JP5519488B2 - コレスト−４−エン−３−オンオキシムに基づく新規組成物 - Google Patents

Description

本出願は組成物、特に少なくとも式Ｉの化合物：

（ここでＸは＝Ｎ−ＯＨ基を示し、
Ｒは

から選択される基を示し、
Ａは水素原子又はＢと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｂは水素原子、ヒドロキシ基又はＡと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｃは水素原子又はＤと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｄは水素原子又はＣと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｅは水素原子又はＦと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｆは水素原子又はＥと共に炭素−炭素結合を示す）
又はそのエステルの、特にコレスト−４−エン−３−オンオキシムの１つを含む医薬組成物に関する。

より正確には、本発明は組成物、特に前述したような化合物及びゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油又は（例えば、ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標）の如き）中鎖トリグリセリドの混合物から選択される少なくとも１の油又はこれらの異なる油の混合物を含む、経口で投与されうる医薬組成物に関する。好ましくは、ゴマ油が使用される。

式Ｉの化合物、例えば、特に国際出願ＷＯ ２００４／０８２５８１中に示されるようなコレスト−４−エン−３−オンオキシムは一般的に水性媒体中で非常に不溶性である。このような活性成分で、化学的に及び物理的に安定な調剤の開発中に困難が生じる。

これらの化合物は細胞保護化合物である可能性があり、及び可能性として医薬として、特に神経変性疾患の治療において使用される医薬として使用できる。

それゆえ、組成物、特にその化合物が胃腸レベルで吸収されるように可溶化された又は懸濁物中の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、特にコレスト−４−エン−３−オンオキシムを含む、経口で投与できる医薬組成物について真の必要性が存在することが理解される。

本発明にしたがう医薬組成物は以下の基準にしたがって開発された：
−本発明にしたがう化合物の時間にわたる顕著な化学的安定性；
−溶液／懸濁物中の活性成分の最高可能濃度；
−産業的生産において安価な単純油性溶液；
−腸溶性プローブによる投与の可能性；
−許容可能な又は標準の香味剤によりごまかせる味；
−小児又は幼児への投与の可能性；
−固体経口医薬形態の調剤を許容する調整された粘性。

「医薬組成物」は、本発明において、その成分が医薬として許容される組成物を意味する。例えば、経口投与が構想されるとき、上記成分は経口投与のために適切又は許容可能である。

式Ｉの化合物、特にコレスト−４−エン−３−オンオキシムは水にわずかに溶解するので、研究は上記に列挙された基準を満たす一方でそれらを可溶化させる又は懸濁物中に入れる賦形剤を決定するために本出願者により行われた。

本出願者は、本出願中に示される製品はゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油又は中鎖トリグリセリドの混合物（ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標）又は同等物）で非常に優れた作用を示すこと、それらは以下の利点を有する医薬調製物を許容する十分に濃縮された溶液を調製することができる点まで、試験された他の油の存在下でよりはるかに優れた結果を予想外に作出することを発見した：
−最適化学的安定性；
−高濃度の可溶化活性成分；
−産業的生産において安い単純油性溶液；
−腸溶性プローブによる投与のための可能性のある使用；
−許容可能な味；
−小児科形態のための理想的な適合。

他方で、これらの特性はまたやわらかい又はかたいゼラチンカプセルの形態で提示される溶液又は懸濁物の調製をも許容する。

カプセル当たりの内容量は、毎日摂取されるべきカプセルの数を最小限にする、かなりの量でありうる。

上記活性成分の最適可溶化及び懸濁は、上記組成物が活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物、特にコレスト−４−エン−３−オンオキシム及び以下の油：ゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油、市販の中鎖トリグリセリドの混合物ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標）又は同等物から選択される油を含んだとき得られた。

したがって、その第一の主題において、本発明は組成物、特にそれが少なくとも：
＋式Ｉの化合物

（ここでＸは＝Ｎ−ＯＨ基を示し、
Ｒは

から選択される基を示し、
Ａは水素原子又はＢと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｂは水素原子、ヒドロキシ基又はＡと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｃは水素原子又はＤと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｄは水素原子又はＣと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｅは水素原子又はＦと共に炭素−炭素結合を示し、
Ｆは水素原子又はＥと共に炭素−炭素結合を示す）
又はそのエステルの１、及び
＋ゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油又は中鎖トリグリセリドの混合物（ＥＳＴＡＳＡＮ（商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（商標）又は同等物）から選択される油又は油の混合物
を含む点で特徴付けられる医薬組成物に関する。

好ましくは、使用される油はゴマ油、オリーブ油又は大豆油、好ましくはゴマ油から選択される。

好ましくは本発明にしたがって、式Ｉの化合物はコレスト−４−エン−３−オンオキシム、コレスタン−３−オンオキシム、コレスト−１，４−ジエン−３−オンオキシム、非常に好ましくはコレスト−４−エン−３−オンオキシム又はそれらのエステルの１つから選択されうる。

これらの化合物は番号ＷＯ ２００４／０８２５８１の下に２００４年９月３０日に公開された国際出願中に示される。

本発明にしたがって、上記化合物は特に腸溶性プローブ又は小児科形態において使用されることができるいずれかの溶解形態で上記医薬組成物中に存在しうる；それゆえ、ある投与量についての医薬形態の体積を最小限にすることを可能にさせる可溶化活性成分（飽和濃度）及び固体形態の活性成分を含む懸濁物のいずれか形態の溶液であり、上記用量はしたがって患者にとってより許容可能である。

この組成物中で、上記化合物は生理的に有効な用量で有利に存在し、又は上記有効な用量の約数を示す。

本発明にしたがって、上記化合物は溶液中で１０〜２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２５〜１５０ｍｇ／ｍｌに及ぶ量で又は懸濁物中で３０〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５０〜４００ｍｇ／ｍｌに及ぶ量で上記組成物中に存在しうる。

本発明にしたがう組成物はかたいゼラチンカプセル若しくはやわらかいカプセル又はまたより大きな又はより小さな粘性の飲用溶液若しくは飲用懸濁物のような適切な医薬形態で経口経路により投与できる。

本発明にしたがう組成物は哺乳類において、より正確にはヒトにおいて使用されうる。

経口経路により使用される上記組成物は脂質相、飲用溶液又は飲用懸濁物を含みうるゼラチンカプセルの形態又は他の固体形態又は摂取可能な形態で提示されうる。

本発明にしたがう組成物の異なる構成要素の量は考えられる分野における標準の様式で使用されるものである。

既知の様式で、本発明に係る組成物はまた、例えば、保存剤、抗酸化剤、色素及び染料、濃化剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤、上記活性成分粒子を安定化させる剤のような考えられる分野において通常である補助剤をも含みうる。

これらの異なる補助剤の量は考えられる分野における標準の様式で使用されるもの、及び例えば、上記組成物の総重量の０．０００１％〜１０％である。これらの補助剤は油相に導入される。

以下の実施例は本発明を制限することなく本発明を説明する。

実施例１：異なる油中のコレスト−４−エン−３−オンオキシムの安定性の比較
コレスト−４−エン−３−オンオキシムの安定性を１２の異なる油中で試験した。上記化合物を微小化粉末の形態で１５ｍｇ／ｍｌの濃度で油に添加し、及び上記混合物を６０℃のオーブン内に１５日間置く。不純物の量を２５５ｎｍのＨＰＬＣ ＵＶにより、２．５×１０^-4Ｍの化合物の濃度を示すように希釈された懸濁物中で計測する。得られた主要な不純物はコレステノンである。他の不純物もまた現れ、そのいくつかは既知である（及び安定であることが知られる）が、一方で現れる他の不純物は未知であり、及びその潜在的毒性又は安定性はそれゆえ未知である。

上記安定性は以下の表中に示される。上記生成物は、６０℃のオーブン内での１５日間のインキュベーション後に、コレスト−４−エン−３−オンオキシムの分解生成物のピークに対応する得られたクロマトグラムの曲線下の計測された総領域の割合が１％未満を示し、及びこれらは既知の安定な生成物である場合、ある油中で非常に安定（＋＋、非常に安定）であると考えられる。上記生成物は、６０℃のオーブン内での１５日間の経過後、コレスト−４−エン−３−オンオキシムの分解生成物のピークに対応する得られたクロマトグラムの曲線下の計測された総領域の割合が１％未満を示すが、未知の分解生成物に対応する場合、油中で安定（＋、安定）であると考えられる。上記生成物は、６０℃のオーブン内での１５日間の経過後、コレスト−４−エン−３−オンオキシムの分解生成物のピークに対応する得られたクロマトグラムの曲線下の計測された総領域の割合が１％超を示す場合、油中で不安定（−、不安定）であると考えられる。

（−）：６０℃で２週間にわたり、１％超の分解生成物の放出を伴う、試験された油中での上記生成物の主な不安定性。

（＋）：６０℃で２週間にわたり、１％未満の未知の分解生成物の放出を伴う、試験された油中で安定である化合物。

（＋＋）：６０℃で２週間にわたり、１％未満の安定な既知の分解生成物の放出を伴う、試験された油中で非常に安定である化合物。

結論：好ましい油は時間にわたり上記混合物中でコレスト−４−エン−３−オンオキシムを最も少ししか分解しなかったものである。これらはゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油、中鎖トリグリセリドの混合物（ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標））、ひまし油、ピーナッツ油、及び菜種油である。トウモロコシ油、アーモンド油、ヒマワリ油及びオレイン酸は不十分な結果を作出する。最も少ない分解生成物しか得られなかった油のうち、同定された化合物に分解するもの及び時間にわたり安定であることが知られるもの（結果は示されていない）が好ましい。この分類において、最も優れた油はゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油及び中鎖トリグリセリドの混合物（ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標））である。後者のうち、ゴマ油、オリーブ油及び大豆油は全ての上記５つの好ましい油のうちで最も許容可能な味を有するので、それらは好ましい。ゴマ油はコレスト−４−エン−３−オンオキシムの最も高い安定性を許容するので、それはこれらの３つの油のうちでより好ましい油である。

実施例２：水中及び異なる油中でのコレスト−４−エン−３−オンオキシムの溶解性の比較。

試験を水中及び上記安定性試験（実施例１）後に保持された異なる油中でのコレスト−４−エン−３−オンオキシムの最大溶解性を示すために行った。

最も優れた溶解性は中鎖トリグリセリドの混合物（ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標））、続いてオリーブ油、ゴマ油及び大豆油で得られた。

実施例３：以下の組成物が作出される

^*欧州薬局方標準にしたがって
^**米国薬局方標準にしたがって
上記組成物は好ましくはやわらかいカプセル中に封入され、及びそれゆえ固体形態で提示される。この組成物の利点はカプセル当たりの懸濁物中に入れられた化合物のかなりの量であり、摂取される体積を制限する。上記混合物は許容可能な味を有するので、封入前に上記混合物に味をつける必要はない。

この組成物を含むカプセル（カプセル当たり１６５ｍｇのコレスト−４−エン−３−オンオキシム）を非密閉プラスティックストッパーで閉められたプラスティック瓶（瓶当たり５０カプセル）中で４０℃及び７５％湿度で１及び２カ月間貯蔵した。１及び２カ月後、新しく現れた不純物の値は全部で１％未満であるので、上記組成物は安定である。

実施例４：以下の組成物が作出される：
上記化合物コレスト−４−エン−３−オンオキシムをゴマ油中に３０ｍｇ／ｍｌで溶解する。そのようにして得られた上記組成物は溶液の形態で存在する。

この液体組成物は一般的にカプセルより飲み込みやすく、上記用量は必要な体積をピペットで取ることにより容易に適応できるので、それは特に有用である。その味は許容可能であるので、上記混合物は味をつけることも甘味剤の添加も必要ない。この組成物は単純であり及び安いという利点を有する。さらに、それは小児科形態について示される医薬基準に対応し、それゆえこれらの集団において使用でき、又は腸溶性プローブによってのみ摂取できる年配の集団について示される医薬基準に対応する。

新しく現れた不純物の値は全部で１％未満であるので、上記組成物は４０℃で少なくとも２週間後に特に安定である。それはまた６０℃でも安定である。

Claims (9)

1. 医薬組成物であって、それが少なくとも：
   ＋式Ｉの化合物
   

   

   （ここでＸは＝Ｎ−ＯＨ基を示し、
   Ｒは
   

   

   から選択される基を示し、
   Ａは水素原子又はＢと共に炭素−炭素結合を示し、
   Ｂは水素原子、ヒドロキシ基又はＡと共に炭素−炭素結合を示し、
   Ｃは水素原子又はＤと共に炭素−炭素結合を示し、
   Ｄは水素原子又はＣと共に炭素−炭素結合を示し、
   Ｅは水素原子又はＦと共に炭素−炭素結合を示し、
   Ｆは水素原子又はＥと共に炭素−炭素結合を示す）、及び
   ＋ゴマ油、オリーブ油、大豆油、綿油又は中鎖トリグリセリドの混合物（ＥＳＴＡＳＡＮ（登録商標）、ＭＹＧＬＩＯＬ（登録商標））から選択される油又は油の混合物、
   を含む点で特徴付けられる、医薬組成物。
2. 式Ｉの化合物がコレスト−４−エン−３−オンオキシム、コレスタン−３−オンオキシム、コレスト−１，４−ジエン−３−オンオキシムから選択される点で特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 式Ｉの化合物がコレスト−４−エン−３−オンオキシムである点で特徴付けられる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 上記油がゴマ油、オリーブ油、及び大豆油から選択される点で特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 上記油がゴマ油である点で特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 上記化合物が１０〜２００ｍｇ／ｍｌに及ぶ量で溶液の形態で上記組成物中に存在する点で特徴付けられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 上記化合物が３０〜５００ｍｇ／ｍｌに及ぶ量で懸濁物の形態で上記組成物中に存在する点で特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 上記化合物コレスト−４−エン−３−オンオキシム及びゴマ油を含む医薬組成物。
9. 上記化合物コレスト−４−エン−３−オンオキシム、ゴマ油、大豆レシチン及び水素化植物油の混合物を含む医薬組成物。