CN115487140A - 一种辅酶q10注射剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种辅酶Q10注射剂，还公开了其制备方法。本发明提供的辅酶Q10注射剂组合物包括辅酶Q10、维生素E、蓖麻油RH40、丙二醇、葡萄糖。本发明提供的辅酶Q10注射剂中辅酶Q10的质量稳定性好，且产品不会出现分层，临床用药的有效性和安全性高。

Description

一种辅酶Q10注射剂及制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种辅酶Q10注射剂，以及其制备方法。
背景技术
辅酶Q10又称泛醌，是一种存在于自然界的脂溶性醌类化合物，在人身细胞内参与能量制造及活化，是预防动脉硬化形成最有效的抗氧化成份。泛醌分子中含有一个由多个异戊二烯单位组成的、与对苯醌母核相连的侧链，该侧链的长度根据泛醌的来源而有不同，一般含有n＝6-10个异戊二烯单位，对于哺乳动物来说，n＝10，因此又称辅酶Q10。临床上，辅酶Q10主要用作充血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常、原发性及继发性醛固酮增多症、颈部外伤后遗症、脑血管障碍、失血性休克及肝炎等的辅助治疗药物。
目前含辅酶Q10药物的剂型主要有片剂、胶囊剂和注射剂。其中辅酶Q10注射液为辅酶Q10的灭菌水溶液，含辅酶Q10为标示量的90.0％-110.0％；性状为黄色澄明液体。临床主要肌肉或静脉注射：每日5-10mg，2-4周为一疗程。
辅酶Q10注射液现有常见的生产流程为：原辅料溶解—配制药液—灌封—灭菌—检漏—可见异物检查—包装。其制备原料包括辅酶Q10粉、助溶剂吐温-80以及注射用水等。辅酶Q10注射液制备时加入的吐温-80虽起到助溶作用，但会产生溶血等不良反应，目前注射剂中已不提倡使用吐温-80。更重要的是，现有添加吐温-80制成的辅酶Q10注射液，产品质量稳定性差，加速试验考察发现，注射液中辅酶Q10含量会明显降低，可达到8％以上(标示量为90.0％～110.0％)；且易出现分层现象；这严重影响了辅酶Q10注射液在临床上的使用。
因此，基于以上问题，有必要对辅酶Q10注射剂进行研究改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种辅酶Q10注射剂，同时还提供了其制备方法。本发明提供的辅酶Q10注射剂质量稳定性好，并且注射液澄明均一，不分层。
具体而言，第一方面，本发明提供了一种辅酶Q10注射剂组合物，包括辅酶Q10、维生素E、蓖麻油RH40、丙二醇、葡萄糖。
作为本发明的一种实施方案，所述注射剂组合物中，维生素E的用量为所述辅酶Q10质量的1～2％；和/或，
所述蓖麻油RH40的用量为所述辅酶Q10质量的10～20倍；和/或，
所述丙二醇的用量为每克所述辅酶Q10添加10～25ml；和/或，
所述葡萄糖的用量为所述辅酶Q10质量的12～20倍。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述注射剂组合物中，维生素E的用量为所述辅酶Q10质量的1.2～1.6％；和/或，
所述蓖麻油RH40的用量为所述辅酶Q10质量的12～16倍；和/或，
所述丙二醇的用量为每克所述辅酶Q10添加12～20ml；和/或，
所述葡萄糖的用量为所述辅酶Q10质量的14～20倍。
第二方面，本发明提供了一种辅酶Q10注射剂，以1ml注射液计，包含以下组分：
Figure BDA0003864815900000021
优选地，所述的注射剂，以1ml注射液计，包含以下组分：
Figure BDA0003864815900000022
Figure BDA0003864815900000031
第三方面，本发明提供了一种辅酶Q10注射剂的制备方法，包括步骤：
S1：将辅酶Q10粉加热至熔化，待料液澄明后，加入蓖麻油RH40，加热搅拌，待料液澄明后，再加入维生素E和丙二醇，待料液再次澄明后加入葡萄糖水溶液，之后加入磷酸盐缓冲液，得第一料液；
S2：所述第一料液中添加注射用水至标示量，调节pH值为3.2～5.5，得第二料液；
S3：所述第二料液经过滤、灌封，获得注射剂。
作为本发明的一种优选的实施方案，步骤S1中，所述辅酶Q10粉的用量为5g，所述蓖麻油RH40的用量为60～80g，所述维生素E的用量为60～80mg，所述丙二醇的用量为60～100ml，所述葡萄糖的用量为70～100g；所述步骤S2中，添加注射用水至标示量2000ml。
作为本发明的一种优选的实施方案，步骤S3中，所述灌封采用充氮气灌封方式。
作为本发明的一种优选的实施方案，步骤S3中，所述第二料液平均灌封成1000瓶。
优选地，步骤S2中，调节pH值采用的试剂是NaH2PO4和/或Na2HPO4。
本发明还提供了一种采用本发明所述制备方法获得的辅酶Q10注射剂。
本发明对辅酶Q10注射剂的处方进行了改进，改进后的处方避免了使用吐温-80，处方中添加了丙二醇、蓖麻油RH40等，可显著提高注射剂中辅酶Q10的稳定性，并且分散助溶效果好，制得的产品澄明均一，不会出现分层。本发明提供的辅酶Q10注射剂临床用药的有效性和安全性高。
在本发明辅酶Q10注射剂的制备过程中，辅酶Q10不用先溶于水，在配制时与蓖麻油RH40混合，可以使辅酶Q10原料溶解完全。药液制备好之后灌封时，灌封过程采用充氮气灌封，可排除空气以尽可能避免辅酶Q10接触空气中的氧气而被氧化。
通过处方和生产工艺的以上改进，本发明制得的辅酶Q10注射液质量稳定，提高了临床用药的有效性和安全性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
以下实施例和对比例中采用的原料如辅酶Q10、维生素E、丙二醇、蓖麻油RH40、葡萄糖、丙三醇、聚乙二醇、吐温-80等均为市售商品，可购买获得。其中蓖麻油RH40具体为药用级聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40。
实施例1
本实施例提供的辅酶Q10注射剂，处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；丙二醇60ml；蓖麻油RH40 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本实施例提供的辅酶Q10注射剂的制备过程：
1)按上述处方量取各配料；
2)配制：将辅酶Q10粉倒入不锈钢桶内，缓慢加热至熔化状；待料液澄明后，缓慢加入蓖麻油RH40，加热搅拌，70℃-85℃保温，待料液澄明后，加入维生素E和丙二醇，边搅拌边加热，待料液再次澄明后加入已溶解的葡萄糖溶液，搅拌，加入磷酸盐缓冲液；
3)步骤2)配制好的料液倒入配料罐中，补注射用水至标示量2000ml，搅拌循环15分钟，取样测pH值，内控pH范围在3.2-5.5之间，pH值调节剂选用NaH2PO4及Na2HPO4；
4)料液检测合格后，经0.45、0.22μm过滤器过滤后待灌封；
5)灌封：药液经取样检测合格后，充氮气灌封成1000瓶，每瓶2ml；
6)灭菌、检漏：将灌封后的中间产品进行100℃、30min灭菌，真空检漏；
7)灯检：中间产品在2000lx-3000lx照度下逐支检查可见异物；
8)包装：可见异物检查合格后印字、包装。
实施例2
本实施例提供的辅酶Q10注射剂，处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 80mg；丙二醇80ml；蓖麻油RH40 70g；葡萄糖100g，注射用水加至2000ml。
本实施例提供的辅酶Q10注射剂的制备过程同实施例1。
实施例3
本实施例提供的辅酶Q10注射剂，处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 70mg；丙二醇100ml；蓖麻油RH40 80g；葡萄糖70g，注射用水加至2000ml。
本实施例提供的辅酶Q10注射剂的制备过程同实施例1。
实施例4
本实施例对以上实施例1-3制备的辅酶Q10注射剂进行了稳定性考察。
一、稳定性加速试验
从实施例1-3中分别随机抽取样品，进行了稳定性加速试验，试验条件为：温度40℃±2℃，湿度65％±5％，试验结果如下表1。
表1稳定性加速试验结果
Figure BDA0003864815900000051
Figure BDA0003864815900000061
由表1可知，实施例1-3提供的辅酶Q10注射液经过加速稳定性考察，六个月稳定性加速试验后检测留样样品，注射液的有效成分含量变化小，含量下降不超过3.0％。具体地，第6个月末样品的辅酶Q10含量变化分别为2.22％、2.10％、2.26％，平均为(2.19±0.08)％，RSD＝3.80，说明注射液的有效成分辅酶Q10含量稳定性好。
同时，注射液的性状、有关物质、pH值、可见异物等检测均符合国家药品标准，说明辅酶Q10注射液的产品稳定性良好。
以上检测结果说明，本发明注射液的组方和生产工艺可靠。
其中，211103、211104、211105这3个批次产品的稳定性加速试验中，放置0月和放置6个月的全项检测结果分别见表2-表7所示。
表2批号211103检测结果(0月)
Figure BDA0003864815900000062
表3批号211104检测结果(0月)
Figure BDA0003864815900000063
Figure BDA0003864815900000071
表4批号211105检测结果(0月)
Figure BDA0003864815900000072
表5批号211103检测结果(6个月)
Figure BDA0003864815900000073
表6批号211104检测结果(6个月)
Figure BDA0003864815900000074
Figure BDA0003864815900000081
表7批号211105检测结果(6个月)
Figure BDA0003864815900000082
以下提供了对比例1-7，分别提供了不同于本发明注射剂处方的辅酶Q10注射剂。
对比例1
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中未添加维生素E，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；丙二醇60ml；蓖麻油RH40 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于省略添加维生素E的步骤。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，溶液浑浊，溶解性差，无法得到澄明的液体，不符合质量要求。
对比例2
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中未添加丙二醇，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；蓖麻油RH40 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于省略添加丙二醇的步骤。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，产品澄明度差，尤其是在制备过程中，灭菌后会产生白色雾状浑浊，同样无法得到澄明的液体，不符合质量要求。
对比例3
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中未添加蓖麻油RH40，添加了吐温-80，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；丙二醇60ml；吐温-80 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于将添加蓖麻油RH40的步骤替换为添加吐温-80。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，灭菌后分层明显，有油滴状沉淀，产品不均一，不符合质量要求。
对比例4
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中的丙二醇替换为丙三醇，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；丙三醇60ml；蓖麻油RH40 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于将添加丙二醇的步骤替换为添加丙三醇。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，产品澄明度差，灭菌后产生白色雾状浑浊，不符合质量要求。
对比例5
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中的丙二醇替换为聚乙二醇，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；聚乙二醇60ml；蓖麻油RH40 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于将添加丙二醇的步骤替换为添加聚乙二醇。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，溶液浑浊，溶解性差，无法得到澄明液体，不符合质量要求。
对比例6
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中的丙二醇替换为丙三醇，蓖麻油RH40替换为吐温-80，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；丙三醇60ml；吐温-80 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于将添加丙二醇的步骤替换为添加丙三醇，添加蓖麻油RH40的步骤替换为添加吐温-80。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，灭菌后分层明显，有油滴状沉淀。
对比例7
本对比例提供的辅酶Q10注射剂与实施例1注射剂的区别在于其中的丙二醇替换为聚乙二醇，蓖麻油RH40替换为吐温-80，具体处方为(按产量1000瓶计算)：辅酶Q10 5g；维生素E 60mg；聚乙二醇60ml；吐温-80 60g；葡萄糖80g，注射用水加至2000ml。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂的制备方法参照实施例1，区别仅在于将添加丙二醇的步骤替换为添加聚乙二醇，添加蓖麻油RH40的步骤替换为添加吐温-80。
本对比例提供的辅酶Q10注射剂，溶液浑浊，溶解性差，无法得到澄明液体。
以上实验结果表明，采用本发明辅酶Q10注射剂的处方，制成的注射剂中辅酶Q10稳定性好，并且得到的产品澄明均一，不会出现分层，临床用药的有效性和安全性高。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种辅酶Q10注射剂组合物，其特征在于，包括辅酶Q10、维生素E、蓖麻油RH40、丙二醇、葡萄糖。
2.根据权利要求1所述的注射剂组合物，其特征在于，所述维生素E的用量为所述辅酶Q10质量的1～2％；和/或，所述蓖麻油RH40的用量为所述辅酶Q10质量的10～20倍；和/或，所述丙二醇的用量为每克所述辅酶Q10添加10～25ml；和/或，所述葡萄糖的用量为所述辅酶Q10质量的12～20倍。
3.根据权利要求1或2所述的注射剂组合物，其特征在于，所述维生素E的用量为所述辅酶Q10质量的1.2～1.6％；和/或，所述蓖麻油RH40的用量为所述辅酶Q10质量的12～16倍；和/或，所述丙二醇的用量为每克所述辅酶Q10添加12～20ml；和/或，所述葡萄糖的用量为所述辅酶Q10质量的14～20倍。
4.一种辅酶Q10注射剂，其特征在于，以1ml注射液计，包含以下组分：
Figure FDA0003864815890000011
5.根据权利要求4所述的注射剂，其特征在于，以1ml注射液计，包含以下组分：
Figure FDA0003864815890000012
6.一种权利要求4或5所述的注射剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
S1：将辅酶Q10粉加热至熔化，待料液澄明后，加入蓖麻油RH40，加热搅拌，待料液澄明后，再加入维生素E和丙二醇，待料液再次澄明后加入葡萄糖水溶液，之后加入磷酸盐缓冲液，得第一料液；
S2：所述第一料液中添加注射用水至标示量，调节pH值为3.2～5.5，得第二料液；
S3：所述第二料液经过滤、灌封，获得注射剂。
7.根据权利要求6所述的注射剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述辅酶Q10粉的用量为5g，所述蓖麻油RH40的用量为60～80g，所述维生素E的用量为60～80mg，所述丙二醇的用量为60～100ml，所述葡萄糖的用量为70～100g；所述步骤S2中，添加注射用水至标示量2000ml。
8.根据权利要求6或7所述的注射剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述灌封采用充氮气灌封方式；和/或，所述第二料液平均灌封成1000瓶。
9.根据权利要求6-8任一项所述的注射剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，调节pH值采用的试剂是NaH2PO4和/或Na2HPO4。
10.权利要求6-9任一项所述制备方法获得的辅酶Q10注射剂。
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