CN102885823B - 丹参酮iia磺酸钠的稳定药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠的稳定药物组合物。具体地讲，本发明涉及一种组合物，其中包含：(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(c)水。本发明提供的是一种具有良好药学性能的包含丹参酮IIA磺酸钠的药物组合物，其例如具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性。

Description

丹参酮IIA磺酸钠的稳定药物组合物

技术领域

本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠的稳定药物组合物的药物制剂，具体的说，涉及一种以丹参酮IIA磺酸钠为主要成分，通过添加特定的辅料制成的小容量注射剂。

技术背景

丹参酮IIA磺酸钠是从丹参中提取丹参酮IIA，经磺化而得，与丹参酮IIA相比，其水溶性得到了增强，疗效更好。丹参酮IIA磺酸钠临床上主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。

由于丹参酮IIA磺酸钠在水溶液中容易氧化，所以丹参酮IIA磺酸钠注射液中均添加了抗氧剂来防止氧化降解，但由于抗氧剂常会引起患者的不良反应，增大了患者使用该药的不良反应。

目前国内己有丹参酮IIA磺酸钠注射液的生产，其国家标准已公布，标准号为WS-10001-(HD-1014)-2002，规格为2ml：10mg，本品能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧枝循环及局部供血。改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下能增强心肌收缩力。可用于冠心病、心绞痛、胸闷。丹参酮IIA磺酸钠注射液上市用的药品标准为地方药品标准上升的国家药品标准，虽然药品标准整体水平提高了。但在丹参酮IIA磺酸钠注射液的制剂稳定性仍然需要特别关注，丹参酮IIA磺酸钠水溶液稳定性差，易变浑浊和/或化学稳定性较差。由于丹参酮IIA磺酸钠所治疗的病症涉及心脑血管危重疾病，其注射液的稳定性的重要性不言而喻。

有关丹参酮IIA磺酸钠注射液的专利公开得文献较多，如CN200310111509.5、CN200510064376.X  、CN200310125178、CN200410002103.8、CN200310121026.3、CN200510040386.X  、CN200510035691.X，但采用这些技术在应用于丹参酮IIA磺酸钠注射液仍然需要对产品稳定性特别关注。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好药学性能的包含丹参酮IIA磺酸钠的药物组合物，其例如具有良好的物理稳定性和/或化学稳定性，以期改善药品的整体质量。

本发明人惊奇的发现，具有本发明所述配方组成的包含丹参酮IIA磺酸钠的稳定的组合物稳定性不低于添加抗氧剂的处方，有望使药物在临床使用过程中的毒副作用降到最小。

为此，本发明第一方面提供了一种组合物，其中包含：(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(c)水。

本发明组合物可以是一种溶液型的药物组合物。在一个实施方案中，本发明组合物可以是注射液。由此，在制备本发明组合物时所加入的水可以是注射用水。

根据本发明第一方面的组合物，其溶氧值低于5mg/L，例如为0.1~5mg/L，例如为0.2~4mg/L，例如为0.5~2.5mg/L，例如为1.0~2.0mg/L。

根据本发明第一方面的组合物，其是经过使用生理学可接受的空气置换气体处理后，使得组合物中的溶氧值低于5mg/L，例如为0.1~5mg/L，例如为0.2~4mg/L，例如为0.5~2.5mg/L，例如为1.0~2.0mg/L。

根据本发明第一方面的组合物，其中生理学可接受的空气置换气体选自氮气、二氧化碳、及其组合。

根据本发明第一方面的组合物，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其组合。

根据本发明第一方面的组合物，其pH为2.0~7.0，即本发明组合物的pH为2.0~7.0，优选3.0~6.0，优选3.5~5.5。

根据本发明第一方面的组合物，其中还包括pH调节剂。

根据本发明第一方面的组合物，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水、及其组合。

根据本发明第一方面的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.02~5%(w/v)，例如0.1~2%(w/v)，例如0.2~1%(w/v)。

根据本发明第一方面的组合物，其中渗透压调节剂用量为可以调节溶液渗透压至近似或者高于生理渗透压的量。例如，通常而言，如果使用葡萄糖作为渗透压调节剂，其在终溶液中的浓度应大约为5%或者更高。

根据本发明第一方面的组合物，其中pH调节剂用量为使得溶液的pH为2.0~7.0，即本发明组合物的pH为2.0~7.0，优选3.0~6.0，优选3.5~5.5。

本发明第二方面提供了一种组合物，其中包含：(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(c)水。

根据本发明第二方面的组合物，其是溶液型的药物组合物。在一个实施方案中，本发明第二方面的组合物是注射液。由此，在制备本发明组合物时所加入的水可以是注射用水。

根据本发明第二方面的组合物，其由以下成分组成：(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、(c)水、以及任选的(d)pH调节剂。

根据本发明第二方面的组合物，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其组合。

根据本发明第二方面的组合物，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水、及其组合。优选的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、其水溶液、及其组合。酸和碱配合使用是必要的，例如在使用盐酸溶液调节pH时，如果调节过量，可以使用氢氧化钠回调到期望的范围。

根据本发明第二方面的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.02~5%(w/v)，例如0.1~2%(w/v)，例如0.2~1%(w/v)。

根据本发明第二方面的组合物，其中渗透压调节剂用量为可以调节溶液渗透压至近似或者高于生理渗透压的量。

根据本发明第二方面的组合物，其中pH调节剂用量为使得溶液的pH为2.0~7.0，即本发明组合物的pH为2.0~7.0，优选3.0~6.0，优选3.5~5.5。

根据本发明第二方面的组合物，其在制备时充入生理学可接受的空气置换气体。在一个实施方案中，本发明第二方面的组合物在制备时充入生理学可接受的空气置换气体，使得所得组合物溶液的溶氧值低于5mg/L，例如为0.1~5mg/L，例如为0.2~4mg/L，例如为0.5~2.5mg/L，例如为1.0~2.0mg/L。在一个实施方案中，所述生理学可接受的空气置换气体选自氮气、二氧化碳、及其组合。

本发明第三方面提供了制备本发明第一方面或者第二方面所述组合物的方法，其包括以下步骤：

(i)使水中的溶解氧降低到所述组合物规定的溶解氧值以下；

(ii)向适量水中加入渗透压调节剂使其溶解，再加入丹参酮IIA磺酸钠，使其溶解；

(iii)任选地用pH调节剂调节溶液的pH值至所述组合物规定的pH值范围内，补加水至配方全量；再任选地测试溶液的溶解氧，必要时使溶液中的溶解氧达到所述组合物规定的溶解氧范围内；

(iv)使所得溶液过滤并除菌，灌装到玻璃瓶中，密封，即可。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(i)是通过以下方式实施的：将水加热、或向水中充入生理学可接受的空气置换气体。优选地，步骤(i)是通过以下方式实施的：向水中充入生理学可接受的空气置换气体。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(ii)中所述适量水例如是配方用水量的约70~98%，例如约80~95%。步骤(ii)中术语“适量”具有本领域技术人员公知的含义，由于向水中加入的固体物料存在体积效应，因此在制药工业上通过先用“适量”的水配制药液，待加入大部分或全部物料后再用水补充至配方全量。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(ii)中溶解所述渗透压调节剂和/或丹参酮IIA磺酸钠是通过如下方式进行的：搅拌、加热、搅拌并加热。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iii)中所述pH调节剂是酸或碱的溶液，特别是它们的水溶液，特别是它们的浓溶液。例如1~5M的盐酸溶液或者氢氧化钠溶液。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iii)中，使溶液中的溶解氧达到所述组合物规定的溶解氧范围内的操作是通过以下方式实施的：将溶液加热、或向水中充入生理学可接受的空气置换气体。优选地，步骤(i)是通过以下方式实施的：向水中充入生理学可接受的空气置换气体。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iv)中，所述除菌是过滤除菌。

根据本发明第三方面的方法，其中步骤(iv)中，所述玻璃瓶中预先用本发明所述生理学可接受的空气置换气体置换。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

下面对本发明的各个方面作进一步描述。

在本发明中，丹参酮IIA磺酸钠注射液，为红色的澄明液体，其活性成分为丹参酮IIA磺酸钠(Sulfotanshinone Sodium)，规格为2ml：10mg，临床适应症是用于冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗。丹参酮IIA磺酸钠注射液肌内注射时：40~80mg/次，一日1次；静脉注射时：40~80mg/次，以25%葡萄糖注射液20ml稀释；静脉滴注时：40~80mg，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250~500ml稀释，一日1次。

丹参酮IIA磺酸钠能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。

在制备本发明组合物的过程中，特别是在步骤(iv)中，所述玻璃瓶中预先用本发明所述生理学可接受的空气置换气体置换。由此，由于玻璃瓶中的氧气被置换，玻璃瓶中的药液中所溶解的氧基本上不会变化，即使产品在长期保持后亦基本上不会变化。另外，在溶液中的溶解氧显著低于平衡值时，其与空气中的氧交换而会慢慢使溶液中的溶解氧量增加，最达到平衡值，这种平衡需要一个过程。通常而言，搅拌可以加速这种溶解氧的平衡，而在非搅拌状态下，在室温下，溶液要从其液面上的空气中获得氧而最终达到平衡，通常而言需要数小时甚至更长时间。而这个时间足够用来测定溶液的溶氧值，因为测定溶液的溶氧值的过程通常在半小时内即可完成。这样，本发明组合物密封在玻璃瓶中，而玻璃瓶液面以上的空间已用本发明所述生理学可接受的空气置换气体置换，因此玻璃瓶中的药液的溶氧值基本上可以维持在其制备时的水平；用玻璃瓶密封完整的本发明组合物在贮藏一段时间后，在需要测定该组合物的溶氧值时，打开玻璃瓶，取出其中的溶液组合物，在组合物与空气中的氧基本上未进行交换的情况下即可完成本发明溶液组合物的溶氧值的测定。因此，就本发明的精神和范围而言，本发明组合物包括配制时间不长的药液组合物，还可以包括配制并密封在玻璃中长期保存(例如保存1~3年，例如约1.5~2.5年，例如约2年)的本发明组合物，只要这些组合物的溶氧值在本发明期望的范围内。

在本发明中，本发明组合物为液体组合物例如是注射液，其被密封在玻璃瓶中，术语“密封”或者类似的表述语，可以理解为任何形式的密封，例如但不限定安瓿瓶的熔封、管形瓶或西林瓶用胶塞密封等方式，只要这种密封可以将玻璃瓶内外的气体/液体隔离即可。

在本发明中，如无另外说明，%是重量/重量的百分数。

在本发明中，术语“溶氧值”或者“溶解氧”或者类似的表述语，是指溶液中所溶解的氧的量，通常可以以每升溶液中所含氧的重量(mg/L)表示。

在本发明中，测定溶液中溶解氧的方法有许多，测定仪器也相当成熟，例如，一种典型的溶液中溶解氧监控仪器为：JPBJ-608型便携式溶解氧分析仪，该仪器的生产厂家为上海精密科学仪器有限公司；还有一种典型的仪器是HACHII荧光法溶解氧分析仪。在本发明中，如无另外说明，测定各种溶液中溶解氧的仪器是上述JPBJ-608型便携式溶解氧分析仪。

本发明组合物中，除了活性成分、渗透压调节剂、必要的pH调节剂和溶剂水外，可以基本上不包含其它药用辅料，例如可以基本上不包含EDTA或其盐等金属络合剂，可以基本上不包含亚硫酸钠或其它抗氧剂，可以基本上不包含氯化钠。当然，由于本发明组合物可以供肌肉注射使用，因此其中可以加入适量的局部止痛剂例如止痛适宜剂量的苯甲醇。

尽管本发明组合物中渗透压调节剂的使用量可以不作特别的规定，可以通过规定产生接近生理渗透压的量来使用，例如使用能够产生相当于0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液所具有的渗透压的浓度，或者是稍高的浓度。对于本发明所用渗透压调节剂而言，其通常的浓度为2~20%(w/v)，例如为2.5~15%(w/v)，例如为4~10%(w/v)。例如当使用葡萄糖时可以使用的浓度大约为5%、7.5%、10%等。

本发明组合物中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.02~5%(w/v)，例如0.1~2%(w/v)，例如0.2~1%(w/v)。

本发明组合物中的溶剂水的用量可以不作特别的限定，只要将其添加至100%(体积或重量的百分数)即可。因此，在本发明一个实施方案中，本发明的组合物包含：0.02~5%(w/v，例如0.1~2%，例如0.2~1%)的丹参酮IIA磺酸钠、2~20%(w/v，例如2.5~15%，例如4~10%)的渗透压调节剂以及加至100%的水。在本发明一个实施方案中，本发明组合物每100ml中包含：0.02~5克(例如0.1~2克，例如0.2~1克)的丹参酮IIA磺酸钠、2~20克(例如2.5~15克，例如4~10克)的渗透压调节剂、以及加至100ml的水。

用发明组合物所用生理学可接受的空气置换气体可以选自氮气、二氧化碳、及其组合，当然还可以使用其它惰性气体。从经济性和可操作性角度而言，氮气和二氧化碳是优选的，特别优选的是氮气。

通常而言，药用水特别是注射用水中的溶解氧的量在8~15mg/L的范围，本发明人发现使本发明组合物的溶解氧降低到一定范围以后，其具有良好的物理和/或化学稳定性。

本发明的目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠注射液，该注射液的独特配方具有良好的稳定性好。实现该目的的方式是通过对注射液溶液用空气置换剂置换，使溶液中溶解氧控制在本发明规定的范围，同时还可添加渗透压调节剂和必要的pH调节剂，保证作为药品的质量。

在本发明的一些实施方案中，该组合物包含：

(a)丹参酮IIA磺酸钠	5mg/ml，
		(b)渗透压调节剂	适量，调节至近似生理渗透压，

(c)pH调节剂	必要时，适量，调节pH至2.0~7.0，
		(d)空气置换气体	适量，控制溶液溶氧值不超过5mg/L。

在本发明中，渗透压调节剂为葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸中的一种或多种，调节溶液渗透压近似生理渗透压。

在本发明中，pH调节剂为盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水中的一种或多种。

在本发明中，空气置换气体为氮气、二氧化碳中的一种或多种。

本发明通过用空气置换气体置换溶液中的氧气，并添加渗透压调节剂调节至近似生理渗透压和pH调节剂调节至2.0~7.0的处方。

在本发明中，已经发现，不经过空气置换气体置换的处方稳定性较差，即使将产品保存在10℃条件下，在2年内含量下降明显高于经过空气置换气体置换的处方。

在本发明中，已经发现，将本发明组合物样品的保存温度定为2~30℃，其中优选2~10℃。

本发明一些实例制备的制剂产品稳定性良好，长期试验2年质量符合要求。

具体实施方式

以下结合实施例清晰说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

一、试验例部分

试验例1：配方和制备工艺试验

下表显示了一些包含丹参酮IIA磺酸钠注射注射液的配方，制成的注射液制剂和一些产品的性能。在本发明中，为表述方便，提及“活性成分”或“活性剂”时，是指丹参酮IIA磺酸钠，WFI表示注射用水。

配方号

#500

#501

#502

#503

#504

#505

#506

#507

活性剂

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

0.5g

葡萄糖

5g

5g

5g

2.5g

5g

山梨醇

5.6g

2.8g

混合糖

5g

氮气

适量

适量

适量

适量

二氧化碳

适量

亚硫酸钠

3g

3g

WFI加至

100ml

100ml

100ml

100ml

100ml

100ml

100ml

100ml

以上各配方药液使用1M盐酸或者1M氢氧化钠调节pH至4.5±0.2。

以上“混合糖”是甘露醇与右旋糖苷以1：1的混合物。

#500和#501的具体工艺为：取处方量95%的注射用水，投入处方量的亚硫酸钠(和存在时的渗透压调节剂)，溶解，投入丹参酮IIA磺酸钠，溶解，加水定容，过滤并除菌，灌装，扎盖，灯检，即得。

#502至#506的具体工艺为：取处方量95%的注射用水，通入空气置换气体使其溶液中溶解氧降至2.5mg/L以下(在1.3~1.6mg/L之间)，投入渗透压调节剂使其溶解，溶解完毕后投入处方量的丹参酮IIA磺酸钠，溶解，用pH调节剂调节至4.3~4.7，加水定容，再次检查溶氧值是否在2.5mg/L以下(在1.3~1.6mg/L之间)，过滤并除菌，灌装，扎盖，灯检，即得。

#507的具体工艺为：取处方量95%的注射用水，投入处方量的葡萄糖，溶解，投入丹参酮IIA磺酸钠，溶解，加水定容，过滤并除菌，灌装，扎盖，灯检，即得。

增加配方#508：配方除了将5g葡萄糖替换为0.9g氯化钠外，其它成分和配制方法与#502相同。

增加配方#508：配方除了不使用葡萄糖外，其它成分和配制方法与#502相同。

本发明参考国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-10001(HD-1014)-2002中含量测定方法，以对照品外标法法进行本发明组合物中活性剂的含量进行检验(本发明其它试验均可使用此方法测定)，具体方法如下：精密量取本发明组合物适量，用水稀释制成每1ml中含丹参酮IIA磺酸钠5μg的溶液，照紫外可见分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅣA)，在波长271nm处测定吸光度，精密称取对照丹参酮IIA磺酸钠适量，加水溶解并稀释至每1ml含丹参酮IIA磺酸钠5μg的溶液，同法测定，计算。

另外在考察本发明组合物的化学成分变化情况时，可以采用以下HPLC法测定其中有关物质的量或这些有关物质的变化情况，在进行HPLC测定时，均扣除溶剂、辅料的影响。高效液相色谱法测定有关物质的方法，照《中国药典》2005年版二部附录V D进行，包括以下步骤：

(i)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以浓度为0.05M并用醋酸调pH值为3.0的醋酸铵溶液与甲醇的体积比为35：65的混合溶液为流动相，检测波长为270nm，调节流速至丹参酮IIA磺酸钠的保留时间约为8分钟，理论板数按丹参酮IIA磺酸钠峰计算应不低于2500，丹参酮IIA磺酸钠峰与其它峰的分离度应大于1.2；

(ii)有关物质检查：取丹参酮IIA磺酸钠适量，加流动相溶解，制成浓度约为100ug/ml的溶液，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高约为满量程的20%；另取丹参酮IIA对照品适量，加流动相制成浓度为10ug/ml的溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图至丹参酮IIA峰保留时间的1.2倍；再精密量取对照溶液与供试品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至丹参酮IIA峰保留时间的1.2倍；供试品溶液的色谱图中各杂质色谱峰面积之和，除以对照溶液主峰面积，计算有关物质的总量；供试品溶液的色谱图中最大的单个杂质的色谱峰面积除以对照溶液主峰面积，计算单个杂质的量。

按照药品注册审批要求和中国药典2010版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对上文制备的编号为#500至#507的丹参酮IIA磺酸钠注射液进行影响因素试验，并考察各样品的性状(肉眼观察)、pH值、相对含量(%，计算各时间点相对于0时间点的百分含量)。各批样品的结果如下：

#501：

#500、#508和#509的结果与#501基本相同，例如#500和#508高温10天的相对含量分别为93.8%和94.4%。

#502：

#503：

#504：

#505：

#506：

#507：

通过以上丹参酮IIA磺酸钠注射液影响因素结果可以看出，处方中仅含葡萄糖的处方(#507)极其不稳定，添加抗氧剂处方(#500、#501)含量下降明显，而经过空气置换气体处理的处方(#502~#506)含量下降不明显。

按照中国药典2010版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对以上#502、#506和#507三个试样进行稳定性考察，并分别考察性状(肉眼观察)、pH值、相对含量(%，计算各时间点相对于0时间点的含量百分数)。结果如下：

试验例2：配方和制备工艺试验

基本配方：

活性剂	0.5g
		葡萄糖	5g
WFI加至	100ml

制备工艺：

(i)取注射用水(新制保存不超过48小时，室温，溶氧值9.25mg/L)，通氮气至溶液溶氧值达到0~7mg/L范围内的某一特定值(±0.02mg/L)；

(ii)取注射用水约95ml，加入葡萄糖，溶解，加入丹参酮IIA磺酸钠(原料药的有关物质总量经HPLC法测定为2.22%)，搅拌溶解；

(iii)测定步骤(ii)所得溶液的pH值，必要时用1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液调节pH值至4.5±0.1，补加注射用水至100ml搅拌均匀；测试溶液的溶解氧，必要时通氮气使溶液中的溶解氧达到步骤(i)规定的溶解氧范围内；

(iv)使所得溶液在无菌条件下进行过滤并除菌，灌装到预先用氮气吹扫的玻璃瓶中，每瓶分装2ml药液，密封，即得到可作为注射液的组合物。

用以上配方和方法配制22个注射液组合物，它们的配方编号和对应的最终药液溶氧值(mg/L，±0.02)如下表：

No.	溶氧值	N	No.	溶氧值	N
						R1	0	1.25	R12	1.5	1.11
R2	0.05	1.32	R13	1.8	1.28
						R3	0.1	1.19	R14	2.1	1.26
R4	0.2	1.28	R15	2.5	1.38
						R5	0.3	1.11	R16	3.0	2.98
R6	0.4	0.98	R17	3.5	3.72
						R7	0.5	1.26	R18	4.0	4.84
R8	0.6	1.03	R19	4.5	>5
						R9	0.8	1.27	R20	5.0	>5
R10	1.0	1.19	R21	6.0	>5
						R11	1.2	1.28	R22	7.0	>5

配制的各药液，经HPLC法测定，其中的有关物质总量(扣除溶剂和辅料)在2.17%~2.36%之间，与原料基本上相同，表明药液配制过程不影响有关物质的变化。

将上述22个液体组合物置于45℃高温避光条件下放置100天(并于第25、50、75天置4-8℃冰箱中放置24小时)。测定经高温处置和未经高温处置样品的各药液中有关物质总量，以下式计算各配方在经高温处置后的有关物质变化倍数(在本发明中可以以N表示)：有关物质变化倍数(N)=高温处置后药液中有关物质总量÷未经高温处置药液中有关物质总量。例如对于某样品，其经高温处置后药液中有关物质总量为Y1，未经高温处置药液中有关物质总量Y0，则该样品有关物质变化倍数计算式为：N=Y1÷Y0。当N值为1时表明有关物质无变化，当N值越大时有关物质变化越大。制备的各样品有关物质变化倍数(N)见上表。从表中结果可见，当溶氧值在3.0mg/L以上(含)时，样品经高温处置有关物质总量大大增加，而当溶氧值在2.5mg/L以下(含)时，显示活性成分具有良好的稳定性。另外，发明人出人意料地发现，对于溶氧值在0.4mg/L以下(含)的R1~R6六个样品，如此处置的样品均出现沉淀物。

在第二组平行的试验中，申请人参考以上R1至R22这22个配方和方法，不同的是将pH值调节为3.5或5.5，结果显示在两个pH下均显示与上面R1至R22这22个配方基本上相同的结果，即溶氧值在0.4mg/L以下的样品均出现沉淀，而溶氧值在3.0mg/L以上的样品高温处置后有关物质变化倍数(N)大于2。

在第三组平行的试验中，申请人参考以上R1至R22这22个配方和方法，不同的是将其中的渗透压调节剂更换为甘露醇或山梨醇，结果显示在两种渗透压调节剂下均显示与上面R1至R22这22个配方基本上相同的结果，即溶氧值在0.4mg/L以下的样品均出现沉淀，而溶氧值在3.0mg/L以上的样品高温处置后有关物质变化倍数(N)大于2。

在第四组平行的试验中，申请人参考以上R1至R22这22个配方和方法，不同的是在配方中还加入亚硫酸氢钠(用量为达到组合物的0.1%(w/v))或者依地酸钙钠(用量为达到组合物的0.01%(w/v))或者氯化钠(用量为达到组合物的0.9%(w/v))。结果显示，对于溶氧值低于(等于)5mg/L的样品，加入亚硫酸氢钠或者依地酸钙钠或者氯化钠后与未加它们的R1~R20相比样品高温处置后有关物质变化倍数(N)无明显变化(变化值不超过10%)，但是令人意外的是，对于溶氧值低于2.5mg/L以下(含)的样品，这些加入亚硫酸氢钠或者依地酸钙钠或者氯化钠的样品均出现沉淀。

以上四组平行的试验中获得的溶氧值低于4mg/L(含)的样品，将它们在室温下或者在冰箱(4~8℃)放置100天后，出现沉淀的情况与高温处置的相同。

在以上第一组平行试验所获得的R1至R22这22个样品中，取其中的R5、R8、R10、R12、R13，这些样品在避光条件下，分别于低温(4~8℃)、室温(20~25℃)和高温(45℃)放置100天，测定这些样品在放置100天后的溶氧值，结果显示对于每一个配方的样品，在不同温度下放置100天后溶氧值基本相同，并且与它们初始测定值基本相同(相差均小于10%)。另外，本发明上述R5、R8、R10、R12、R13五个试样，它们在用0.9%稀释10~250倍后，在低温(4~8℃)或室温(20~25℃)下放置24小时后，未见沉淀出现。

二、制备本发明组合物的实施例部分

在以下实施例中，如未另外说明，所用空气置换气体为氮气，所用的pH调节剂(如果需要的话)为1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。设定的配方参数中，pH值可以在±0.1个pH单位范围内波动；溶氧值可以在±0.02个溶氧值单位(mg/L)范围内波动。所用原料药丹参酮IIA磺酸钠的有关物质总量为1.44%。

实施例1

配方：

丹参酮IIA磺酸钠        0.5g

葡萄糖                 5g

注射用水加至           100ml

配方参数：pH=4.5；溶氧值=1.45mg/L。

制备工艺：

(i)取注射用水(室温，新制保存不超过48小时)，通空气置换气体至溶氧值达到规定值；

(ii)取配方量约95%的注射用水，加入渗透压调节剂，溶解，加入活性成分，搅拌溶解；

(iii)测定步骤(ii)所得溶液的pH值，必要时用1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液调节pH值至规定值，补加注射用水至100ml搅拌均匀；测试溶液的溶解氧，必要时通空气置换气体使溶液中的溶解氧达到步骤(i)规定的溶解氧范围内；

(iv)使所得溶液在无菌条件下依次用0.4um和0.22um微孔滤膜进行过滤并除菌，灌装到预先用空气置换气体吹扫的安瓿瓶中，每瓶分装2ml药液，熔封，即得到可作为注射液的本发明组合物。亦可在每瓶中分装5ml或10ml药液。在一些另外的试验中，本实施例1的药液分装在预先用空气置换气体吹扫的西林瓶中，每瓶分装2ml药液，用胶塞密封。经上文试验例2方法考察两种瓶子封装的药液的有关物质变化倍数(N)和沉淀情况，结果显示两种包装的药液有关物质变化倍数(N)均在1.17-1.19之间，而且均未出现沉淀，说明不同包装对产品性能没有实质性影响。

实施例2

配方：

丹参酮IIA磺酸钠    0.5g

葡萄糖             5g

注射用水加至       100ml

配方参数：pH=4.5；溶氧值=0.55mg/L。

使用二氧化碳为空气置换气体，其它同实施例1。

实施例3

配方：

配方参数：pH=5.5；溶氧值=2.50mg/L。

参考实施例1方法进行。

实施例4

配方：

配方参数：pH=6.0；溶氧值=1.03mg/L。

参考实施例1方法进行，苯甲醇与葡萄糖一同加入。

实施例5

配方：

丹参酮IIA磺酸钠        0.5g

甘露醇糖               5g

注射用水加至           100ml

配方参数：pH=3.5；溶氧值=2.04mg/L。

参考实施例1方法进行，苯甲醇与葡萄糖一同加入。

实施例6

配方：

丹参酮IIA磺酸钠        0.2g

葡萄糖                 5g

注射用水加至           100ml

配方参数：pH=4.5；溶氧值=1.5mg/L。

参照实施例1方法制备。

实施例7

配方：

丹参酮IIA磺酸钠        0.4g

葡萄糖                 5g

注射用水加至           100ml

配方参数：pH=3.5；溶氧值=1.9mg/L。

参照实施例1方法制备。

实施例8

配方：

丹参酮IIA磺酸钠     0.75g

葡萄糖              5g

注射用水加至        100ml

配方参数：pH=5.5；溶氧值=1.2mg/L。

参照实施例1方法制备。

实施例9

配方：

丹参酮IIA磺酸钠          1.0g

葡萄糖                   5g

注射用水加至             100ml

配方参数：pH=4.5；溶氧值=1.7mg/L。

参照实施例1方法制备。

以上实施例1-9的样品，在低温(4~8℃)和室温(20~25℃)下放置24月后，经测定，活性成分含量仍然在标示量的95%以上，有关物质总量不超过2.5%，未见有沉淀出现。在经24个月放置后其它指标亦均符合标准WS-10001-(HD-1014)-2002的规定，表明本发明组合物具有良好的药学性能。

Claims (11)

1.一种溶液型的组合物，其中包含：(a)丹参酮IIA磺酸钠、(b)渗透压调节剂、和(c)水；所述丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.02～5%(w/v)，所述渗透压调节剂用量为调节溶液渗透压至近似或者高于生理渗透压的量；该组合物的溶氧值为0.5～2.5mg/L。 

2.根据权利要求1的组合物，其为注射液。

3.根据权利要求1的组合物，其是经过使用生理学可接受的空气置换气体处理后，使得组合物中的溶氧值为0.5～2.5mg/L而得到的。 

4.根据权利要求3的组合物，其中生理学可接受的空气置换气体选自氮气、二氧化碳、及其组合。 

5.根据权利要求1的组合物，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、及其组合。 

6.根据权利要求1的组合物，其pH为3.5～5.5。 

7.根据权利要求1的组合物，其中还包括pH调节剂。 

8.根据权利要求7的组合物，其中pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、柠檬酸、碳酸氢钠、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢氧化钠、枸橼酸盐、氨水、及其组合。 

9.根据权利要求1的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.1～2%(w/v)。 

10.根据权利要求1的组合物，其中丹参酮IIA磺酸钠在溶液中的浓度为0.2～1%(w/v)。 

11.制备权利要求1至10任一项所述组合物的方法，其包括以下步骤： 

(i)使水中的溶解氧降低到所述组合物规定的溶解氧值以下； 

(ii)向适量水中加入渗透压调节剂使其溶解，再加入丹参酮IIA磺酸钠，使其溶解； 

(iii)任选地用pH调节剂调节溶液的pH值至所述组合物规定的pH值范围内，补加水至配方全量；再任选地测试溶液的溶解氧，必要时使溶液中的溶解氧达到所述组合物规定的溶解氧范围内； 

(iv)使所得溶液过滤并除菌，灌装到玻璃瓶中，密封，即可。