CN103859395A - 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其组成成分及其重量份数如下：辅酶Q106份；椰子油26-30份；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯51-55份；聚乙二醇-40011-15份。本发明以自乳化释药系统为载体，难溶于水生物利用度低的辅酶Q10的体内吸收率显著提高，可以用于制备水分散型的辅酶Q10保健品制剂或填充于软胶囊中，并可广泛应用于脂溶性膳食补充剂的开发。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种自乳化释药体系，尤其涉及一种用于提高辅酶Q10等脂溶性膳食补充剂吸收率的自乳化释药体系。
背景技术
辅酶Q10（CoQ10），又称泛醌，是一种在动植物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，与线粒体内膜相结合，在人体细胞呼吸链的电子传递中起重要作用。其结构近似于维生素K，室温下为黄色或橙黄色结晶粉末，对光、热敏感，易溶于乙醇和油相溶剂中。由于辅酶Q10的异戊二烯结构极不稳定，易被空气中的氧及光线氧化和分解，受热或遇到金属离子更加速分解，往往导致相关产品中辅酶Q10含量偏低，影响了产品的质量和实际使用效果。
辅酶Q10集治疗、保健、预防功效于一体，在日本、美国等发达国家已广泛使用。辅酶Q10具有抗氧化与膜稳定作用，改善心肌代谢；可增强血清中超氧化物歧化酶活性，降低血清中丙二醛含量；增加ATP合成，清除自由基，降低心血管的过氧化态和胞浆NADH水平，舒张血管，降低血压。其营养保健功效包括缓解体力疲劳、抗氧化、提高免疫力、辅助调节血脂等，因此可作为抗氧化剂，或非特异性免疫增强剂；临床应用是心脑血管疾病等的辅助治疗，如抗阿霉素的心脏毒性作用等，主要与辛伐他汀等他汀类药物联合作用，可治疗慢性心力衰竭，改善冠心病患者的心功能。
目前市售的辅酶Q10产品主要包括注射剂、片剂、胶囊、油丸等剂型，由于其亲脂性的特点，在选择恰当的载体剂型及给药途径方面需要进行更为深入的探索。
通过检索，发现如下两篇与本发明专利申请相关的专利公开文献：
1、辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法与应用（CN101596177），公开了一种辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法与应用。该组合物由下述质量份的物质组成：辅酶Q100.5-20、中链脂肪酸甘油三酯大于0小于等于30、磷脂0.5-50、表面活性剂5-50、助溶剂10-60；所述表面活性剂为亲水亲油平衡值大于等于10的表面活性剂，所述助溶剂为碳链中碳原子为1-3的醇。将上述组分在50-55℃加热、搅拌至混合均匀，即得辅酶Q10自乳化组合物；整个制备过程要求避光操作。本发明的辅酶Q10自乳化组合物在水性介质中可充分自乳化形成粒径在200nm以下的纳米乳，解决了辅酶Q10难溶性的问题，同时可明显提高辅酶Q10的生物利用度，改善辅酶Q10的稳定性，可用于辅酶Q10作为活性成分的药品、保健食品、以及化妆品添加剂使用。
2、用自乳化制剂释放亲脂性辅酶Q10（CoQ10）及其他膳食组分（CN101022786），提供了一种新的食品添加剂制剂，所述制剂是基于对包括辅酶Q10和可选择的其他亲脂性低水溶性的膳食组分以及油脂混合物的特殊油相的应用，所述油脂混合物含一种或多种乳化剂，由C1至C4碳链长度的短链醇和饱和、单不饱和或双不饱和(共轭或非共轭)C6至C24碳链长度的脂肪酸所生成的单酯，中链碳的脂肪酸单或双酯，或者以上的混合物。该制剂在水介质中采以自乳化的形式，例如模拟胃液，其可增加亲脂性膳食成分的高的经口的生物利用度。
本发明专利申请仅采用油相、乳化剂及助乳化剂三相与辅酶Q10组合，不添加磷脂及其它油脂混合物，并通过动物实验对辅酶Q10吸收率的改善进行了评价。同时，选择天然功能性植物油脂椰子油作为自乳化体系的组分，椰子油在机体内可快速消化，不易在组织中作为脂肪沉积，且具有抗病毒和抗菌、促进新陈代谢等多种功效，可作为运动员食品、保健食品等健康食品原料。
因此，通过对比，本发明专利申请与上述专利公开文献存在本质的不同。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种以自乳化释药体系为载体的辅酶Q10制剂，以有效提高辅酶Q10等亲脂性膳食补充剂的口服吸收率。
为了实现上述目的，本发明所采用的的技术方案如下：
一种高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其组成成分及其重量份数如下：
而且，所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的亲水亲油平衡值为14。
而且，所述聚乙二醇-400的亲水亲油平衡值为8。
而且，所述椰子油为原生态椰子油，其月桂酸含量≥30%。
上述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系的制备方法，：步骤如下：
⑴按重量份数分别称取椰子油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇-400混合后，得混合物；
⑵精密称取辅酶Q10加入步骤⑴中混合物中，60℃水浴溶解，涡旋混匀，即得辅酶Q10自乳化释药体系。
上述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系在制备水分散型的辅酶Q10保健品制剂或软胶囊方面的应用。
上述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系在制备脂溶性膳食补充剂方面的应用。
本发明的优点和积极效果是：
1、本发明以自乳化释药系统为载体，难溶于水生物利用度低的辅酶Q10的体内吸收率显著提高，可以用于制备水分散型的辅酶Q10保健品制剂或填充于软胶囊中，并可广泛应用于脂溶性膳食补充剂的开发。
2、本发明所采用的油相是中链脂肪酸椰子油，具有抗氧化、降低血浆胆固醇、改善运动功能等多种生理活性。
3、本发明产品制剂体外溶出度高，10min内药物释放比例可达97.6%，粒径小于200nm且分布均匀，常温及冻融稳定性良好；经灭菌充氮密封后常温放置三个月，体系保持澄清透明，粒径在200nm左右，辅酶Q10含量下降4%。在4500lx光照24h及60℃高温的条件下，以自乳化体系为载体的辅酶Q10含药量明显提高，均可维持在95%以上。在4℃低温及冻融处理后，体系粒径小于250nm。
4、本发明体系仅采用油相、乳化剂及助乳化剂三相与辅酶Q10组合，不添加磷脂及其它油脂混合物，并通过动物实验对辅酶Q10吸收率的改善进行了评价。同时，选择天然功能性植物油脂椰子油作为自乳化体系的组分，椰子油在机体内可快速消化，不易在组织中作为脂肪沉积，且具有抗病毒和抗菌、促进新陈代谢等多种功效，可作为运动员食品、保健食品等健康食品原料。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明；下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法；本发明中所使用的试剂，如无特殊说明，均为本领域的常规试剂；本发明中的各原料百分数含量均为重量百分含量。
本发明中所使用的乳化剂为Labrasol（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯），其亲水亲油平衡值为14；助乳化剂为PEG-400（聚乙二醇-400），其亲水亲油平衡值为8；椰子油为原生态椰子油，其月桂酸含量≥30%。
实施例1
一种高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其组成成分及其重量份数如下：
上述高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系的制备方法，步骤如下：
按上述重量百分数分别称取辅酶Q10、椰子油、Labrasol和PEG-400混合，60℃水浴溶解，涡旋混匀，得辅酶Q10自乳化释药体系（6%，g/mL）。
实施例2
一种高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其组成成分及其重量份数如下：
制备方法同实施例1。
本发明高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系的动物实验结果如下：
经动物实验证实，本发明产品可以明显的提高辅酶Q10的吸收性能，其实验步骤和结果如下：
⑴实验动物来源
SD大鼠，体重（250±30）g，清洁级，动物在标准动物房中饲养（温度22～25℃，湿度55±5%，24h昼夜交替），每日自由摄取去离子水和标准饲料。对实验大鼠进行颈静脉插管手术，以便进行静脉给药及采集血样工作，术后将大鼠单独放置于代谢笼中进行生理恢复至少12h。
⑵辅酶Q10原料药溶液剂的配制
灌胃用：精密称取辅酶Q10适量，溶于乙醇—PEG400（v/v，1:1）溶液中。
静脉注射用：于100mL注射用生理盐水中加入辅酶Q10（0.25%，w/v）、吐温80（2.5%，w/v），调节pH至5.85，以0.22μm微孔滤膜过滤除去杂质，充氮密封。
⑶口服给药及样品采集
取禁食12h的大鼠十只随机分为两组，分别将辅酶Q10—自乳化释药体系及灌胃用辅酶Q10原料药，按60mg/kg剂量灌胃给予大鼠，于给药后5、15、30min及1、2、4、6、8h分别取血，处理后于-20℃条件下避光冷冻保存。
⑷静脉给药及样品采集
取禁食12h的大鼠十只随机分为两组，分别将溶解于肝素生理盐水中的辅酶Q10—自乳化释药体系及静脉注射用辅酶Q10原料药，按10mg/kg剂量由静脉插管处注射给予大鼠，于给药后5、15、30min及1、2、4、6、8h取血处理后于-20℃条件下避光冷冻保存。
⑸血药浓度的测定
大鼠经口服（60mg/kg）和静脉注射（10mg/kg）给予辅酶Q10—自乳化释药体系及原料药溶液剂后，对实验所得的血浆样品处理后进样HPLC分析，计算血药浓度数据。口服给药后，辅酶Q10能在较短时间内吸收入血并达到较高的血药浓度，达峰时间Tmax为60min（表1），辅酶Q10—自乳化释药体系的峰浓度Cmax值为30.90mg/L，高于辅酶Q10原料药的Cmax16.32mg/L，且口服和静脉给药后其在血浆中的浓度变化趋势是基本一致的。
表1 大鼠经口服和静脉给予原料药及辅酶Q10—自乳化释药体系后的平均血药浓度—时间（mean±SD，n=5）
吸收性能评价：
采用3p97软件对给药大鼠的血浆药物浓度—时间数据进行拟合，计算辅酶Q10—自乳化释药体系及辅酶Q10原料药在给药大鼠血浆中的药代动力学参数（表2）。口服给予辅酶Q10—自乳化释药体系及原料药溶液剂后，药物的吸收半衰期分别为0.65和0.80，吸收速率常数为1.05和0.79，说明以自乳化释药体系为载体的辅酶Q10在体内的吸收速率比辅酶Q10原料药快。乳化后的清除率Cl为1.12L/h，大于原料药溶液剂的Cl值0.49L/h，说明其产生了一定的缓释作用。静脉注射结果与口服的药动学参数情况基本一致。
表2 大鼠经口服和静脉给予原料药溶液剂及辅酶Q10—自乳化释药体系后的药动学参数
生物利用度F是关于药物吸收性能的重要参数，即口服及静脉注射给药后平均血药浓度—时间曲线的AUC比值。辅酶Q10—自乳化释药体系的F值为73.84%，原料药为45.26%，可得以自乳化释药体系为载体，辅酶Q10的吸收率提高了63.15%。
Claims (7)
1.一种高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其特征在于：其组成成分及其重量份数如下：
2.根据权利要求1所述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其特征在于：所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的亲水亲油平衡值为14。
3.根据权利要求1所述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其特征在于：所述聚乙二醇-400的亲水亲油平衡值为8。
4.根据权利要求1所述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系，其特征在于：所述椰子油为原生态椰子油，其月桂酸含量≥30%。
5.如权利要求1至4任一项所述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系的制备方法，其特征在于：步骤如下：
⑴按重量份数分别称取椰子油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚乙二醇-400混合后，得混合物；
⑵精密称取辅酶Q10加入步骤⑴中混合物中，60℃水浴溶解，涡旋混匀，即得辅酶Q10自乳化释药体系。
6.如权利要求1至4任一项所述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系在制备水分散型的辅酶Q10保健品制剂或软胶囊方面的应用。
7.如权利要求1至4任一项所述的高吸收率的辅酶Q10自乳化释药体系在制备脂溶性膳食补充剂方面的应用。
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