显效，好转为有效，好转不明显为无效。

使用方法：阴道给药，每晚睡前1粒，塞入阴道深处，1天1次连续使用3天，根据需要再使用3天，临床试验结果见表1。

表1：使用本发明方法制备的药物与使用常规药物对女性阴道念珠菌病感染患者和皮肤癣菌感染患者的疗效观察。

组别

病例数

显效(例数)

有效(例数)

无效(例数)

总有效率(％)

试验组	1000	930	70	0	100
						对照组	100	0	73	22	73..0
T		2.53	5.51	2.35	3.78
						P	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05	＜0.05

从表1可以看出，本发明药物对1000例烧烫伤患者，取得显著疗效的有930例，占93％；好转的有70例，占7％；总有效率达100％。

具体实施方式

本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法，按下述工艺步骤进行的：

1)、将硝酸芬替康唑过100目筛，取筛粉；

2)、配料：称取硝酸芬替康唑粉130g、羊毛脂90g和混合脂肪酸甘油酯780g；

3)、将羊毛脂和混合脂肪酸甘油酯混合均匀，加热至45℃熔化后加入硝酸芬替康唑粉研磨混合均匀；

4)、降温至38℃倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模，制得每粒含硝酸芬替康唑0.2g的栓剂；

5)、全检、包装、入库。

为了使本领域的技术人员更进一步的理解和再现本发明，下面对本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法所用原料组分的筛选、制备工艺的确定、影响因素的试验进一步说明：

1、原料组分的筛选：

栓剂基质为栓剂的赋形剂，与药物混合制成半固体药物制剂。根据栓剂基质的要求，初步选用羊毛脂、可可酯、混合脂肪酸甘油酯、氢化植物油为基质进行试验。羊毛脂为淡黄色或棕黄色的软膏状物，有黏性而滑腻，熔点为36～42℃；可可酯为淡黄色固体，气味佳适，熔点为29～34℃，加热至25℃即开始软化，在体温时能迅速熔化，对粘膜无刺激性；混合脂肪酸甘油酯为白色或类白色蜡状固体，具有油脂臭，熔点35～37℃。氢化植物油为白色固体，无毒、无刺激性，熔点为30～45℃。根据栓剂的特点，以外观、硬度及融变时限为指标，采用比较法进行原料组分筛选，各原料基质用量详见表2：

表2原料组分的筛选

组分	1	2	3	4	5
						硝酸芬替康唑(g)	130	130	130	130	130
羊毛脂(g)	/	/	150	110	90
						混合脂肪酸甘油酯(g)	720	800	720	760	780

可可酯(g)	150	/	/	/	/
						氢化植物油(g)	/	70	/	/	/

根据中国药典2005年版二部附录，进行考察评价，结果见表3，各项指标的考察方法如下：

(1)外观：要求色泽均匀一致，完整光滑。

(2)硬度：切取栓剂中央部0.8±0.1cm，放置10℃以下冰箱冷藏一昼夜后，用片剂硬度仪测定。

(3)融变时限：参照中国药典2005年版二部附录XB测定。

表3原料组分筛选试验结果

组分	外观	硬度(kg)	融变时限(分钟)
				1	有气泡	2.5	21
2	不光滑，有缺口	2.2	35
				3	色泽均匀，完整光滑	2.9	24
4	色泽均匀、完整光滑	2.5	29
				5	色泽均匀、完整光滑	2.4	23

由上可见，组分5制得的样品各项指标均符合规定，故确定组分5为本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法所用原料的最终组分。

2、制备工艺的确定：

硝酸芬替康唑在空气中及加热的情况下都比较稳定，所用辅料羊毛脂、混合脂肪酸甘油酯需在加热的情况下才能熔化，故确定工艺为：(1)称取羊毛脂和混合脂肪酸甘油酯，加热至45℃熔化后与硝酸芬替康唑研磨混合，研匀。(2)中间品检测硝酸芬替康唑的含量，确定栓重。(3)降温至38℃将要凝结时，迅速倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模。(4)全检、包装、入库。

3、影响因素试验

1)、称取羊毛脂156.02g和混合脂肪酸甘油酯18.12g，加热至45℃熔化后与26.15g过100目筛的硝酸芬替康唑研磨混合，研匀；

2)、降温至38℃将要凝结时，迅速倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模。

3)、影响因素试验：将按上述原料组分和工艺制备的样品，置于高湿(92.5％)、低温(4℃)、光照(4500Lx)、高温(35℃)与空气暴露五种条件下进行考察，分别于第5天，第10天取样检测，并与0天结果进行比较。考察结果如下：

表4影响因素试验

由以上试验结果可知，按照本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法筛选的原料组分及制备工艺所制备的样品，经以上条件考察高湿(92.5％)与低温(4℃)条件下放置10天，各项重点考察指标无明显变化。光照5天及10天条件下均略有出汗现象。因此，本发明方法制备的硝酸芬替康唑栓剂适宜遮光，密闭，在阴凉处(不超过20℃)保存。

4、完整工艺验证及试生产

为了验证此工艺，按照所定原料组分及制备工艺制备三批样品，每批1000粒，并考察其产率、性状、重量差异、融变时限、含量和有关物质，结果见表5：

表5工艺确定

由上表可见，按照本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法筛选的原料组分制得的样品各项指标均符合要求，故该工艺可行。

为了临床使用可靠、安全，我们又做了药理毒理试验。

一、作用机理

按照本发明硝酸芬替康唑栓剂的制备方法制备的硝酸芬替康唑栓剂，为广普抗真菌(霉菌)药物。

体外试验：对皮肤癣菌(所有种类的发癣菌，小孢子菌属，表皮癣菌属)、白色念珠菌及其它菌引起的皮肤和粘膜的真菌感染具有高抑菌和杀菌活性。

体内试验：5天内治愈小鼠由念珠菌引起的阴道霉菌病。

作用机制：通过抑制真菌细胞的细胞色素P-450的羟基化作用使其细胞壁的磷脂质呈现不稳定状态，进而使真菌细胞破裂和坏死，因此，硝酸芬替康唑不仅具有一般抗真菌剂的抑菌作用，更可达到杀菌的效果，因此使用硝酸芬替康唑抗真菌复发率低。

二、毒理研究

1.急性毒性 大鼠口服、皮下注射与腹腔内注射：LD₅₀分别为＞3000mg/kg、＞750mg/kg、440mg/kg(雄性)和309mg/kg(雌性)；小鼠口服与腹腔内注射：LD₅₀分别为＞3000mg/kg、1276mg/kg(雄性)和1265mg/kg(雌性)。

2.长期毒性 对大鼠和狗口服给药进行为期6个月的慢性毒性试验，总体试验结果表明硝酸芬替康唑耐受性良好。

3.刺激性试验

研究结果显示：本品对家兔正常和破损皮肤均未见刺激性；本品皮肤局部给药未见对豚鼠有致敏作用。

4.致突变试验及文献资料

在对大鼠和兔子进行的六个致突变性试验中未表现出致畸作用，也没有发现潜在的致突变性。

5.生殖毒性试验及文献资料

硝酸芬替康唑不会干扰男性和女性的性腺功能，不会改变第一阶段的生殖功能。生殖毒理学研究显示，和其他咪唑类衍生物一样，在高剂量组有胚胎学效应(＞20mg/kg)。

研究显示芬替康唑无致敏作用、光毒性和光变态反应。

三、质量标准

本发明方法制备的硝酸芬替康唑栓剂含硝酸芬替康唑(C₂₄H₂₀Cl₂N₂OS·HNO₃)应为标示量的90.0％～110.0％。

【性状】硝酸芬替康唑栓剂为类白色至微黄色栓。

【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】有关物质取本品，切碎，取适量(约相当于硝酸芬替康唑10mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(a)，精密量取对照溶液(a)10ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(b)，精密量取对照溶液(a)1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(c)，精密量取对照溶液(a)1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(d)，照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液(b)20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％；分别取对照溶液(c)和(d)各20μl，分别注入液相色谱仪，对照溶液(d)应能检出，对照溶液(c)信噪比应大于5，再精密量取供试品溶液和对照溶液(a)各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(除硝酸峰外)，单个杂质峰面积不得大于对照溶液(a)主峰面积(0.5％)。各杂质峰面积不得大于对照溶液(a)主峰面积的2倍(1.0％)。小于对照溶液(c)主峰面积的色谱峰可忽略不计。

微生物限度 取供试品10g，置灭菌锥形瓶中，加入适量pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，置45℃水浴保温10min，加入无菌聚山梨酯80 8ml，振摇使之乳化，再加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇匀，作为1∶10供试液。取1∶10供试液10ml加入100mlpH7.0的无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液中，照薄膜过滤法处理后，用800ml0.1％的蛋白胨水溶液冲洗滤膜，分8次冲洗，每次100ml，照微生物限度检查法(中国药典2005年版二部附录XI J)检查项下薄膜过滤法进行检查，应符合规定。

其他应符合栓剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录I D)。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g，加水溶解并稀释至1000ml，加三乙胺10ml，用磷酸调节pH值至3.0)(70∶30)为流动相；检测波长为229nm。理论板数按芬替康唑峰计算不低于2000。

测定法 取本品10粒，精密称定，切碎使混合均匀，精密称取适量(约相当于硝酸芬替康唑10mg)，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝酸芬替康唑对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【类别】抗真菌药。

【规格】0.2g

【贮藏】遮光，密闭，在阴凉处(不超过20℃)保存。

【有效期】暂定24个月。

Claims (1)

1.一种硝酸芬替康唑栓剂的制备方法，其特征是按下述工艺步骤进行的：

1)、将硝酸芬替康唑过100目筛，取筛粉；

2)、配料：按质量比称取硝酸芬替康唑粉130份、羊毛脂90份和混合脂肪酸甘油酯780份；

3)、将羊毛脂和混合脂肪酸甘油酯混合均匀，加热至45℃熔化后加入硝酸芬替康唑粉研磨混合均匀；

4)、降温至38℃倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模，制得每粒含硝酸芬替康唑0.2g的栓剂；

5)、全检、包装、入库。