CN115969782A - 一种辅酶q10注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了辅酶Q10注射液及其制备方法，所述注射液由辅酶Q10、增溶剂、渗透压调节剂、防腐剂和抗氧剂组成，其制备方法调整了抗氧剂加入顺序、渗透压调节剂和防腐剂加入方式，通过煮沸、保温、熔融灌封充气、灭菌等工序制成符合注射剂要求的可静脉滴注和肌肉注射的制剂。本发明方法解决了辅酶Q10的低温析晶问题，增强了制剂稳定性，稳定性试验和配伍试验中主药含量与杂质总量均未出现明显下降或上升，提高了辅酶Q10的临床应用水平及生物安全性，方便使用。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制剂领域，具体涉及一种辅酶Q10注射液及其制备方法。
背景技术
辅酶Q10，化学名称为2-[(全-E)3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲基-2,6,10，14,18,22,26,30,34,38-四十癸烯基]-5,6-二甲氧基-3-甲基-p-苯醌，是真核细胞线粒体中电子传递链和有氧呼吸的参与物质之一，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，可促进氧化磷酸化反应和保护生物膜完整，能显著提高人体免疫力，临床主要用于心血管疾病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗，国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。
辅酶Q10为黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭无味，易溶于氯仿、苯、四氯化碳，溶于丙酮、乙醚，微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。分子机构中存在醌基，见光、遇氧易分解。这些物理化学性质使制备长期稳定的辅酶Q10注射液十分困难。现有技术中，辅酶Q10剂型较为全面，包括口服溶液、片剂、胶囊、亚微乳、冻干粉针、静脉输注注射液、水针等，由于水溶解度低和首过效应，口服制剂的生物利用度不佳，制备注射制剂时则需要加入增溶剂以改善溶解度，如聚山梨酸酯80(吐温80)、丙二醇、PEG等。
CN1270702C公开了一种可直接用于静脉输注的辅酶Q10注射液及其制备方法。该静脉输液以辅酶Q10为活性成分，与吐温80、注射用溶剂和渗透压调节剂组成。辅酶Q10与吐温80混溶，加入渗透压调节剂和注射用溶剂配制成静脉输液。该处方使用含量较高的吐温80，制备过程加入注射用活性炭，可能造成安全隐患，且高温试验时间较短，含量结果较差，致使产品有效期较短。
CN1861045A公开了一种辅酶Q10静脉输注注射液，以辅酶Q10为活性成分，以聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物为增溶剂，解决了稳定性问题，但混合增溶剂可能导致较严重的毒副作用。
CN1965805A公开了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，由辅酶Q10、大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸、注射用水组成。通过高速匀浆机或超声波震荡制初乳，高压均质机制成乳剂。该种制剂为水包油型，减轻了刺激性、过敏、溶血等副反应，但乳剂易分层、储存困难，产品有效期较短。
CN106491520A公开了一种辅酶Q10注射液制剂及其制备方法，以辅酶Q10为活性成分，与增溶乳化剂、表面活性剂、抗氧剂、等压渗透剂组成。通过加热溶解、增溶乳化剂和表面活性剂的协同作用，达到制备长期稳定的注射制剂的目的，但添加剂量大，制备工艺含有活性炭除菌，可能造成安全隐患，也未提供低温储存条件下的实验数据，无法明确低温下辅酶Q10的溶解情况。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种辅酶Q10注射液及其制备方法，解决了辅酶Q10水不溶性问题和低温析晶问题，减少氧气、光、热等外界因素对制剂稳定性的影响，控制长期贮存中杂质总含量，提高药品安全性和临床应用水平。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种辅酶Q10注射液，按重量份数计包括以下组分为：50份辅酶Q10，300～12000份增溶剂，180～1014份渗透压调节剂，1.5份防腐剂，15份抗氧剂和20000份注射用水。
在一些典型的实施方案中，所述辅酶Q10注射液，按重量份数计包括以下组分为：50份辅酶Q10，700份增溶剂，180份渗透压调节剂，1.5份防腐剂，15份抗氧剂和20000份注射用水。
进一步的，所述增溶剂选自吐温80、丙二醇、PEG400、Kolliphor HS15、KolliphorELP中的一种或几种；优选为吐温80、丙二醇或PEG400中的一种或几种；更优选为吐温80
进一步的，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、碳酸氢钠中的一种或几种，优选为氯化钠。
进一步的，所述防腐剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、乳糖、果糖中的一种或几种，优选为亚硫酸氢钠。
进一步的，所述抗氧剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、乙酸酯维生素E、维生素C、没食子酸丙酯中的一种或几种，优选为维生素E。
进一步的，所述辅酶Q10注射液的pH为3.2～5.0。
进一步的，所述辅酶Q10注射液还包括酸度调节剂，选自柠檬酸、乳酸、磷酸中的一种或多种。
在一些典型的实施方案中，所述辅酶Q10注射液，按重量份数计包括以下组分为：50份辅酶Q10，700份吐温80，180份氯化钠，1.5份亚硫酸氢钠，15份维生素E和20000份注射用水。
进一步的，所述制备方法的具体制备过程如下：
1)按配方称取各组分，将处方量的辅酶Q10、增溶剂和抗氧剂于水浴条件下加热混溶，将渗透压调节剂与防腐剂分别配制成溶液加入，补加注射用水至全量，搅拌溶解；
2)将步骤1所得溶液煮沸，保温，打循环使药液均匀，通过精密过滤器过滤。调整装量控制装置，控制每支装量，灌封同时充二氧化碳气体。药液灌封后高压蒸气灭菌；
3)检漏，灯检，外包。
在一些典型的实施方案中，所述步骤2)的具体过程为：将步骤1所得溶液煮沸20min，75℃保温5分钟，打循环使药液均匀，通过0.45μm、0.22μm精密过滤器过滤。调整装量控制装置，使每支装量为2.25-2.30ml，灌封同时充二氧化碳气体前后各10s。药液灌封后高压蒸气灭菌，灭菌温度105℃，时间30分钟。
本发明的有益效果：本发明的辅酶Q10注射液解决了目前市售相同剂型共有的析晶问题，将水不溶的辅酶Q10同时溶于吐温80和维生素E，且将氯化钠和亚硫酸氢钠配制成溶液加入，减少了制剂混合不均现象，提高了稳定性；选择二氧化碳充气，控制杂质总含量，提高了安全性；保证API溶解均匀前提下缩短配液时间，简化了工艺。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的本领域技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
【含量测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定。避光操作。
供试品溶液：取本品20mg，精密称定，加无水乙醇约40ml，在50℃水浴中振摇溶解，放冷后，移至100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取辅酶Q10对照品和辅酶Q9对照品适量，用无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2mg的混合溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-无水乙醇(1：1)为流动相；柱温35℃；检测波长为275nm；进样体积20μl。
一、产品配方筛选
在下面实施例中，产品配方的制剂规格为5mg/2ml，其中辅酶Q10为主药，添加1.5g亚硫酸氢钠为防腐剂，15g维生素E为抗氧剂，根据不同配方配制，加注射用水值20000ml，pH范围为3.2-5.5。
实施例1-12制备方法为：按配方称取各组分，将处方量的辅酶Q10原料药、吐温80或PEG400、丙二醇于75℃水浴条件下加热混溶，加入剩余固体辅料(氯化钠、亚硫酸氢钠和维生素E)，加注射用水20000ml，搅拌溶解并75℃保温20分钟，打循环使药液均匀，通过0.45μm、0.22μm精密过滤器过滤。调整装量控制装置，使每支装量为2.25-2.30ml，熔融灌封同时充氮气前后各10s。高压蒸汽灭菌，灭菌温度105℃，时间30分钟。
本发明对注射液增溶剂进行过细致筛选。考察不同用量吐温80对辅酶Q10的含量影响，实施例1～3和实施例8研究结果显示辅酶Q10与吐温80优选重量比为1：14，过低的重量比使辅酶Q10不溶，过高的重量比使注射液呈乳状。
实施例4～7考察混合增溶剂对辅酶Q10的含量影响，研究结果显示注射液不溶性微粒超过注射液不溶性微粒要求(每ml注射液中≥10μm微粒少于20个，≥25μm微粒少于2个)，且混合增溶剂有较大的毒副作用。
本发明对注射液pH值进行过细致的研究，实施例7、实施例10～12研究结果显示，辅酶Q10注射液在pH值3.2～5.0范围内稳定，溶液澄明，含量和杂质均未出现明显变化。所用pH值调节剂涉及多种，优化后的酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸中的一种或多种。
二、配制方法优化
在下面实施例中，产品配方制剂规格为5mg/2ml，产品组成为实施例8的配方，以实施例1-12制备方法为原方法，以原方法为基础改变条件，根据不同方法配制，pH范围为3.2-5.5。
本发明对辅酶Q10注射液的制备方法进行了细致研究。实施例8、9和实施例13、14的研究结果对比显示，进行煮沸的溶液比未煮沸的更加均一，药物含量更高，总杂质含量增长减缓，循环冻融试验结果显示渗透压调节剂优选为氯化钠。
| 编号 | 相对百分含量％ | 总杂％(冻融前) | 总杂％(冻融后) |
| 实施例8 | 96.80 | 0.807 | 1.052 |
| 实施例9 | 95.72 | 0.744 | 1.453 |
| 实施例13 | 99.56 | 0.536 | 0.858 |
| 实施例14 | 97.80 | 0.763 | 1.186 |
实施例8、15、16对灌封时充氮气、不充气、充二氧化碳气体进行考察，结果显示充氮气比不充气的溶液药物含量更高、总杂质含量更少，稳定性试验中充二氧化碳气体比充氮气的溶液杂质变化更小。
实施例16-18结果显示，调整维生素E加入顺序、将氯化钠和亚硫酸氢钠分别配制成溶液加入均比原始制备方法所得溶液更均一、稳定。
实施例18～21结果显示药物含量未有明显差别，缩短混合时间可使药物与辅料溶解完全。
本发明的最终目的使制备成具有临床应用价值的辅酶Q10注射液，对实施例19的处方和制备方法制成两批样品(批号分别为210801、210802)，进行稳定性试验，试验数据如下：
表2.210801、210802批稳定性试验结果
表2结果显示利用本发明制备的辅酶Q10注射液具有良好的稳定性，药物相对百分含量和总杂含量在30天内变化较小，无低温析晶现象发生，本品在与市售产品相同的储存条件下有效期更长。
对比例
在下面对比例中，产品配方的制剂规格为5mg/2ml，以实施例8为基础，根据不同配方配制，加注射用水20000ml，pH范围为3.2-5.5，制备方法同实施例1～12。
实施例8和对比例1、2所制得的辅酶Q10注射液制剂的性能参数，不溶性微粒数目由不透光度检测法测定，辅酶Q10含量由高效液相色谱法测定，测定结果如下表所示：
表1.辅酶Q10注射液低温储存(冰箱，4℃)稳定性测定结果
表1结果显示，低温储存时，防腐剂亚硫酸氢钠和抗氧剂维生素E对维持辅酶Q10注射液稳定性具有正面作用，实施例8的注射液十天内未出现析晶现象，不溶性微粒数目符合要求，辅酶Q10初始含量较高且相对百分含量变化小。
以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种辅酶Q10注射液，按重量份数计包括以下组分为：50份辅酶Q10，300～12000份增溶剂，180～1014份渗透压调节剂，1.5份防腐剂，15份抗氧剂和20000份注射用水。
2.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，按重量份数计包括以下组分为：50份辅酶Q10，700份增溶剂，180份渗透压调节剂，1.5份防腐剂，15份抗氧剂和20000份注射用水。
3.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述增溶剂选自吐温80、丙二醇、PEG400、Kolliphor HS15、Kolliphor ELP中的一种或几种；优选为吐温80、丙二醇或PEG400中的一种或几种；更优选为吐温80。
4.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、碳酸氢钠中的一种或几种，优选为氯化钠。
5.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述防腐剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、乳糖、果糖中的一种或几种，优选为亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述抗氧剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、乙酸酯维生素E、维生素C、没食子酸丙酯中的一种或几种，优选为维生素E。
7.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述辅酶Q10注射液的pH为3.2～5.0。
8.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述辅酶Q10注射液还包括酸度调节剂，选自柠檬酸、乳酸、磷酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液，其特征在于，所述辅酶Q10注射液，按重量份数计包括以下组分为：50份辅酶Q10，700份吐温80，180份氯化钠，1.5份亚硫酸氢钠，15份维生素E和20000份注射用水。
10.权利要求1所述辅酶Q10注射液制备方法，包括以下步骤：
1)按配方称取各组分，将处方量的辅酶Q10、增溶剂和抗氧剂于水浴条件下加热混溶，将渗透压调节剂与防腐剂分别配制成溶液加入，补加注射用水至全量，搅拌溶解；
2)将步骤1所得溶液煮沸，保温，打循环使药液均匀，通过精密过滤器过滤；调整装量控制装置，控制每支装量，灌封同时充二氧化碳气体；药液灌封后高压蒸气灭菌；
3)检漏，灯检，外包；
优选地，所述步骤2)的具体过程为：将步骤1所得溶液煮沸20min，75℃保温5分钟，打循环使药液均匀，通过0.45μm、0.22μm精密过滤器过滤；调整装量控制装置，使每支装量为2.25-2.30ml，灌封同时充二氧化碳气体前后各10s；药液灌封后高压蒸气灭菌，灭菌温度105℃，时间30分钟。
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