CN106474048A - 一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种地奈德制剂，具体来说，涉及一种活性成分含量更加均匀、稳定性更好的地奈德凝胶制剂，所述地奈德凝胶制剂的粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s。本发明的地奈德凝胶制剂具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，活性成分混悬存在于凝胶中无明显沉降趋势，产品含量均匀度优良且稳定，克服了现有地奈德凝胶制剂中活性成分沉降明显，含量不均匀的缺陷；同时具有良好的化学稳定性，有关物质控制符合现有杂质控制标准，优于目前市售产品。

Description

一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种地奈德制剂，具体来说，涉及一种活性成分含量更加均匀、稳定性更好的地奈德凝胶制剂。

背景技术

地奈德属糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用；可以减轻、防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有免疫抑制作用：防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。地奈德的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等。

拜耳制药(BAYER HLTHCARE)开发的地奈德凝胶于2006年10月经FDA批准在美国上市，其FDA说明书中显示，凝胶中除活性成分地奈德外，其他非活性成分包括纯化水、甘油、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氢氧化钠、981。本申请的发明人通过对地奈德凝胶的质量研究试验发现，其为混悬型凝胶制剂，但对多支凝胶及单支凝胶中不同部位取样的含量测定结果表明其存在明显含量差异，经分析，其处方中采用粘度较低的卡波姆981，制得凝胶粘度偏低，由于活性成分以混悬状态存在于凝胶中，在较低的粘度下，活性成分微粒沉降明显，造成产品含量均匀度不佳，这对产品的灌装和患者使用时药效均存在影响。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种提高地奈德凝胶制剂稳定性的方法，该方法可以改善现有制剂中活性成分沉降明显，含量不均匀的缺陷。本发明的另一目的在于提供一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂，该凝胶制剂具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

提高地奈德凝胶制剂稳定性的方法，使用增稠剂将地奈德凝胶粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s。本申请的发明人在药物研究中发现，现有的地奈德凝胶之所以出现活性成分沉降，含量均匀度较差的问题，关键在于其处方中选择了低粘度的卡波姆981作为凝胶基质，由其制得的凝胶产品，即使在最大粘度条件下其粘度依然较低，而活性成分是以混悬状态存在于凝胶中，放置一段时间，尤其是在温度较高的环境中，凝胶粘度进一步降低的情况下，活性成分发生明显的沉降现象，造成凝胶中含量的严重不均。本发明涉及的地奈德凝胶粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s，地奈德凝胶产品具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。

进一步，使用增稠剂将德凝胶粘度控制在50000mPa.s-300000mPa.s。

本发明所述的增稠剂是指具有较高粘度并可用于承载活性成分的可药用辅料。进一步，所述增稠剂可以为卡波姆(如卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆1342、卡波姆980、卡波姆ETD 2020、卡波姆SF-1、卡波姆Ultrez 21等)、纤维素衍生物(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等)、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。

其中优选卡波姆。卡波姆是凝胶产品中最常用的增稠剂。

进一步，所述增稠剂为卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆1342、卡波姆980、卡波姆ETD 2020、卡波姆SF-1、卡波姆Ultrez 21中的一种或多种。

优选的，所述增稠剂为卡波姆940、卡波姆980、卡波姆1342中的一种或多种。

本发明还提供了由上述的方法制备的地奈德凝胶制剂。

本发明的另一目的在于提供一种质量更加稳定的地奈德凝胶，该地奈德凝胶由活性成分地奈德和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分包括凝胶基质、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水，所述地奈德凝胶的粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s，优选粘度控制在50000mPa.s-300000mPa.s。

本发明所述的凝胶基质是指具有较高粘度并可用于承载活性成分的可药用辅料，可以采用药学领域任何可接受的材料，如常见的纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇等中的一种或多种。

本发明中，优选的，所述凝胶基质为卡波姆。

优选的，所述凝胶基质为卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934、卡波姆1342、卡波姆980、卡波姆ETD 2020、卡波姆SF-1、卡波姆Ultrez 21中的一种或多种。

进一步，所述凝胶基质在处方中的重量百分比为0.1％-3.0％，优选0.5％-1.5％。

优选的，所述凝胶基质为卡波姆940、卡波姆980、卡波姆1342中的一种或多种。

本发明的地奈德凝胶中的其他非活性成分金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂等可以采用药学领域任何可接受的材料，其用量均为常规用量。

本申请的发明人发现，现有地奈德凝胶处方中多采用的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，这些防腐剂对有关物质的检测系统存在明显的干扰，其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响了有关物质的检测准确性。因此，本发明优选的，所述防腐剂为山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇中的一种或多种。山梨酸盐包括山梨酸钾、山梨酸钙等，苯甲酸盐包括苯甲酸钠、苯甲酸钾等。山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇对有关物质检测无明显干扰，大幅提高检测的准确性。消除了防腐剂对有关物质检测的干扰问题，使含量和有关物质的测定更具准确性，制得产品质量稳定，完全符合目前最新的药物质量控制标准。

进一步，所述防腐剂在处方中的重量百分比为0.1％-2.0％，优选为0.3％-1.0％。

进一步，所述的防腐剂优选为苯乙醇、苯甲醇、山梨酸和2-苯氧基乙醇中的一种或多种。

本发明优选的，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、氨基三乙酸、二亚乙基三胺无乙酸及其盐、酒石酸、柠檬酸、羟乙基乙二胺三乙酸和二羟乙基甘氨酸中的一种或多种，金属离子螯合剂用量在处方中的百分比可以为0.01％-2.0％，优选0.05％-0.5％，更优选0.05％-0.1％。

本发明优选的，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇，保湿剂用量在处方中的百分比可以为1％20％，优选3.0％15.0％。

本发明优选的，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠等中的一种或几种联合使用，pH调节剂的用量在处方中的百分比可以为0.001％-1.0％，优选0.01％-0.5％，更优选0.05％-0.15％。

进一步，所述地奈德凝胶的pH控制范围为3.0-7.0，其中更优选4.0-6.5。

本发明的有益效果：

(1)本发明涉及的提高地奈德凝胶制剂稳定性的方法，该方法可以改善现有制剂中活性成分沉降明显，含量不均匀的缺陷。

(2)本发明涉及的一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂，该凝胶制剂具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，且试验检测证实，本发明的各制剂样品中活性成分的含量和有关物质无明显差异，含量均匀稳定，利于生产灌装，同时保证患者用药时的疗效。

(3)本发明涉及的的质量更加稳定的地奈德凝胶，化学性质稳定性优良，有关物质符合化学药物有关物质指导原则的控制限度，且处方中各组分对有关物质检测系统不存在任何干扰，优于目前市售产品。

附图说明

图1地奈德凝胶中有关物质高效液相色谱图。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

第一部分本发明地奈德凝胶的制备

以下实施例中，所需各物料均从市售渠道获得。

实施例1

本实施例的地奈德凝胶，其组成如下：

制备方法：

1)称取处方量的纯化水、卡波姆、甘油、乙二胺四乙酸二钠和苯氧基乙醇，搅拌溶解完全；

2)将处方量地奈德加入卡波姆液中，均质搅拌分散；

3)加入氢氧化钠溶液，搅拌混合均匀即得凝胶。

实施例2

本实施例的地奈德凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

实施例3

本实施例的地奈德凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

实施例4

本实施例的地奈德凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

实施例5

本实施例的地奈德凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

实施例6本发明地奈德凝胶的制备

本实施例的地奈德凝胶，其组成如下：

制备方法：同实施例1。

第二部分实验例

实验例1地奈德凝胶物理稳定性对比

试验对象：

实施例1-6制备的地奈德凝胶、市售地奈德凝胶(批号：LOT87030)

试验方案：

①高温60℃考察10天

②高低温循环4℃-40℃，考察12天

③冻融循环-20℃-40℃，考察12天

④室温放置30天

检测系统：

色谱柱：十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5μm)；

流动相：乙腈-水(40：60)；

检测波长：245nm；

流速：1.0ml/min；

进样量：20μL。

处理方法：

取待检测地奈德凝胶样品适量(约相当于地奈德1mg)，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加稀释剂[0.1mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(60∶40)]约25ml，超声并不时振摇15分钟使凝胶完全分散，取出放冷，加0.5g/ml的氯化钙溶液0.5ml，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地奈德对照品适量，精密称定，加稀释剂超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

试验对比结果：

结果详见表1，由表1可知，本发明制得的地奈德凝胶经室温放置30天、高温60℃考察10天、高低温循环和冻融循环后，物理性状稳定，活性成分混悬在凝胶中，无明显沉降现象，考察前后含量均匀度符合要求，优于市售

由此可知，本发明的地奈德凝胶物理稳定性更好。

表1本发明地奈德凝胶与市售物理稳定性对比

注＊：含量均匀度分别从凝胶的上中下取样6个点(n＝6)，计算其含量均匀度RSD，控制限度为RSD≤3.0％。

试验例2地奈德凝胶化学稳定性对比

试验对象：

实施例1-6制备的地奈德凝胶、市售地奈德凝胶(批号：LOT87030)

试验方案：

①高温60℃考察10天

②加速40℃考察6个月

③冻融循环-20℃-40℃，考察12天

检测方法：

色谱柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；

柱温：25℃；

检测波长：254nm；

流速：1.0ml/min；

稀释剂：0.1％磷酸水溶液-乙腈(体积比60：40)；

流动相A：0.1％磷酸水溶液；流动相B：乙腈，按下表的条件进行梯度洗脱。

梯度洗脱条件

处理方法：

取本品15g，置50ml棕色量瓶中，加稀释剂15ml，超声15min并不时振摇使凝胶完全分散，取出放冷，加氯化钠5g，摇匀，静置，取上层清液过滤，取滤液作为供试品溶液。取供试品溶液适量注入液相色谱仪，记录色谱图，按照峰面积归一化计算各杂质含量。

试验对比结果：

结果详见表2，本发明制得的地奈德凝胶经高温60℃考察10天、加速40℃考察6个月和冻融循环后质量稳定，有关物质符合质量标准限度要求，且处方中各组分对有关物质系统检测无干扰，如图1所示。对比市售其有关物质变化显著，尤其在60℃影响因素和加速40℃的考察中，有关物质降解趋势明显，均超过质量标准控制限度。

由此可知，本发明的地奈德凝胶化学稳定性更好。

表2本发明地奈德凝胶与市售化学稳定性对比

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.提高地奈德凝胶制剂稳定性的方法，其特征在于：使用增稠剂将地奈德凝胶粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：使用增稠剂将德凝胶粘度控制在50000mPa.s-300000mPa.s。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述增稠剂为卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。

4.由权利要求1-3任一项所述的方法制备的地奈德凝胶制剂。

5.一种质量更加稳定的地奈德凝胶，由活性成分地奈德和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分包括凝胶基质、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水，其特征在于：所述地奈德凝胶的粘度控制在40000mPa.s-350000mPa.s。

6.根据权利要求5所述的一种质量更加稳定的地奈德凝胶，其特征在于：所述凝胶基质为卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的一种质量更加稳定的地奈德凝胶，其特征在于：所述凝胶基质的重量百分比为0.1％-3.0％。

8.根据权利要求5所述的一种质量更加稳定的地奈德凝胶，其特征在于：所述防腐剂为山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇中的一种或多种。

9.根据权利要求8所述的一种质量更加稳定的地奈德凝胶，其特征在于：所述防腐剂的重量百分比为0.1％-2.0％。

10.根据权利要求5所述的一种质量更加稳定的地奈德凝胶，其特征在于：所述地奈德凝胶的pH为3.0-7.0。