WO2011081556A1 - Композиция с 6-дekaпpehил-2,3- диmetokcи-5-metил-1,4-бehзoxиhohom для парентерального введения и способ ее получения - Google Patents

Композиция с 6-дekaпpehил-2,3- диmetokcи-5-metил-1,4-бehзoxиhohom для парентерального введения и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
WO2011081556A1
WO2011081556A1 PCT/RU2010/000336 RU2010000336W WO2011081556A1 WO 2011081556 A1 WO2011081556 A1 WO 2011081556A1 RU 2010000336 W RU2010000336 W RU 2010000336W WO 2011081556 A1 WO2011081556 A1 WO 2011081556A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
decaprenyl
dimethoxy
methyl
benzoquinone
composition
Prior art date
Application number
PCT/RU2010/000336
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ольга Николаевна ПОЖАРИЦКАЯ
Марина Валерьевна КАРЛИНА
Александр Николаевич ШИКОВ
Марина Николаевна МАКАРОВА
Валерий Геннадьевич МАКАРОВ
Original Assignee
ПАЦИЯ, Мераби Георгиевич
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПАЦИЯ, Мераби Георгиевич filed Critical ПАЦИЯ, Мераби Георгиевич
Publication of WO2011081556A1 publication Critical patent/WO2011081556A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the invention relates to medicine and describes a composition with 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone for parenteral administration, containing mainly 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone as an active ingredient, a solubilizing agent, and water as a solvent.
  • One or more cosolvents, acidity regulators, osmoregulators and preservatives may also be added.
  • the invention can be used in medicine as a medicine for parenteral administration of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone to humans for the treatment and prevention of various diseases, as well as to restore working capacity.
  • 4-benzoquinone (synonyms for coenzyme Q10, ubiquinone, ubinone, ubidecarenone, coenzyme Q) is widely used in medicine as an antioxidant that can inhibit lipid peroxidation processes and have an antihypoxic effect (1). It is mainly used in the treatment of patients with coronary heart disease and myocardial infarction (2). It has been noted that with the use of the drug, the clinical course of diseases improves, tolerance to physical activity increases, the content of prostacyclin in the blood increases, and the content of thromboxane decreases (3).
  • 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1 4-benzoquinone belongs to the group of fat-soluble benzoquinones involved in electron transport in mitochondria, namely, in the processes of succinate oxidation and reduced NAD in the cytochrome system (4).
  • 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone has been proven in cardiomyopathies, myotonic dystrophy, periodontal disease, beta-thalassemia, in cases of genetic defects in which the biosynthesis of quinones in the cells is impaired (hereditary Friedreich's ataxia) as well as connection with aging and various neurodegenerative diseases (for example, with Parkinson's disease). It was shown that the use of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone in all these cases gives a positive effect (5).
  • 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone is a lipophilic compound and is practically insoluble in water.
  • the use of refined sunflower oil as a solvent for 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone is irrational, because oils are prone to rancidity during storage.
  • it is known that the bioavailability of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone from oil solutions is extremely low (7).
  • the composition is intended for oral use.
  • injection preparations for use in clinics account for about 40%. Compared to other drugs, injection drugs have several advantages:
  • a known composition based on 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone containing an antioxidant, a nonionic surfactant, a fat-soluble emulsion stabilizer, a water-soluble emulsion stabilizer and water.
  • a method of obtaining this composition is in that certain amounts of a nonionic surfactant and antioxidant are mixed, heated to a temperature of 40-120 ° C, the fat-soluble emulsion stabilizer and 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone and the resulting the mixture is poured with vigorous stirring into a solution of a water-soluble emulsion stabilizer and preservative in water (8) preheated to 30-100 ° C (Pat. RU 2290176, publ. 12/27/2006, Bull. Sh6).
  • the disadvantage of this composition is the presence of a large number of auxiliary substances and the use of high temperatures when dissolving 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone - up to 120 ° C. At elevated temperatures, not only surfactants can be destroyed, but also 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone itself.
  • a known composition in the form of an emulsion based on a combination of phospholipids or lecithins and aqueous solutions of polyhydric alcohols or carbohydrates (9) (Application RU 2005120159, publ. 01.27.2006, Bull. M Z).
  • the disadvantage of this composition is the inability to use sterilizing filtration for parenteral solutions because of the large size formed phospholipid globules.
  • a known composition for injectable use of fat-soluble substances including 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone, in the form of an aqueous solution, obtained by mixing lecithin as a main component with ethanol and / or isopropanol in certain ratios (10) (Application JP 59010511, publ. 01.20.1984).
  • the disadvantage of this composition is a significant amount of alcohol introduced into its composition - up to 50%. It is known that subcutaneous administration of ethanol causes pain and then anesthesia, in addition, alcohols in the presence of oxidizing agents can form toxic products - aldehydes and acids.
  • a known composition for injectable administration of an emulsion of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy ' -5-methyl-1, 4-benzoquinone containing an antioxidant, a nonionic surfactant and a isotonic solution is that certain amounts of nonionic surfactant and antioxidant are mixed, heated to a temperature of 40-120 ° C, dissolved in the resulting solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5- methyl-1, 4-benzoquinone and the resulting mixture are poured with vigorous stirring into an isotonic solution preheated to 30-100 ° C followed by sterilization of the resulting composition (11) (US Pat. RU 2359665, publ. 06/27/2009. Bull. L 18) .
  • the disadvantage of this composition is the preparation of an injectable form in the form of an emulsion. It is known that emulsions prepared even without the use of vegetable oils may become rancid. Therefore, to stabilize them during storage and to ensure quality during the shelf life (at least 2 years), various antioxidants and preservatives are administered. In addition, since the diameter of the blood capillaries is several microns, the intravenous administration of large particles, such as suspensions or emulsions of water-insoluble drugs, can lead to clogging of blood vessels. Disclosure of invention
  • An object of the present invention is to provide a composition based on an aqueous solution containing 6- decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone, for parenteral administration into the body, having a pH of 5.5-8 and which can be easily obtained without the use of organic solvents and melting at high temperatures.
  • a solution for parenteral administration containing the active component, a solubilizing agent and optional processing aids, soluble in water and having a pH of 5.5-8.
  • the problem is solved by creating an aqueous solution for parenteral administration containing 0.2-15% of the active ingredient - 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl- 1, 4-benzoquinone, 0.2-40% - solubilizing agent, selected from the group of nonionic surfactants - polyoxyethylated derivatives of natural oils: tween-80, cremophor RH-40, solutol, etc., 45-99.6% of water, which is used as water for injection.
  • the aqueous solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone according to the present invention favorably differs in that it is stable during storage and not has side effects.
  • the technological additives present in the system are intended to create a solution having optimal characteristics.
  • technological additives you can use:
  • polyethylene glycol M.m. from 200 to 400
  • polyvinylpyrrolidone M.m. from 7000 to 20,000
  • low molecular weight polyvinyl or 1,2-propylene glycol or glycerin low molecular weight polyvinyl or 1,2-propylene glycol or glycerin
  • - acidity regulators diamic acids, inorganic salts, etc .;
  • - osmoregulators sodium chloride, glucose, urotropin, sorbitol, etc .;
  • benzalkonium chloride methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, etc.
  • the pH of the aqueous solution of this invention lies in the range of 5.5-8. This limitation in the pH range is a necessary requirement for the aqueous solution of the present invention due to its medical use. This pH range can be achieved by bringing to the desired level by adding acidity regulators - acidic or alkaline solutions.
  • FIG. Figure 1 shows the effect of intravenous administration of a solution of 6-decaprenyl-2,3-Dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone on systolic blood pressure in SHR rats.
  • An asterisk indicates the results where the differences are statistically significant compared with the data before drug administration (0 min), at p ⁇ 0.05.
  • FIG. Figure 2 shows a typical HPLC chromatogram of a solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone for quantification.
  • Retention time t r 12.589 min - 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone; t r 9.218 min - impurity d.
  • An aqueous solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone according to the present invention is prepared as follows. A small amount of water is added to 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone and a solubilizing agent. Then the resulting mixture is subjected to heating to 2010/000336
  • compositions containing 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone as an active component are described.
  • Example 1 Water (4 ml) was added to a mixture of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone (300 mg), tween-80 (400 mg) and sorbitol (4 g). In a nitrogen-substituted atmosphere, the resulting mixture was sonicated for 5 minutes, then water (20 ml) and 1,2-propylene glycol (4 g) were added. Ultrasonic treatment is additionally carried out for 10 minutes to obtain a clear aqueous solution. The remaining water is added to the aqueous solution until a total volume of 90 ml is obtained.
  • the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 with an aqueous solution of sodium hydroxide and water was added in an amount so that the total volume of the resulting mixture was 100 ml.
  • the resulting aqueous solution is filtered through a membrane filter in a stream of nitrogen and then poured under aseptic conditions into brown glass ampoules. The ampoules are sealed and sterilized at 115 ° C for 30 minutes to obtain a stable injectable preparation containing 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone.
  • Example 2 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone (1000 mg) is added to a mixture of cremophor RH40 (500 mg), polyethylene glycol with M.m. 400 (2 g) and water (10 ml). In a nitrogen-substituted atmosphere, the resulting mixture was stirred at a temperature of 60-70 ° C for 5 minutes, then water (20 ml) was added. Stirring the mixture is additionally carried out for 10 minutes to obtain a clear aqueous solution. The remaining water is added to the aqueous solution until a total volume of 90 ml is obtained.
  • the pH of the resulting mixture was adjusted to 7 with an aqueous solution of sodium hydroxide and water was added in an amount so that the total volume of the resulting mixture was 100 ml.
  • the resulting aqueous solution is filtered, then subjected to sterilizing filtration in a stream of nitrogen and then poured under aseptic conditions into brown glass ampoules. The ampoules are sealed and a stable injectable preparation is obtained containing 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone.
  • Example 3 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone (5 g) is added to a mixture of solutol (5 g), polyethylene glycol with M.m. 300 (10 g) and water (10 ml). In a nitrogen-substituted atmosphere, the resulting mixture was sonicated for 30 minutes, then water (10 ml) was added. Continue to further process the mixture with ultrasound for 60 minutes to obtain a clear aqueous solution. The remaining water is added to the aqueous solution until a total volume of 90 ml is obtained. Sodium chloride (900 mg) is dissolved in the resulting solution.
  • the pH of the resulting mixture was adjusted to 7.5 with an aqueous solution of sodium hydroxide and water was added in an amount so that the total volume of the resulting mixture was 100 ml.
  • the resulting aqueous solution is filtered, then subjected to sterilizing filtration in a stream of nitrogen and poured under aseptic conditions into brown glass ampoules. The ampoules are sealed and a stable injectable preparation is obtained containing 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone.
  • Example 4 Evaluation of the anti-ischemic activity of a solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone in a model of experimental myocardial infarction.
  • the anti-ischemic effect of a solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone was evaluated on a model of experimental rat myocardial infarction.
  • the degree of ischemia and myocardial damage 24 hours after ligation of the left coronary artery was evaluated using the ST complex on an electrocardiogram in standard II lead, the displacement of which characterizes ischemic myocardial damage, and creatine kinase activity.
  • Table 1 Data on the anti-ischemic action of solution 6- decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone after induction of experimental myocardial infarction are shown in table 1.
  • Example 5 Evaluation of the antihypertensive activity of a solution of 6-decaprenyl-2, 3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone in linear rats with hereditary hypertension (SHR).
  • mice were placed on a heated plate in a fixing house, covered with a dense tissue and adapted to these conditions for three minutes. After that, an injection cuff with built-in sensor, slightly lower - an ultrasonic pressure measurement sensor. Systolic blood pressure was measured before drug administration (0 min) and 15, 30, 60, 120, and 240 min after intravenous administration.
  • FIG. Figure 1 shows the effect of intravenous administration of a solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone on systolic blood pressure in SHR rats.
  • An asterisk indicates the results where the differences are statistically significant compared with the data before drug administration (0 min), at p ⁇ 0.05.
  • FIG. 1 shows that intravenous administration of a solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone at a dose of 7.4 mg / kg SHR to rats leads to a decrease in systolic blood pressure with an increase in the effect by 60 minutes (by 30 mmHg) and the subsequent gradual fading of such.
  • Example 6 The method for determining the qualitative composition and quantitative content of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone in the composition for parenteral use.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • Quantification of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone in the composition is carried out using an external standard (ubidecarenone, Eu.Ph., KaT.J4 ° U0020000).
  • the determination of impurities is carried out using a standard sample of impurity D (ubidecarenone impurity D, Eu.Ph., Cat . U0020008).
  • impurities D identify the peak of impurity D and calculate its relative retention time (retention time
  • 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone is taken as 1.0), which is about 0.74.
  • the resolution of the peaks of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone and impurity D should be at least 4.
  • FIG. Figure 2 shows a typical HPLC chromatogram of a solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone for quantification.
  • Retention time t r 12.589 min - 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone; t r 9.218 min - impurity d.
  • the impurity content in the test sample of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone is less than 0.5% (at the time of preparation).
  • Example 7 Evaluation of the stability of the composition of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1, 4-benzoquinone for parenteral use. Data on the stability of the solution of 6-decaprenyl-2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone after storage at 60 ° C for 276 hours are shown in table 2. Table 2.
  • CoQIO coenzyme Q10

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и описывает композицию с 6-дeкaпpeнил-2,3- димeтoкcи-5-мeтил-1,4-бeнзoxинoнoм (коэнзим Q10) для парентерального введения, содержащую коэнзим Q10 в количестве 0,2-15,0% мacc.%, солюбилизирующий агент 0,2-40,0% мacc%, и 45,0-99,6 мacc% воды. Также могут быть добавлены один или более сорастворителей, регуляторов кислотности, осморегуляторов и консервантов. Получают композицию добавлением к кознзиму Q10 и солюбилизирующему агенту части воды, затем полученную смесь нагревают до 60-70°C, диспергируют, добавляют оставшуюся воду и другие вспомогательные вещества, после чего, полученный раствор с рН 5,5-8 фильтруют и упаковывают. Композиция обладает стабильностью, удобна и безопасна для применения.

Description

КОМПОЗИЦИЯ С б-ДЕКАПРЕНИЛ-2,3- ДИМЕТОКСИ-5-МЕТИЛ-1 ,4-БЕНЗОХИНОНОМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ
ПОЛУЧЕНИЯ
Область техники
Изобретение относится к медицине и описывает композицию с 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохиноном для парентерального введения, содержащую главным образом 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинон как активный компонент, солюбилизирующий агент и воду как растворитель. Могут быть также добавлены один или более сорастворителей, регуляторов кислотности, осморегуляторов и консервантов. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона человеку для лечения и профилактики различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности.
Предшествующий уровень техники Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-
1 ,4-бензохинон (синонимы коэнзим Q10, убихинон, убинон, убидекаренон, кофермент Q) широко применяется в медицине в качестве антиоксиданта, способного угнетать процессы перекисного окисления липидов и оказывать антигипоксическое действие (1). Основное применение имеет в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда (2). Отмечено, что при применении препарата улучшается клиническое течение заболеваний, повышается толерантность к физической нагрузке, повышается содержание в крови простациклина и снижается содержание тромбоксана (3).
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинон относится к группе жирорастворимых бензохинонов, участвующих в процессе транспорта электронов в митохондриях, а именно в процессах окисления сукцината и восстановленного НАД в системе цитохромов (4).
В настоящее время доказан дефицит 6-декапренил- 2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона при кардиомиопатиях, миотонической дистрофии, пародонтозе, бета-талассемии, в случаях генетических дефектов, при которых нарушается биосинтез хинонов в клетках (наследственная атаксия Фридрейха), а также в связи со старением и различными нейродегенеративными заболеваниями (например, при болезни Паркинсона). Показано, что применение 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил-1 ,4-бензохинона во всех этих случаях дает положительный эффект (5).
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинон является липофильным соединением и практически не растворим в воде.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в капсулах по 0,015 г в виде раствора в масле (6). Применение рафинированного подсолнечного масла в качестве растворителя для 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона является нерациональным, т.к. масла склонны к прогорканию при хранении. Кроме того известно, что биодоступность 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинона из масляных растворов крайне низкая (7). Композиция предназначена для перорального применения.
Одним из способов увеличения биодоступности подобной субстанций является создание жидких лекарственных форм на водной (гидрофильной) основе и препаратов для инъекционного введения. Как следствие низкой биодоступности при пероральном применении лекарств, препараты для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов.
Препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:
- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;
- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
- точность дозирования лекарственного вещества.
Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона, содержащая антиоксидант, неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ), жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Способ получения данной композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного ПАВ и антиоксиданта смешивают, нагревают до температуры 40-120°С, растворяют в полученном растворе жирорастворимый стабилизатор эмульсии и 6-декапренил- 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде (8) (Пат. RU 2290176, опубл. 27.12.2006, Бюл. Ш6).
Недостатком данной композиции является наличие большого количества вспомогательных веществ и применение высоких температур при растворении 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона - до 120 °С. При повышенных температурах возможно разрушение не только ПАВ, но и самого 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона.
Известна композиция в виде эмульсии на основе комбинации фосфолипидов или лецитинов и водных растворов многоатомных спиртов или углеводов (9) (Заявка RU 2005120159, опубл. 27.01.2006, Бюл. М З).
Недостатком данной композиции является невозможность применения стерилизующей фильтрации для парентеральных растворов из-за большого размера образующихся фосфолипидных глобул.
Известна композиция для инъекционного использования жирорастворимых веществ, в том числе 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона, в виде водного раствора, полученная смешиванием лецитина в качестве основного компонента с этанолом и/или изопропанолом в определенных соотношениях (10) (Заявка JP 59010511, опубл. 20.01.1984).
Недостатком данной композиции является значительное количество вводимого в ее состав спирта - до 50%. Известно, что подкожное введение этанола вызывает боль, а затем анестезию, кроме того, спирты в присутствии окислителей могут образовывать токсичные продукты - альдегиды и кислоты.
Известна композиция для инъекционного введения эмульсии 6-декапренил-2,3-диметокси'-5-метил- 1 ,4- бензохинона, содержащая антиоксидант, неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) и изотонический раствор. Способ получения данной композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного ПАВ и антиоксиданта смешивают, нагревают до температуры 40-120°С, растворяют в полученном растворе 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1 ,4-бензохинона и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С изотонический раствор с последующей стерилизацией полученной композиции (11) (Пат. RU 2359665, опубл. 27.06.2009. Бюл. ЛЬ 18).
Недостатком данной композиции является получение инъекционной формы в виде эмульсии. Известно, что эмульсии, приготовленные даже без использования растительных масел, могут становиться прогорклыми. Поэтому для их стабилизации при хранении и обеспечения качества в течение срока годности (не менее 2-х лет) вводят различные антиоксиданты и консерванты. Кроме того, поскольку диаметр кровеносных капилляров составляет несколько микрон, внутривенное введение больших частиц, таких как суспензии или эмульсии нерастворимых в воде лекарственных веществ может привести к закупориванию сосудов. Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание композиции на основе водного раствора, содержащего 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона, для парентерального введения в организм, имеющего рН 5,5-8 и который может быть легко получен без применения органических растворителей и плавления при высоких температурах.
В соответствии с настоящим изобретением предусматривается получение раствора для парентерального введения, содержащего активный компонент, солюбилизирующий агент и необязательные технологические добавки, растворимые в воде и имеющего рН 5,5-8.
Поставленная задача решается созданием водного раствора для парентерального введения, содержащего 0,2- 15% активного компонента - 6-декапренил-2,3-диметокси- 5 -метил- 1 ,4-бензохинона, 0,2-40% - солюбилизирующего агента, выбираемого из группы неионогенных поверхностно-активных веществ - полиоксиэтилированных производных природных масел: твин-80, кремофор RH-40, солютол и др., 45-99,6% воды, в качестве которой используют воду для инъекций.
Водный раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1,4-бензохинона согласно настоящему изобретению выгодно отличается тем, что стабилен при хранении и не имеет побочных эффектов.
Необязательно присутствующие в системе технологические добавки предназначены для создания раствора, обладающего оптимальными характеристиками. В качестве технологических добавок можно использовать:
- водорастворимые сорастворители: полиэтиленгликоль (М.м. от 200 до 400) или поливинилпирролидон (М.м. от 7000 до 20000) или низкомолекулярный поливинол или 1,2- пропиленгликоль или глицерин;
- регуляторы кислотности: диаминовые кислоты, неорганические соли и др.;
- осморегуляторы: хлорид натрия, глюкоза, уротропин, сорбитол и др.;
- консерванты: бензалкония хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и др.
рН водного раствора данного изобретения лежит в области 5,5-8. Это ограничение в диапазоне рН является необходимым требованием для водного раствора данного изобретения в силу своего медицинского применения. Данный диапазон рН может быть достигнут путем доведения до требуемого уровня добавлением регуляторов кислотности - кислыми или щелочными растворами. Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показано влияние внутривенного введения раствора 6-декапренил-2,3-ДИметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинона на систолическое артериальное давление у крыс SHR. Звездочкой отмечены результаты, где различия статистически значимы по сравнению с данными до введения препарата (0 мин), при р<0,05.
На Фиг. 2 приведена типичная ВЭЖХ хроматограмма раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1,4-бензохинона для количественного определения. Время удерживания tr 12,589 мин - 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинон; tr 9,218 мин - примесь д.
Лучший пример осуществления изобретения
Водный раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1,4-бензохинона согласно настоящему изобретению получают следующим образом. Небольшое количество воды добавляют к 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинону и солюбилизирующему агенту. Затем полученную смесь подвергают нагреванию до 2010/000336
11 температуры 60-70°C. Для достижения равномерного диспергирования предпочтительно применять перемешивание или давление или ультразвуковые волны. Для облегчения диспергирования 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона к смеси можно добавлять водорастворимый сорастворитель, такой как 1 ,2-пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, глицерин и т.п., который используется вместо части воды. Затем прибавляют оставшуюся воду и другие необходимые компоненты. Фармацевтически приемлемые антибактериальные и/или изотонизирущие вещества (осморегуляторы) могут быть включены по необходимости. Полученный раствор с рН 5,5-8 фильтруют, разливают в ампулы в асептических условиях в токе азота и запаивают. Водный раствор 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона
согласно изобретению можно подвергать стерилизующей фильтрации или термической стерилизации в ампулах.
В качестве примеров описано создание композиций, содержащих в качестве активного компонента 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинон.
Пример 1. Воду (4 мл) добавляют к смеси 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона (300 мг), твина-80 (400 мг) и сорбита (4 г). В азот-замещенной атмосфере полученную смесь обрабатывают на ультразвуке в течение 5 минут, затем прибавляют воду (20 мл) и 1,2-пропиленгликоль (4 г). Ультразвуковая обработка дополнительно проводится в течение 10 минут для получения прозрачного водного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 90 мл. рН полученной смеси доводят до 6,5 водным раствором гидроксида натрия и прибавляют воду в количестве, чтобы общий объем полученной смеси составил 100 мл. Полученный водный раствор фильтруется через мембранный фильтр в токе азота и затем разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и стерилизуют при 115 °С в течение 30 минут для получения стабильного инъекционного препарата, содержащего 6-декапренил-2,3- диметокси-5 -метил- 1 ,4-бензохинон.
Пример 2. 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона (1000 мг) прибавляют к смеси кремофора RH40 (500 мг), полиэтиленгликоля с М.м. 400 (2 г) и воды (10 мл). В азот-замещенной атмосфере полученную смесь перемешивают при температуре 60-70 °С в течение 5 минут, затем прибавляют воду (20 мл). Перемешивание смеси дополнительно проводится в течение 10 минут для получения прозрачного водного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 90 мл. рН полученной смеси доводят до 7 водным раствором гидроксида натрия и прибавляют воду в количестве, чтобы общий объем полученной смеси составил 100 мл. Полученный водный раствор фильтруют, затем подвергают стерилизующей фильтрации в токе азота и затем разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и получают стабильный инъекционный препарат, содержащий 6-декапренил-2,3 -диметокси-5 -метил- 1 ,4- бензохинон.
Пример 3. 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона (5 г) прибавляют к смеси солютола (5 г), полиэтиленгликоля с М.м. 300 (10 г) и воды (10 мл). В азот-замещенной атмосфере полученную смесь обрабатывают ультразвуком в течение 30 минут, затем прибавляют воду (10 мл). Продолжают дополнительно обрабатывать смесь ультразвуком в течение 60 минут для получения прозрачного водного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 90 мл. Хлорид натрия (900 мг) растворяют в полученном растворе. рН полученной смеси доводят до 7,5 водным раствором гидроксида натрия и прибавляют воду в количестве, чтобы общий объем полученной смеси составил 100 мл. Полученный водный раствор фильтруют, затем подвергают стерилизующей фильтрации в токе азота и разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и получают стабильный инъекционный препарат, содержащий 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинон.
Пример 4. Оценка противоишемической активности раствора 6-декапренил-2,3 -диметокси-5 -метил- 1 ,4- бензохинона на модели экспериментального инфаркта миокарда.
Противоишемическое действие раствора 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона оценивали на модели экспериментального инфаркта миокарда на крысах. Степень ишимизации и повреждения миокарда через 24 ч после перевязки левой коронарной артерии оценивали по комплексу ST на электрокардиограмме во II стандартном отведении, смещение которого характеризует ишемическое повреждение миокарда, и активности креатинкиназы. Данные по противоишемическому действию раствора 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона после индукции экспериментального инфаркта миокарда приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Figure imgf000017_0001
Примечание: и - различия статистически значимы по сравнению с интактными животными, при р<0.05; л - различия статистически значимы по сравнению с группой ложнооперированных животных, при р<0.05; к - различия статистически значимы по сравнению с контрольными животными, при р<0.05.
Снижение комплекса ST в группе ложноооперированных животных оказалось статистически значимым по сравнению с интактными животными, что обусловлено извлечением сердца из грудной полости. Во всех группах оперированных животных было отмечено формирование монофазной кривой - «кошачьей спинки», наиболее выраженное в контрольной группе, что подтверждает развитие у животных острого экспериментального инфаркта миокарда. Данные, полученные через 24 часа, соответствуют первой - острой фазе экспериментального инфаркта миокарда.
В контрольной группе (0.19±0.02 mV) отмечен резкий, статистически значимый как по сравнению с интактной группой (0.08±0.01 mV), так и по сравнению с ложнооперированными животными (0.02±0.01 mV), подъем комплекса ST. После однократного внутривенного введения композиции 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1,4-бензохинона отмечено статистически значимое снижение комплекса ST по сравнению с контрольными животными на 36,8%.
Данные, представленные в таблице 1, показывают, что у контрольных животных (228.3±35.4 Е/л) произошло статистически значимое увеличение уровня активности креатинкиназы как по сравнению с интактными (106.9±20.1 Е/л), так и по сравнению с ложнооперированными (146.3±37.5 Е/л) животными, что свидетельствует о цитолизе и гибели кардиомиоцитов в ишемизированной сердечной мышце. На фоне применения препарата (166.6±18.7 Е/л) наблюдали статистически значимое снижение выраженности гиперферментемии на 28%.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона кардиопротекторного и противоишемического эффекта в условиях экспериментального инфаркта миокарда.
Пример 5. Оценка антигипертензивной активности раствора 6-декапренил-2 ,3 -диметокси-5 -метил- 1 ,4- бензохинона на линейных крысах с наследственной гипертензией (SHR).
Эксперимент проведен на крысах-самцах SHR, массой 300-370 г, возраст 20-25 недель. Раствор 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона вводили однократно в дозе 7,4 мг/кг.
Для проведения эксперимента животных помещали на нагретую пластину в фиксирующий домик, накрывали плотной тканью и в течение трех минут адаптировали к данным условиям. После этого на проксимальный отдел хвоста накладывали нагнетательную манжету со встроенным датчиком, несколько ниже - ультразвуковой датчик измерения давления. Измерение систолического артериального давления проводили до введения препарата (0 мин) и через 15, 30, 60, 120 и 240 мин после внутривенного введения.
На Фиг. 1 показано влияние внутривенного введения раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинона на систолическое артериальное давление у крыс SHR. Звездочкой отмечены результаты, где различия статистически значимы по сравнению с данными до введения препарата (0 мин), при р<0,05.
Из данных, приведенных на Фиг. 1 видно, что внутривенное введение раствора 6-декапренил-2,3- диметокси-5 -метил- 1,4-бензохинона в дозе 7,4 мг/кг SHR крысам приводит к снижению систолического артериального давления с нарастанием эффекта к 60 минутам (на 30 мм рт. ст.) и последующим постепенным угасанием такового.
Пример 6. Методика определения качественного состава и количественного содержания 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил- 1,4-бензохинона в композиции для парентерального применения.
Для достоверной идентификации субстанции и примесей и их количественного определения предложен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе высокого давления с УФ- детектором и колонкой Luna Cis 4,6x 150 мм (размер частиц сорбента 5 мкм) с предколонкой длиной 2,0 мм, заполненной тем же сорбентом (Phenomenex, USA) в режиме изократического элюирования смесью гексан:метанол 2:8. Скорость потока элюента 1,0 мл/мин. Дозируемый объем 20 мкл. Длина волны детектирования 275 нм.
Количественное определение 6-декапренил-2,3- диметокси-5 -метил- 1 ,4-бензохинона в композиции проводят с использованием внешнего стандарта (ubidecarenone, Eu.Ph., KaT.J4° U0020000). Определение примесей проводят с использованием стандарта образца примеси Д (ubidecarenone impurity D, Eu.Ph., кат.К» U0020008).
По совпадению абсолютных времен удерживания основного пика на хроматограмме раствора сравнения внешнего стандарта и испытуемого раствора идентифицируют пик 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1 ,4-бензохинона.
На хроматограмме раствора сравнения образца примеси Д идентифицируют пик примеси Д и рассчитывают его относительное время удерживания (время удерживания
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона принимают за 1,0), которое составляет около 0,74. Разрешение пиков 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона и примеси Д должно быть не менее 4.
На Фиг. 2 приведена типичная ВЭЖХ хроматограмма раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1 ,4-бензохинона для количественного определения. Время удерживания tr 12,589 мин - 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинон; tr 9,218 мин - примесь д.
Содержание примесей в испытуемом образце 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона менее 0,5% (на момент приготовления).
Пример 7. Оценка стабильности композиции 6- декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона для парентерального применения. Данные по стабильность раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона после хранения при 60°С в течение 276 ч приведены в таблице 2. Таблица 2.
Figure imgf000023_0001
Из данных, приведенных в таблице 2, видно, что разработанная композиция 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1,4-бензохинона для внутривенного введения стабильна при хранении. Не происходит изменение цветности раствора, появления каких-либо включений. Также не наблюдается значимого изменения содержания концентрации 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинона и появления примесей. Полученные данные свидетельствуют, что предложенная композиция соответствует требованиям Государственной Фармакопеи СССР XI изд., предъявляемым к растворам для инъекций (12).
Промышленная применимость
Использование настоящего изобретения позволяет получать стабильный при хранении и нетоксичный при применении водный раствор 6-декапренил-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинона для парентерального введения с рН 5,5-8 без применения токсичных органических растворителей, что делает его безопасным для клинического применения. Кроме того, простая технология получения, простой и удобный контроль качества продукта приводят к более низкой стоимости производства по сравнению с твердыми дозированными формами, что делает данную композицию выгодной с экономической точки зрения для промышленного производства. Использованная литература:
1. Kumar A., Kaur Н., Devi P., Mohan V. Role of
coenzyme Q10 (CoQIO) in cardiac disease,
hypertension and Meniere-like syndrome. // Pharmacol. Ther.- 2009.- Vol. 124(3).- P. 259-268.
2. Горохова С.Г. Коэнзим Q10 в адъювантной терапии сердечнососудистых заболеваний // РМЖ.
Кардиология.- 2008.- Т. 16 (11).- С. 1558-1561.
3. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 (убихинона) в кардиологии // Клиническая геронтология.- 2004.- Т. 10, 2.- С. 78-79.
4. Littaru G.P., Tiano L. Bioenergetic and antioxidant properties of coenzyme Q10: recent developments // Mol. Biotechnol.- 2007. - Vol.37(l). - P. 31-37.
5. Лукьянова Л. Д. Новые возможности коррекции митохондриальной дисфункции в лечении неврологических заболеваний // Consilium medicum. - 2007. - T.9, JYO8. - C. 102-103.
6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. П.- 12-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1993.- С. 217.
7. Kishi Н., Kanamori N., Nishii S. et al. Metabolism of exogenous Q10 in vivo and the bioavailability of coenzyme Q10 praparations in Japan. In: K. Folkers, Y. Yamamura (eds.), Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Vol. 4, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 131-142.
. Пат. RU 2290176, опубл. 27.12.2006. Бюл. 36 . Заявка RU 2005120159, опубл. 27.01.2006. Бюл. J4«03 Ю.Заявка JP 59010511, опубл. 20.01.1984.
11.Пат. RU 2359665, опубл. 27.06.2009.
12. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР.- 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989.- С. 140-143.

Claims

Формула изобретения
1.Композиция 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4- бензохинона, отличающаяся тем, что она содержит 0,2- 15% активного компонента - 6-декапренил-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинона, 0,2-40% солюбилизирующего агента и 45-99,6% воды.
2. Композиция 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона по п. 1, для создания которой солюбилизирующий агент выбирают из группы неионогенных поверхностно-активных веществ - полиоксиэтилированных производных природных масел: твин-80, кремофор RH-40, солютол и др.
3. Композиция 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинона по п.1, рН водного раствора которой лежит в области 5,5-8.
4. Способ получения композиции 6-декапренил-2,3- диметокси-5 -метил- 1 ,4-бензохинона по п. 1 отличающийся тем, что к 6-декапренил-2,3-диметокси-5- метил- 1 ,4-бензохинону и солюбилизирующему агенту добавляют часть воды, полученную смесь подвергают нагреванию до температуры 60-70°С, диспергируют, прибавляют оставшуюся воду и другие необходимые компоненты, после чего полученный раствор с рН 5,5-8 фильтруют, разливают в ампулы в асептических условиях в токе азота и запаивают.
5. Способ получения композиции 6-декапренил-2,3- диметокси-5 -метил- 1 ,4-бензохинона по п. 4, отличающийся тем, что для достижения равномерного диспергирования предпочтительно применять перемешивание или давление, или ультразвуковые волны.
6. Способ получения композиции 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона по п. 4, отличающийся тем, что для облегчения диспергирования 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона к смеси добавляют водорастворимый сорастворитель, такой как 1 ,2-пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, глицерин и т.п., который используется вместо части воды, затем прибавляют оставшуюся воду и другие необходимые компоненты, при этом фармацевтически приемлемые антибактериальные и/или изотонизирущие вещества (осморегуляторы) могут быть включены по необходимости.
7. Способ получения композиции 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинона по п. 4, отличающийся тем, что водный раствор 6-декапренил-2,3- диметокси-5-метил- 1 ,4-бензохинона подвергают стерилизующей фильтрации или термической стерилизации в ампулах.
PCT/RU2010/000336 2009-12-30 2010-06-18 Композиция с 6-дekaпpehил-2,3- диmetokcи-5-metил-1,4-бehзoxиhohom для парентерального введения и способ ее получения WO2011081556A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009149716/15A RU2433820C2 (ru) 2009-12-30 2009-12-30 Композиция с 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохиноном для парентерального введения и способ ее получения
RU2009149716 2009-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011081556A1 true WO2011081556A1 (ru) 2011-07-07

Family

ID=44226689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2010/000336 WO2011081556A1 (ru) 2009-12-30 2010-06-18 Композиция с 6-дekaпpehил-2,3- диmetokcи-5-metил-1,4-бehзoxиhohom для парентерального введения и способ ее получения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2433820C2 (ru)
WO (1) WO2011081556A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635993C1 (ru) * 2016-09-09 2017-11-17 Закрытое акционерное общество "Научно-производственное объединение "ДОМ ФАРМАЦИИ" Композиция убихинола для парентерального введения и способ её получения

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290176C1 (ru) * 2005-12-01 2006-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" Устойчивая водно-масляная композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
CN101278907A (zh) * 2008-05-28 2008-10-08 喻文涛 一种辅酶q10注射液
CN101480375A (zh) * 2008-08-20 2009-07-15 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种辅酶q10静脉输液及其制备方法
CN101480381A (zh) * 2009-01-21 2009-07-15 喻文涛 一种辅酶q10药物组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290176C1 (ru) * 2005-12-01 2006-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Акцент" Устойчивая водно-масляная композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения
CN101278907A (zh) * 2008-05-28 2008-10-08 喻文涛 一种辅酶q10注射液
CN101480375A (zh) * 2008-08-20 2009-07-15 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种辅酶q10静脉输液及其制备方法
CN101480381A (zh) * 2009-01-21 2009-07-15 喻文涛 一种辅酶q10药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2009149716A (ru) 2011-07-10
RU2433820C2 (ru) 2011-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Stella et al. Cannabinoid formulations and delivery systems: Current and future options to treat pain
US11819490B2 (en) Dilutable formulations of cannabinoids and processes for their preparation
EP3302437B1 (en) Stable cannabinoid formulations
JP4732898B2 (ja) 還元型補酵素ｑ含有組成物
JP5898196B2 (ja) Ｓｔ−２４６液体製剤および方法
EP2249641B1 (en) Novel compositions containing xanthohumol-cyclodextrin complexes
JP5519488B2 (ja) コレスト−４−エン−３−オンオキシムに基づく新規組成物
JP2010534555A (ja) 複合型乳化剤及びそれを用いて調製された乳剤並びにその調製方法
CN108366988A (zh) 包含大麻素的口服药物组合物，其制备和使用方法
WO2021196659A1 (zh) 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物
WO2022160971A1 (zh) 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
AU2012261854B2 (en) Oral formulations of mitochondrially-targeted antioxidants and their preparation and use
HUE027304T2 (en) Liquid pharmaceutical composition containing nizinone
JP2018516945A (ja) コエンザイムｑ１０の固体分散体
CN106491520A (zh) 一种辅酶q10注射液制剂及其制备方法
AU2012261854A1 (en) Oral formulations of mitochondrially-targeted antioxidants and their preparation and use
TWI260224B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of tumor diseases
RU2433820C2 (ru) Композиция с 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохиноном для парентерального введения и способ ее получения
CN103859395B (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
WO2011111384A1 (ja) パーキンソン病治療薬を含有する経皮用組成物
JP2016507531A (ja) 経口および非経口送達用のクロピドグレル遊離塩基の安定な医薬組成物
CN113876698A (zh) 一种高吸收利用度的辅酶q10自乳化组合物及其制备方法
JP5897299B2 (ja) ローション剤
RU2765716C2 (ru) Твердые порошковые композиции, способ их получения, препараты и их применение
CN112912084A (zh) 芸香苷组成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10841348

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10841348

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1