KR20190098638A - 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비스포스포네이트 약물과 콜레칼시페롤을 포함하는 경구용 에멀젼 조성물에 관한 것으로, 콜레칼시페롤이 가지는 특유의 불쾌한 향과 고미를 효과적으로 차폐하여, 경구 복용이 용이한 에멀젼 조성물을 제공한다.

Description

비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법 {A pharmaceutical composition comprising bisphosphonate and cholecalciferol, and its manufacturing method}

본 발명은 비스포스포네이트 계열 약물 및 콜레칼시페롤을 함유하는 에멀젼 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물에서는 주성분 중 하나인 콜레칼시페롤의 특유의 맛과 향을 효과적으로 차폐한다.

골다공증은 뼈의 강도가 약해져 골절이 일어날 가능성이 높은 상태를 말하며, 조기 폐경, 스테로이드 등의 약제 복용을 비롯하여 다양한 원인에 의해 발생하는 질환으로 알려져 있다. 골다공증은 발병 내지 유병 시 꾸준한 치료를 요하는 만성질환이다.

현재 골다공증 치료를 위해 사용 되는 약물로는 칼슘, 비타민D, 비스포스포네이트(Bisphosphonate), 선택적 에스트로겐 수용체(Selective Estrogen Receptor Modulator, 이하 SERM) 계열의 약물 등이 있다.

효과적인 골다공증 치료를 위하여는, 비스포스포네이트 치료법의 결과로서 발생하는 혈중 칼슘 저하 문제를 해결할 수 있도록 칼슘의 장내 흡수를 증가시켜야 한다. 따라서, 혈중 비타민D 수준이 중요하다.

비타민D 화합물을 비스포스포네이트 약물(예를 들어, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트 등)과 병용 투여하는 경우, 비스포스포네이트 약물에 의해 골 흡수가 억제되고, 동시에 비타민D에 의하여 소장에서 식이 칼슘의 흡수가 촉진되어, 혈중 칼슘 농도가 정상 범위 내로 유지되고, 골절 발생을 방지할 수 있다.

서로 상이한 물리적 특성을 가지는 비스포스포네이트 계열 약물 및 비타민 D의 두 활성성분을 포함하는 제제는 단일상의 제형으로 제조하는 것이 바람직하다.

액상 제제는 연하 곤란 등을 겪는 고령층도 편리하게 복용할 수 있어서, 고형 제제와 대비할 때 복약순응도가 높다는 장점이 있다. 그러나, 이러한 장점에도 불구하고, 활성성분 중 하나인 콜레칼시페롤 고유의 기름진 향과 불쾌한 맛으로 인하여 액상 제제에 대한 거부감을 일으키게 한다. 또한, 비스포스포네이트 약물도 쓰고 아린 맛을 나타낸다. 이러한 이유로, 비스포스포네이트 계열 약물 및 비타민 D의 복합제는 고형 제제로 한정되어 있었다.

이에, 액상 제제가 가지는 제형 상의 장점을 활용하면서도, 콜레칼시페롤이 가지는 불쾌한 맛과 향을 효과적으로 차폐할 수 있는 액상 제제의 조성물의 개발이 여전히 요구되고 있다.

Journalof the Korean fracture society Vol. 23, No. 3

본 발명은 비스포스포네이트 약물 및 콜레칼시페롤을 함유하되, 콜레칼시페롤이 가지고 있는 불쾌한 맛과 냄새를 효과적으로 차폐하여 복약순응도를 높인 경구용 에멀젼 조성물을 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 콜레칼시페롤 고유의 쓴 맛과 불쾌한 냄새를 개선한 비스포스포네이트 계열 약물 및 콜레칼시페롤 함유 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명의 에멀젼 조성물은 비스포스포네이트 계열 약물 및 콜레칼시페롤을 각각 수상 및 유상에 포함하고 있으며, 각 활성성분이 가지는 특유의 기름진 맛과 불쾌한 향을 효과적으로 차폐하여 복용상의 편리성을 증진시킨다.

우선, 본 발명자들은 비스포스포네이트 계열 약물 및 콜레칼시페롤 함유 에멀젼 조성물에서 콜레칼시페롤이 가지는 특유의 기름진 맛과 불쾌한 냄새를 차폐시키기 위하여 통상적으로 사용되는 감미제 또는 착향제를 첨가하여 조성물을 제조하였다. 그러나, 이와 같이 제조된 조성물은 여전히 콜레칼시페롤 특유의 맛과 냄새를 가지고 있음을 확인하였다.

이에, 다시 콜레칼시페롤이 가지는 특유의 기름진 맛과 불쾌한 냄새를 차폐시키기 위하여, 사이클로덱스트린을 첨가하여 콜레칼시페롤이 포접되도록 한 에멀젼 조성물을 제조하였다. 그러나, 이와 같이 제조된 조성물은 콜레칼시페롤 특유의 맛과 냄새를 일부 차폐시키기는 하였으나, 보관 중에 비스포스포네이트 계열 약물의 함량이 저하되는 등 안정성 상의 문제를 야기한다는 점을 확인하였다(이후 기술되는 실시예 1의 조성물 참조).

또한, 본 발명자들은 다시 청량감을 가지는 당알콜(예를 들어, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 만니톨 등)을 첨가하여, 콜레칼시페롤이 가지는 특유의 기름진 맛과 불쾌한 냄새를 차폐시키고자 하였다. 그러나, 이러한 당알콜이 첨가된 조성물은 콜레칼시페롤 특유의 기름진 맛을 차폐할 수는 있었으나, 특유의 불쾌한 냄새는 차폐시키지 못하였고, 특히 미량의 당알콜을 첨가하는 경우에도 침전물이 발생하는 현상이 나타나서, 성상 안정성의 저하를 일으키는 문제가 있음을 확인하였다(이후 기술되는 실시예 2 내지 5의 조성물 참조).

이에, 다시 연구를 거듭한 결과, 특정한 오일 및 계면활성제를 기반으로 한 유상에 콜레칼시페롤을 용해시킨 후, 이를 비스포스포네이트가 용해된 수상과 혼합하여 에멀젼 조성물을 제조하는 경우, 콜레칼시페롤이 가지는 특유의 기름진 맛과 불쾌한 향이 차폐되면서도 조성물의 보관 안정성 및 성상 안정성도 저하되지 아니한다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 에멀젼 조성물에서 사용될 수 있는 오일로는, 약학적으로 허용 가능한 것으로서 중쇄 트리글리세리드, 옥수수 오일, 및 폴리에틸렌글리콜 디카프릴로카프레이트 등으로부터 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 중쇄 트리글리세리드 (예를 들어 탄소수 6 내지 12, 바람직하게는 탄소수 8 내지 10의 중쇄 트리글리세리드) 가 사용될 수 있다.

본 발명의 에멀젼 조성물에서 사용될 수 있는 계면활성제로는 약학적으로 허용 가능한 것으로서 폴리옥실35경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜40 경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 400, 카프릴로카프로일 마크로골-8-글리세라이드 등으로부터 선택되는 하나 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥실 35 경화피마자유가 사용될 수 있다.

또한, 콜레칼시페롤 특유의 기름진 맛과 냄새를 차폐시키기 위한 최적의 유상 함량 비율을 구하기 위한 실험을 하였다. 그 결과, 본 발명의 조성물에 있어서, 콜레칼시페롤, 오일 및 계면활성제를 포함하는 유상의 함량이 본 발명의 에멀젼 조성물에 대하여 0.1내지 0.5(w/v)%인 경우에, 콜레칼시페롤 특유의 기름진 맛과 불쾌한 냄새를 최대한 차폐시키면서도, 활성성분의 함량 저하나 침전물 발생 등이 일어나지 아니하는 안정한 조성물을 얻을 수 있음을 확인하였다.

만일 유상의 함량이 0.5w/v% 를 초과하는 경우에는 콜레칼시페롤 특유의 맛과 향이 차폐되나 유상에 함유되어 있는 오일의 함량이 높아져서 오일 자체의 맛과 향 때문에 복약순응도가 떨어지는 문제가 발생할 수 있다. 만일 유상의 함량이 0.1w/v% 미만인 경우에는 콜레칼시페롤을 용해하기에 충분하지 않고 향과 맛을 차폐하는 효과를 달성하지 못하게 되는 문제가 있다.

이와 같이 제조된 본 발명의 경구용 에멀젼 조성물은 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 병 또는 파우치에 충전하여 제제화할 수 있다.

본 발명은 비스포스포네이트 계열 약물 및 콜레칼시페롤을 활성성분으로 포함하는 경구용 에멀젼 제제에 관한 것으로서, 활성성분이 가지는 불쾌한 맛과 향을 효과적으로 차폐하고, 종래 고형 제제의 복용상의 불편함을 개선하여, 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.

본 발명은 비스포스포네이트 계열 약물을 함유하는 수상 및 콜레칼시페롤을 함유하는 유상을 포함하는 경구용 에멀젼 조성물에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 비스포스포네이트 계열 약물을 함유하는 수상; 및 콜레칼시페롤, 오일 및 계면활성제를 함유하는 유상을 포함하는 경구용 에멀젼 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물에서 상기 비스포스포네이트 계열 약물은, 예를 들어, 알렌드론산, 리세드론산, 이반드론산 또는 이들 각각의 염 등의 약물일 수 있다.

본 발명의 조성물에서 상기 유상은 상기 수상 중에 유화되어 있는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[ 실시예 1내지 8] 본 발명의 조성물

가. 수상의 제조

본 발명에 따른 조성물의 실시예에서 사용될 수상은 다음 방법으로 제조한다. 다른 실시예에서도 동일한 방법으로 수상이 제조된다:

정제수에 보존제인 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필을 완전히 녹인 후 리세드론산 나트륨2.5수화물 402mg, 수크랄로오스 60mg, 착향제 50mg을 순차적으로 용해한 후, 정제수를 다시 가하여 최종 부피가 200mL이 되도록 한다.

나. 유상의 제조

본 발명의 콜레칼시페롤 차폐를 위한 유상 조성은 하기 표1의 조성으로 제조한다. 여기에서 콜레칼시페롤 5600IU는 결정형 콜레칼시페롤0.14 mg 에 해당한다.

유상의 조성(단위: 특별한 단위 표시가 없는 경우, 모두 mg임)

성분	실실시예1	실실시예2	실실시예3	실실시예4	실실시예5	실실시예6	실실시예7	실실시예8
콜레칼시페롤*	5600 IU	5600 IU	5600 IU	5600 IU	5600 IU	5600 IU	5600 IU	5600 IU
하이드록시프로필베타사이클로덱스트린	100	-	-	-	-	-	-	-
50% 에탄올	5mL	-	-	-	-	-	-	-
솔비톨		30		15		-	-	-
자일리톨			30		15	-	-	-
폴리옥실35피마자유	-	42	42	42	42	70	42	21
중쇄트리글리세리드	-	18	18	18	18	30	18	9
부틸히드록시톨루엔	2	2	2	2	2	2	2	2

다. 에멀젼의 제조

위에서 제조한 유상을 수상 20mL에 가하여 혼합함으로써 경구용 에멀젼을 제조한다.

본 실시예에서 실시예 1의 조성물은, 부틸히드록시톨루엔과 하이드록시프로필 베타사이클로덱스트린을 50% 에탄올에 완전히 용해한 후, 콜레칼시페롤을 가하여 제조하였고, 실시예 2내지8의 조성물은 중쇄트리글리세리드와 폴리옥실35피마자유를 단일상으로 혼합한 후 콜레칼시페롤과 부틸히드록시톨루엔을 가하여 녹이고 나머지 조성물을 가하여 제조하였다.

[ 실험예1 ] 관능시험

본 실험예1에서는 상기 실시예의 조성물 각각에 대하여 피시험자 20명을 대상으로 맛과 향에 대한 선호도를 3점 척도(0,3,5)로 실시 하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

	맛	향	성상
실시예1	32	44	변화없음
실시예2	-	-	제조 24시간 경과 후 침전물 발생
실시예3	-	-	수상과 혼합 시 침전물 발생
실시예4	-	-	제조 24시간 경과 후 침전물 발생
실시예5	-	-	수상과 혼합 시 침전물 발생
실시예6	24	36	변화없음
실시예7	34	51	변화없음
실시예8	35	47	변화없음

* 3점 척도:

5점: 불쾌한 맛과 향이 전혀 없다

3점: 불쾌한 맛과 향이 조금 있다

0점: 불쾌한 맛과 향이 매우 강하다.

상기 표2의 결과, 실시예1의 조성물은 제조 후 24시간 경과시까지 성상 안정성이 확보되었으며, 맛과 향 선호도 측면에서도 높은 점수를 획득하였다.

실시예 2내지5의 조성물은 당알코올이 첨가된 것인데, 유상 제조 직후에는 문제가 없었으나, 수상과의 혼합 과정에서 침전물이 발생하거나 최종 에멀젼 제조 이후 보관 중에 침전물이 발생하는 등 성상 안정성 저하의 문제가 발생되었다.

실시예 6내지 8의 조성물은 성상 안정성이 확보되었으나, 실시예 7및 8에 비하여 오일 성분의 함량비가 높은 실시예 6의 조성물은 향과 맛 측면에서 낮은 선호도를 가진다는 것을 확인할 수 있었다.

[ 실험예 2] 보관 안정성시험

본 실험예2에서는 상기 실시예의 조성물 중 피시험자의 선호도가 높고 성상이 안정하였던 실시예 1 및 실시예7 과 8의 조성물을 대상으로 하여 안정성을 테스트하였다. 대조약으로는 시판 중인 리세드론산나트륨 및 콜레칼시페롤 함유 정제를 사용하였다.

가혹조건(60℃/RH80%)에서의 안정성 시험 결과를 표3에 나타내었다.

가혹조건 안정성 시험 결과

	리세드론산 함량 (%)		콜레칼시페롤 함량 (%)		성상
	Initial	1주	Initial	1주	Initial	1주
대조약	102.5	101.8	119.8	114.5	변화없음	변화없음
실시예1	102.8	70.46	111.73	97.40	변화없음	변화없음
실시예7	99.8	100.6	115.5	112.2	변화없음	변화없음
실시예 8	101.9	100.3	120.1	92.82	변화없음	미세침전

상기 표 3의 결과를 보면, 본 발명의 실시예1의 조성물은, 맛 차폐에서는 우수한 효과를 나타내었으나, 안정성 시험 결과 활성성분인 리세드론산과 콜레칼시페롤의 함량이 저하되어, 안정성 측면에서 부적합함을 확인할 수 있었다.

유상의 함량이 상대적으로 적은 실시예 8의 조성물은, 가혹보관 중 미세침전물이 발생하고, 콜레칼시페롤 함량이 저하되어 안정성이 저하된 것을 확인할 수 있었다.

반면, 실시예 7의 조성물은, 성상 변화와 활성성분의 함량저하 없이 안정적인 단일상의 에멀젼을 형성하는 것을 확인할 수 있었다.

[ 실험예 3] 물리적 화학적 안정성 시험

실험예3에서는 상기 실험예 2를 통해 최종 선정된 조성물 실시예 7의 조성물을 대상으로, 장기 보관조건(25℃/RH60%) 및 가속 보관조건(40℃/RH75%) 하에 3개월 및 6개월간 각 활성물질의 물리적 변화 및 화학적 변화를 확인하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 5에 기재하였다. 대조약으로는 시판 중인 리세드론산나트륨 및 콜레칼시페롤 함유 정제를 사용하였다

장기 보관 시험 결과

평가항목		기준	장기보관(25℃/RH60%)
			0개월	3개월	6개월
성상		무색 투명한 액	변화 없음	변화 없음	변화 없음
pH		4.0 ~ 6.0	5.00	5.07	5.04
비중 (g/mL)		0.98 ~ 1.02	1.00	1.00	1.00
함량 (%)	리세드론산	90.0 ~ 110 %	99.2	98.9	97.8
	콜레칼시페롤	90.0 ~ 130 %	110.13	109.23	110.79

가속 보관 시험

평가항목		기준	가속보관(40℃/RH75%)
			실시예 7			대조약
			0개월	3개월	6개월	0개월	6개월
성상		무색 투명한 액	변화 없음	변화 없음	변화 없음	-	-
pH		4.0 ~ 6.0	5.00	5.03	5.05	-	-
비중 (g/mL)		0.98 ~ 1.02	1.00	1.00	1.00	-	-
함량 (%)	리세드론산	90.0 ~ 110 %	100.13	100.01	97.79	101.2	100.5
	콜레칼시페롤	90.0 ~ 130 %	109.20	108.60	108.90	110.0	107.4

상기 표4와 표5의 결과, 본 발명의 실시예7의 조성물은, 장기보관조건 및 가속보관조건 각각에서 두 가지 활성성분인 리세드론산 및 콜레칼시페롤의 함량저하 및 물리적 변화 없이, 안정적인 단일상의 에멀젼 조성을 유지하는 것을 확인할 수 있었다.

본 발명의 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤 함유 에멀젼 조성물은, 콜레칼시페롤의 불쾌한 향 및 맛을 차폐하면서도, 성상이 유지되고, 활성 성분의 함량이 저하되지 아니하는 안정한 조성물이다.

Claims (6)

1. 비스포스포네이트 계열 약물을 함유하는 수상; 및
   콜레칼시페롤, 오일 및 계면활성제를 함유하는 유상
   을 포함하는 경구용 에멀젼 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 유상의 함량은 상기 에멀젼 조성물에 대하여 0.1 내지 0.5%(w/v)인 에멀젼 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 비스포스포네이트 계열 약물은 리세드론산, 알렌드론산, 이반드론산 또는 이들 각각의 염인 에멀젼 조성물.
4. 제 1항에 있어서,
   상기 오일은 중쇄트리글리세라이드, 옥수수오일, 폴리에틸렌글리콜 디카프릴로카프레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
   상기 계면활성제는 폴리옥실35경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜40 경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 400, 카프릴로카프로일마크로골-8-글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 에멀젼 조성물
5. 제 1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥실35경화피마자유인 것을 특징으로 하는 에멀젼 조성물
6. 제5항에 있어서, 상기 오일은 중쇄 트리글리세라이드인 것을 특징으로 하는 경구용 에멀젼 조성물.