CN101480381A

CN101480381A - 一种辅酶q10药物组合物

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Publication number: CN101480381A
Application number: CNA2009101031114A
Authority: CN
Inventors: 喻文涛
Original assignee: Individual
Current assignee: Zheng Wei
Priority date: 2009-01-21
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2009-07-15
Anticipated expiration: 2029-01-21
Also published as: CN101480381B

Abstract

本发明公开了一种辅酶Q10药物组合物，主要包括如下组分：(1)以辅酶Q10为活性组分，(2)以聚乙二醇15－羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或多种为增溶剂，(3)以中链甘油酸酯及衍生物、中长链饱和或不饱和脂肪酸中的一种或多种为油性组分，(4)以注射用水为溶剂。还可以加入赋形剂、抗氧剂、渗透压调节剂中的一种或多种，制备成注射液和冻干制剂。本发明制成的注射给药的辅酶Q10注射剂较传统的辅酶Q10注射剂具有更好的储存和运输稳定性、更高的临床用药的安全性和患者的依从性。该注射液的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产。

Description

一种辅酶Q10药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的以辅酶Q10为活性成份的注射给药的药物组合物。

背景技术

辅酶Q10是一种脂溶性醌类化合物，广泛存在于植物、微生物细胞内以及动物的心脏、肝脏、脾脏和肾脏中，具有多种生物学功能，具有剂量小、毒性低、能辅助治疗多种疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶Q10具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力。临床主要用于坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。

辅酶Q10难溶于水，遇光易分解，给其制剂研究带来许多难题，如口服制剂生物利用度低，注射剂品种单一等问题。辅酶Q10注射剂仅有注射液而没有冻干制剂，而辅酶Q10注射液仍存在含量下降快、有关物质增加快、容易产生浑浊沉淀等诸多质量问题，使临床应用受到限制，也影响临床用药的安全性。目前，尚没有能满意地解决冻干粉针制剂溶解性问题的研究结果。

针对已上市辅酶Q10注射剂存在的问题，近年来公开了多种相关技术，从不同角度进行研究，试图解决难溶性药物辅酶Q10制备成注射剂所存在的问题，但是，未见利用本发明所述药物组合物增溶辅酶Q10，解决辅酶Q10冻干制剂溶解性问题的研究。

例如，CN1235575公开了一种由辅酶Q10为活性成分、聚山梨酯80等为增溶剂、甘露醇等为赋形剂的无菌冻干制剂的处方和制备方法，产品具有很好的稳定性，但没有解决产品的复溶性问题，缺乏临床实际应用价值，本发明为注射液不存在冻干制剂的复溶问题。

CN1593392公开了一种辅酶Q10冻干粉针剂及其制备方法，其辅酶Q10为活性成分、吐温和硬脂酸聚烃氧酯的混合物为增溶剂，解决了普通小水针的不稳定性和辅酶Q10溶解性差的问题。但该制剂使用前，需在50-100℃水浴融化冻干粉末再加入注射用水后才能使用，临床应用不方便。

CN1270702C公开了一种辅酶Q10静脉输注注射液及其制备方法，其辅酶Q10为活性成分、聚山梨酯80为增溶剂、氯化钠等为渗透压调节剂，解决了小容量注射液存在的易出现浑浊沉淀问题，但高温试验结果显示其含量稳定性较差，并且其分解产物(有关物质)增加较快，致使产品有效期较短。

CN1823748公开了一种辅酶Q10脂质体的药物制剂及其制备工艺，其辅酶Q10为活性成分、大豆磷脂等为脂质成分，可以制备成注射用冻干制剂，但其脂质体的制备工艺复杂，生产成本高。

CN1861045公开了一种辅酶Q10静脉输注注射液，其辅酶Q10为活性成分、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物为增溶剂，可以解决辅酶Q10的稳定性问题，但该混合增溶剂用于静脉注射会产生更严重的毒副作用。

CN1857239公开了一种辅酶Q10注射乳剂及制备方法，以辅酶Q10为有效药物成份，添加注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧剂、pH调节剂、辅助乳化剂和注射用水，经乳化制备成注射乳剂。可以解决辅酶Q10的稳定性问题，但乳剂存在易分层、储存条件苛刻等问题。

CN1965805公开了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂由辅酶Q10、大豆油、卵磷脂、甘油、油酸和注射用水，通过高速匀浆机搅拌或超声波振荡形成初乳，经高压均质机制备成辅酶Q10亚微乳剂。该种制剂是一种水包油型亚微乳剂，将主药辅酶包裹在水包油微球油相中，从而减轻注射刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，具有靶向作用，可提高药效。但是，乳剂存在易分层、储存条件苛刻等问题。

本发明人公开了“一种新组合辅酶Q10注射液”(CN101278907)，由辅酶Q10，聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯和注射用水组成。该注射液选用新型增溶剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯，可显著提高临床用药的安全性和患者的依从性，并且可赋予产品更良好的稳定性和更长的有效期。但是，从加速试验数据看，其稳定性还不十分理想。同时，该发明只解决了辅酶Q10注射液存在的贮藏过程中容易产生浑浊沉淀和含量下降快的问题，而不能解决辅酶Q10冻干制剂使用前的溶解性问题。本发明是本发明人在CN101278907发明的基础上，通过大量的进一步研究而获得的一种水溶性良好的注射给药的辅酶Q10药物组合物，它既克服现有辅酶Q10注射液存在的贮藏过程中易产生浑浊沉淀和含量下降快的问题，又解决现有技术没有解决的冻干制剂使用前的溶解性问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种水溶性良好的注射给药的辅酶Q10药物组合物，以克服现有辅酶Q10注射液存在的贮藏过程中易产生浑浊沉淀和含量下降快的问题，同时解决现有技术没有解决的冻干制剂使用前的溶解性问题。

本发明是在对难溶药物辅酶Q10进行充分增溶研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂、油性组分的组合进行了大量研究，研究出以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15，BASF公司生产)为增溶剂增溶辅酶Q10，以中链甘油酸酯为油性组分，以注射用水为溶剂，制备出良好溶解性的辅酶Q10冻干制剂。同时，进一步研究发现，本发明的辅酶Q10药物组合物以Solutol HS 15、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或多种为增溶剂，以中链甘油酸酯及衍生物、中长链饱和或不饱和脂肪酸中的一种或多种为油性，均可以获得溶解性满意的辅酶Q10冻干制剂；本发明的药物组合物用几种表面活性剂进行复合增溶，同时调节组合物的pH值为2～7，有利于提高辅酶Q10冻干粉针剂的溶解性和稳定性。

本发明采用的技术方案是：一种辅酶Q10药物组合物，包括：(1)以辅酶Q10为活性组分，(2)以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或多种为增溶剂，(3)以中链甘油酸酯及衍生物、中长链饱和或不饱和脂肪酸中的一种或多种为油性组分，(4)以注射用水为溶剂，用酸度调节剂调节pH值为2～7。

在本发明的辅酶Q10药物组合物中，所述活性组分辅酶Q10与增溶剂的重量比为1∶30～1000，优选重量比为1∶50～500；所述活性组分辅酶Q10与油性组分的重量比为1∶2～100，优选重量比为1∶5～50。

在本发明的辅酶Q10药物组合物中，还可以加入环糊精衍生物，其中活性组分辅酶Q10与环糊精衍生物的重量比为1∶0.5～1000，优选重量比为1∶2～500。

在本发明的药物组合物中，所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一种或多种，优选为聚山梨酯80。

在本发明的辅酶Q10药物组合物中，所述聚乙二醇(PEG)选自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一种或多种，优选为PEG-400。

在本发明的辅酶Q10药物组合物中，所述泊洛沙姆(poloxamer)选自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一种或二种，优选为泊洛沙姆188。

在本发明的药物组合物中，所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油中的一种或两种，优选为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。

在本发明的药物组合物中，所述中链甘油酸酯为C₆～C₁₂脂肪酸的甘油单、双、三酯的一种或多种，优选为C₈和C₁₀脂肪酸的甘油三酯的一种或两种。

在本发明的药物组合物中，所述中链甘油酸酯的衍生物为聚乙二醇化衍生产物。

在本发明的药物组合物中，所述中长链饱和脂肪酸为C8～28羧酸。

在本发明的药物组合物中，所述中长链不饱和脂肪酸为C14～22的一、二、三、四、五、六烯酸的一种或多种。

在本发明的辅酶Q10药物组合物中，所述pH值优选2～5；所述酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、柠檬酸钠、柠酸酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺中的一种或多种，优选柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种。

在本发明的辅酶Q10药物组合物中，所述环糊精衍生物选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，优选为羟丙基-β-环糊精。

本发明的药物组合物，按照注射剂剂型的不同要求，可进一步加入赋形剂、抗氧剂、渗透压调节剂中的一种或多种，制备成注射液或冻干制剂。

在本发明的药物组合物中，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一种或多种，优选葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种。

在本发明的药物组合物中，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚中的一种或多种。

在本发明的药物组合物中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油和碳酸氢钠中的一种或多种。

在本发明的药物组合物中，所述活性成分辅酶Q10的用量为辅酶Q10注射剂临床应用的任何有效剂量。IVV

本发明的辅酶Q10药物组合物通过常规的制备方法将其制备成注射液或冻干制剂。制备方法为：(I)将辅酶Q10与增溶剂和油性组分的依次混合和搅拌溶解；(II)将上述混合液制备成注射液，即加入各种辅料(赋形剂、抗氧剂、渗透压调节剂的一种或多种)，混合后加入活性炭搅拌除热原，经过0.8μm滤膜脱炭后，再经0.22μm滤膜过滤除菌和分装；(III)将冷冻干燥前溶液经常规冷冻干燥技术制成冻干粉针剂。本发明的药物组合物可以制备成注射用冻干粉针剂，该粉针剂可以用注射用水、5％和10％葡萄糖注射液、生理盐水、葡萄糖氯化钠注射液直接溶解，获得澄明注射液。

本发明最独特的特征之一是将难溶药物的热点增溶技术应用于辅酶Q10的增溶，利用复合表面活性剂增溶的理念，以一种或多种常用亲水性表面活性剂为增溶剂，以中链甘油酸酯及衍生物、中长链饱和或不饱和脂肪酸中的一种或多种为油性组分，以注射用水为溶剂，制备出高稳定性和溶解性良好的注射用辅酶Q10冻干粉针剂，克服了现有辅酶Q10注射液存在贮藏过程中易产生浑浊沉淀和含量下降快的质量问题，解决了现有技术没能解决的辅酶Q10冻干制剂使用前的溶解性问题。

本发明另一个独特的特征之一是完全选择符合注射剂要求的增溶剂和油性组分进行研究，充分考虑了辅酶Q10注射剂临床用药的安全性。

本发明再一个独特的特征之一是该组合物需要用酸度调节剂调节注射液或冻干前溶液的pH值，从而获得具有更好溶解性和稳定性的辅酶Q10注射剂。按所述pH值范围调节时可获得更加良好溶解性和存放过程中的稳定性，而在上述范围之外则效果不显著。

本发明是在对难溶药物辅酶Q10的增溶进行充分研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂、油性组分的组合进行了大量研究。首先，通过大量的文献查阅，研究分析各种增溶剂的特性，剔除虽然能够增溶辅酶Q10，但具有强烈毒副作用，不适合用于注射剂的增溶剂，如阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂，而主要研究非离子表面活性剂。其次，对非离子表面活性剂进行分类，再剔除能够用于难溶性药物注射剂增溶，但毒副反应报道较多且较严重的增溶剂。再次，通过试验研究，对余下的能够用于辅酶Q10增溶且毒副反应较低的增溶剂，采用单一增溶和复合增溶研究，确定增溶体系的稳定性和冻干制剂的溶解性均满意的组合，从而获得各种组分的最佳配比。最后，发现以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15，BASF公司生产)为增溶剂增溶辅酶Q10，以中链甘油酸酯为油性组分，以注射用水为溶剂，可以制备出良好溶解性的辅酶Q10冻干制剂。进一步研究发现，本发明的辅酶Q10药物组合物以Solutol HS 15、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或多种为增溶剂，以中链甘油酸酯及衍生物、中长链饱和或不饱和脂肪酸中的一种或多种为油性，均可以获得稳定性良好和溶解性满意的辅酶Q10冻干制剂。因此，本发明针辅酶Q10注射液的稳定性和冻干制剂的稳定性及溶解性进行了全面的研究工作，通过对各增溶剂、油性组分、赋形剂、pH值调节剂、抗氧剂、渗透压调节剂种类的筛选，各组分添加量和pH值范围的优化，增溶剂复合增溶的研究等等，最后开发出本发明的辅酶Q10药物组合物，成功地克服了现有辅酶Q10注射液存在贮藏过程中易产生浑浊沉淀和含量下降快的质量问题，解决了现有技术没能解决的辅酶Q10冻干制剂使用前的溶解性问题。

利用本发明辅酶Q10药物组合物制备成的辅酶Q10注射剂，具有与普通辅酶Q10注射液和利用上述背景技术中制备的辅酶Q10注射剂显著不同的以下特点：

1、该注射剂克服了现有辅酶Q10注射液存在贮藏过程中易产生浑浊沉淀和含量下降快的质量问题，解决了现有技术没能解决的辅酶Q10冻干制剂使用前的溶解性问题。

2、该注射剂具有良好的水溶性，可以用临床常用溶媒溶解，获得澄明注射液，具有很高的临床医生用药的方便性。

3、该注射剂所用增溶剂和油性组分完全符合注射剂要求，为临床注射剂常用，具有良好的临床用药安全性。

4、该注射剂具有很好的稳定性，可以常温(10～30℃)储存，而普通辅酶Q10注射液的储存温度为20℃以下。

5、该注射剂可制备成含水量低于3％的冻干制剂，有利于降低储存和运输成本。

6、该注射剂的制备工艺简单，质量控制简便，生产成本较低，便于工业化生产，同时，也可大大降低患者用药的经济负担。

具体实施方案

下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。本发明的各种改进和变化对本领域专业技术人员是显而易见的。

本发明辅酶Q10药物组合物最终需要制备成辅酶Q10注射液和冻干粉针剂进行应用，下面将根据不同的剂型，按照每1000瓶药品计算列举实施例进行进一步说明。

辅酶Q10注射液，按照常规注射液的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤除菌、灌封、高温灭菌等工序制备成辅酶Q10注射液。列举实施例1到实施例11进行说明，但本发明不仅限于此。

实施例1：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 150g，中链甘油三酯10g，硫脲15g，用盐酸调节pH值4.0，用注射用水定容至2L。

实施例2：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 150g，聚氧乙烯(40)蓖麻油100g，中链甘油三酯20g，焦亚硫酸钠5g，用柠檬酸调节pH值5.0，用注射用水定容至2L。

实施例3：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 100g，泊洛沙姆18 8150g，亚麻酸20g，亚硫酸氢钠2.5g，用乳酸调节pH值3.5，用注射用水定容至2L。

实施例4：辅酶Q10 5g，Solutol HS 15 250g，亚麻酸30g，半胱氨酸3g，用盐酸调节pH值2.5，用注射用水定容至2L。

实施例5：辅酶Q10 5g，Solutol HS 15 4000g，油酸250g，焦亚硫酸钠5g，用盐酸调节pH值4.0，用注射用水定容至5L。

实施例6：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 180g，Solutol HS 15 800g，中链甘油三酯120g，焦亚硫酸钠5g，用磷酸调节pH值5.0，用注射用水定容至2L。

实施例7：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 100g，Solutol HS 15 300g，中链甘油三酯70g，羟丙基-β-环糊精300g，焦亚硫酸钠5g，用磷酸调节pH值4.0，用注射用水定容至2L。

实施例8：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 100g，Solutol HS 15 500g，PEG400 170g，中链甘油三酯70g，焦亚硫酸钠5g，用磷酸调节pH值2.0，用注射用水定容至2L。

实施例9：辅酶Q10 5g，聚山梨酯40 300g，Solutol HS 15 1500g，聚氧乙烯(35)蓖麻油50g，油酸150g，生育酚2g，用磷酸调节pH值3.0，用注射用水定容至2L。

实施例10；辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 1000g，Solutol HS 15 3500g，PEG400 500g，中链甘油三酯500g，硫脲150g，氯化钠2550g，用磷酸调节pH值4.0，用注射用水定容至500L。

实施例11：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 500g，Solutol HS 15 2000g，PEG400 200g，中链甘油三酯300g，硫脲75g，葡萄糖5000g，用磷酸调节pH值4.0，用注射用水定容至100L。

辅酶Q10冻干粉针剂，按照常规冻干制剂的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤、分装、冷冻干燥等工序制备成辅酶Q10冻干粉针剂。列举实施例12到实施例20进行说明，但本发明不仅限于此。

实施例12：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 250g，中链甘油三酯75g，丙三醇160g，甘露醇300g，用盐酸调节pH值4.0，用注射用水定容至2L。

实施例13：辅酶Q10 5g，聚山梨酯40 150g，中链甘油三酯10g，羟丙基-β-环糊精200g，甘露醇200g，用磷酸调节pH值3.5，用注射用水定容至2L。

实施例14：辅酶Q10 5g，聚氧乙烯(35)蓖麻油200g，羟丙基-γ-环糊精100g，二十碳五烯酸100g，乳糖300g，用乳酸调节pH值5.0，用注射用水定容至2L。

实施例15：辅酶Q10 5g，聚山梨酯40 150g，泊洛沙姆188 250g，十二碳六烯酸80g，乙醇100g，木糖醇250g，用磷酸调节pH值4.0，用注射用水定容至2L。

实施例16：辅酶Q10 5g，Solutol HS 15 100g，中链甘油三酯80g，羟丙基-β-环糊精100g，乳糖150～300g，用柠檬酸调节pH值4.5，用注射用水定容至2L。

实施例17：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 250g，Solutol HS 15 290g，PEG200 150g，中链甘油三酯100g，甘露醇150g，山梨醇250g，用柠檬酸调节pH值4.5，用注射用水定容至2L。

实施例18：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 150g，Solutol HS 15 480g，PEG600 200g，中链甘油三酯PEG衍生物100g，甘露醇250g，用盐酸调节pH值2.0，用注射用水定容至2L。

实施例19：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 250g，Solutol HS 15 300g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油100g，中链甘油三酯65g，甘露醇250g，用盐酸调节pH值2.5，用注射用水定容至2L。

实施例20：辅酶Q10 5g，聚山梨酯80 1000g，Solutol HS 15 2000g，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油500g，中链甘油三酯500g，甘露醇1500g，用盐酸调节pH值3.5，用注射用水定容至5L。

实施例1～9列举了辅酶Q10注射液实施例中装量为2ml/支规格的小针，因此，辅酶Q10与增溶剂以及辅酶Q10与油性组分的重量比均较小；实施例10和实施例11列举了辅酶Q10注射液实施例中装量为500ml/瓶和100ml/瓶规格的输液，因此，辅酶Q10与增溶剂以及辅酶Q10与油性组分的重量比均较大。研究结果表明，辅酶Q10与增溶剂的重量比可以超过1∶1000，辅酶Q10与油性组分的重量比也可以超过1∶100，均可以获得预期的稳定性效果，但每剂量中所含增溶剂和油性组分的量就更高，会导致较大的不良反应，同时，也会导致生产时过滤困难。实施例12～20列举了辅酶Q10冻干制剂实施例中每瓶装2ml和5ml冻干前溶液的冻干制剂，若每瓶装量更多，则辅酶Q10与增溶剂以及辅酶Q10与油性组分的重量比会更大，但将会大大增加冻干成本。

本发明对溶液pH值进行过细致的研究，对pH值范围2～10的研究结果显示，辅酶Q10注射液和冻干前溶液在优化的pH值2～7范围内较稳定，而偏碱性(pH值7～10)的溶液环境对辅酶Q10注射液和辅酶Q10冻干制剂的稳定性不利，最优化的pH值范围为2～5。所用pH值调节剂涉及多种，优化后的酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸的一种或多种。

本发明对辅酶Q10的用量未明确限定，根据临床文献，辅酶Q10注射液的用量通常为5mg，但是对某些疾病的治疗其用量可以达到60mg，因此，辅酶Q10的有效剂量可以在5mg～60mg之间。就本发明而言，辅酶Q10的用量无须限定。

本发明的最终目的是制备成具有临床应用价值的辅酶Q10注射液和辅酶Q10冻干制剂，下面列举实施例21和实施例22对本发明的实施效果进行说明。

实施例21：

加速试验和长期稳定性试验研究。

利用本发明上述优选处方制备出的辅酶Q10注射液和辅酶Q10冻干粉针样品，按照“化学药物稳定性研究技术指导原则”进行加速试验和长期稳定性试验研究。加速试验和长期稳定性试验6个月，测定其含量、有关物质等质量指标，结果见表1～表4所示。

表1.加速试验结果(辅酶Q10注射液)

表2.加速试验结果(辅酶Q10冻干粉针)

表3.加速试验结果(辅酶Q10注射液)

表4.长期稳定性试验结果(辅酶Q10冻干粉针)

表1～表4结果显示，利用本发明制备的辅酶Q10注射液和辅酶Q10冻干粉针均具有良好的稳定性。

实施例22：

刺激性试验研究

利用本发明最优选处方制备出的辅酶Q10注射液和辅酶Q10冻干粉针样品，按照“化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”，对全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等进行了试验研究。结果表明：本发明制备出的辅酶Q10注射液和辅酶Q10冻干粉针对全身用药无溶血性、无血管刺激性和无过敏反应。

Claims

1、一种辅酶Q10药物组合物，其特征在于，包括如下组分：(1)以辅酶Q10为活性组分，(2)以聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一种或多种为增溶剂，(3)以中链甘油酸酯及衍生物、中长链饱和或不饱和脂肪酸中的一种或多种为油性组分，(4)以注射用水为溶剂，用酸度调节剂调节pH值为2～7。

2、根据权利要求1所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述活性组分辅酶Q10与增溶剂的重量比为1∶30～1000，优选重量比为1∶50～500；所述活性组分辅酶Q10与油性组分的重量比为1∶2～100，优选重量比为1∶5～50。

3、根据权利要求1所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，还包括环糊精衍生物，其中活性组分辅酶Q10与环糊精衍生物的重量比为1∶0.5～1000，优选重量比为1∶2～500。

4、根据权利要求1所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述聚山梨酯选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一种或多种，优选为聚山梨酯80；所述聚乙二醇(PEG)选自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一种或多种，优选为PEG-400；所述泊洛沙姆(poloxamer)选自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一种或二种，优选为泊洛沙姆188；所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油中的一种或两种，优选为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。

5、根据权利要求1所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述中链甘油酸酯为C₆～C₁₂脂肪酸的甘油单、双、三酯的一种或多种，优选为C₈和C₁₀脂肪酸的甘油三酯的一种或两种；所述中链甘油酸酯的衍生物为聚乙二醇化衍生产物；所述中长链饱和脂肪酸为C_8～28羧酸；所述中长链不饱和脂肪酸为C_14～22的一、二、三、四、五、六烯酸的一种或多种。

6、根据权利要求1所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述pH值优选2～5；所述酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、盐酸、己二酸、富马酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、柠檬酸钠、柠酸酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺中的一种或多种，优选柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种。

7、根据权利要求3所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述环糊精衍生物选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，优选为羟丙基-β-环糊精。

8、根据权利要求1或2所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述活性成分辅酶Q10的用量为辅酶Q10注射剂临床应用的任何有效剂量。

9、根据权利要求1～7任一项所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，按照注射剂剂型的不同要求，可加入赋形剂、抗氧剂、渗透压调节剂中的一种或多种，制备成注射液或冻干制剂。

10、根据权利要求9所述的辅酶Q10药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一种或多种，优选葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一种或多种；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油和碳酸氢钠中的一种或多种。