KR100754953B1

KR100754953B1 - 유비데카레논을 함유한 가용화물, 액상 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR100754953B1
Application number: KR1020050085718A
Authority: KR
Inventors: 김지선; 조동현; 신형구; 김태완; 이민석; 박정화
Original assignee: 주식회사 대웅
Priority date: 2005-09-14
Filing date: 2005-09-14
Publication date: 2007-09-04
Also published as: KR20070031065A; WO2007032643A1

Abstract

본 발명은 유비데카레논의 가용화물, 상기 가용화물을 이용한 액상제제 및 그 제법에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 유비데카레논 및 가용화제인 매크로골 15를 포함하는 유비데카레논 함유 가용화물, 상기 가용화물에 정제수 또는 수성 액제를 혼합한 가용화 액상제제 및 매크로골 15 히드록시스테아르산 1 내지 20 중량부를 50℃ 이상으로 가열하고, 유비데카레논 1 중량부를 첨가하여 가용화물을 형성하는 단계를 포함하는 가용화물의 제조방법에 관한 것이다.

유비데카레논, 가용화, 매크로골 15 히드록시스테아르산

Description

유비데카레논을 함유한 가용화물, 액상 제제 및 그 제조방법 {A SOLUBLIZED MATERIAL COMPRISING UBIDECARENONE, AQUEOUS SOLUTION AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}

본 발명은 난용성의 화합물인 유비데카레논에 관한 것으로, 구체적으로는 유비데카레논 가용화물, 상기 가용화물을 이용한 가용화 액상 제제 및 상기 가용화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 유비데카레논(이하, "CoQ10"으로 약기한다)은 생화학적으로 심근 미토콘드리아의 전자전달계에 위치하여 에너지 생산에 중요한 역할을 하는 물질이고, 임상적으로는 만성 고혈압증, 허혈성심질환, 심기능 저하로 인한 울혈증상, 협심증상, 근이완증, 치주질환, 약물-유발 결핍 교정 및 면역 회수(AIDS, 알레르기)를 포함하는 질병에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, CoQ10은 강력한 항산화 작용으로 노화 및 각종 질병을 예방하는 효과도 있다. CoQ10은 어류 및 육류 등에 많이 함유되어 있지만 음식 섭취만으로는 필요량을 충 족시키기에 불충분하고, 나이가 들어감에 따라 몸 속에서 점점 감소하게 되므로 신체 활력을 유지하고 동맥경화를 예방하기 위해서는 CoQ10을 별도로 보충해줄 필요가 있다.

종래에 CoQ10는 주로 경구투여를 위한 고형제제의 형태로 시판되어 왔으나, 근래에는 CoQ10의 광범위한 적용이 판명됨에 따라 다양한 형태의 제형 개발을 기대하게 되었다. 그러나, CoQ10은 상온에서 고체상(융점: 48℃-52℃)으로 존재하며 지용성이 매우 커 물에 거의 녹지 않으므로 다양한 형태의 제형을 개발하기가 곤란한 문제점이 있었다. 따라서, CoQ10을 가용화시켜 다양한 제형의 액상제제에 응용하기 위해 많은 연구가 이루어져 왔다.

CoQ10을 가용화시키는 방법으로 한국 공개특허 1994-0021054호에 비이온성 계면활성제, 예를 들면 수소화 또는 비수소화된 폴리에톡실화 피마자유를 사용하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 방법은 많은 양의 계면활성제를 사용하기 때문에 제조된 수용액을 주사 또는 경구 투여시 계면활성제에 의해 히스타민 유사물 질의 유리 및 설사와 같은 부작용을 일으킬 수 있다.

또한, 한국 특허 28370호에는 수소화레시틴을 사용하여 지용성 활성 비타민이나 유비퀴논을 용해시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 초음파장치와 같은 특별한 장치 및 기타 용해성 가용화제를 필요로 한다.

또한, US 6,441,050호에는 계면활성제인 폴리솔베이트 80, 오일 및 인지질을 사용하여 액상 제형화한 기술이 개시되어 있으나 경구용 액제로 인체에 투여시 맛과 복용감이 좋지 않을 수 있다.

상기 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 난용성 물질인 유비데카레논을 함유한 투명성이 높고 맛과 복용감이 좋은 가용화물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 가용화물을 이용한 액상 제제 및 상기 가용화물을 손쉽게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 유비데카레논 및 가용화제인 매크로골 15 히드록시스테아르산 (Macrogol 15 Hydroxystearate, SolutolHS 15)를 포 함하는 유비데카레논 함유 가용화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 유비데카레논 및 매크로골 15 히드록시스테아르산을 포함하는 가용화물에 정제수 또는 수성 액제를 혼합한 유비데카레논 함유 가용화 액상 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 매크로골 15 히드록시스테아르산 1 내지 20 중량부를 50℃ 이상으로 가열하고, 유비데카레논 1 중량부를 첨가하여 가용화물을 형성하는 단계를 포함하는 가용화물의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 가용화제를 융점 이상의 온도로 가온하여 액상으로 녹인 후 활성 성분인 CoQ10을 혼합하고 완전히 용융시킴으로써 투명한 CoQ10 가용화물을 제조한다. 본 발명에 따른 가용화제는 비이온성 계면활성제인 매크로골 15 히드록시스테아르산이다. 50℃ 이상의 온도로 가온하여 매크로골 15 히드록시스테아르산을 녹이고, 이 온도를 유지하면서 CoQ10을 혼합하는 것이 바람직하다. 매크로골 15 히드록시스테아르산을 융점이상으로 가열하면 되므로 온도의 상한은 제한되지 않으나 공정상 50~100℃이내의 온도에서 가온 및 혼합하는 것이 바람직하고, 50~60℃에서 가온 및 혼합하는 것이 더욱 바람직하다. 50℃보다 온도가 낮으면 가용화제와 CoQ10의 혼합이 곤란하고, 100℃보다 온도가 높으면 활성성분인 CoQ10의 화학적 변성이 생길 수 있다. CoQ10 대 매크로골 15 히드록시스테아르산의 중량비는 1:1 ~ 1:20이 바람직하고, 1:4 ~ 1:10이 더욱 바람직하며, 1:4 ~ 1:5가 가장 바람직하다. 1:1 ~ 1:20 범위를 벗어나 CoQ10의 양이 많아지면 가용화 효과가 떨어지고, 반대로 가용화제의 양이 많아지면 경구용 액제로 투여시 위장관에 자극을 줄 수 있고 맛과 복용감이 떨어질 수 있다.

본 발명에 따른 유비데카레논 함유 가용화 액상 제제는 상기 가용화물과 물 또는 수성 액제를 혼합함으로써 제조된다. 수성 액제에는 경구용 액제에 사용되는 부가적인 공지의 첨가제가 첨가될 수 있다. 상기 첨가제에는 용해보조제, 감미제, 산미제, 착향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 가용화 액상 제제에 사용되는 CoQ10의 양은 경구 투여시의 유효 효과를 위해 당업계에 공지된 투여량 범위내에서 자유롭게 선택될 수 있다. 이러한 투여량은 복용자의 나이, 성별, 신체상태, 투여방법 등에 따라 다양하게 변한다. 본 발명에 따른 CoQ10이 액상 제형으로 경구 투여되는 것을 고려할 때, CoQ10은 전체 액상제제의 양을 기준으로 0.0005 내지 5w/v%, 바람직하게는 0.001 내지 1w/v%, 가장 바람직하게는 0.005 내지 0.1w/v%의 범위에서 사용된다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하나, 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이므로, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.

실시예 1 및 비교예 1 내지 9

액상 제형으로 사용 가능한 가용화제에서 CoQ10의 용해도를 평가하기 위해 가용화제 2g을 50~60℃의 수욕상에서 가온하여 액상으로 녹인 후 50~60℃를 유지한 상태에서 0.1g의 CoQ10을 첨가하고 완전히 혼합하여 투명한 CoQ10 함유 가용화물을 제조하였다. 제조한 가용화물을 냉각시킨 후 성상을 관찰하였고(A), 상기 가용화물에 물 1L를 첨가하여 가용화 액상 제제를 제조한 후 성상을 관찰하였다(B). 사용한 가용화제 및 시험결과는 표 1에 나타내었다.

가용화제에 따른 CoQ10의 용해도

	가용화제	A	B
실시예 1	Macrogol 15 Hydroxystearate	주황색의 투명액	노란색의 투명액
비교예 1	Caprylocaproyl Macrogol Glycerides	주황색의 투명액	노란색의 유탁액
비교예 2	Oleoyl Macrogol Glycerides	주황색의 투명액	노란색의 유탁액
비교예 3	Polyoxyl 35 castor oil	주황색의 투명액	노란색의 투명액
비교예 4	Polysorbate 80	주황색의 투명액	노란색의 투명액
비교예 5	Medium-chain Triglycerides	주황색의 투명액	물층과 분리
비교예 6	Diethylene Glycol Monoethyl Ether	주황색의 투명액	노란색의 유탁액
비교예 7	Propylene glycol	불투명, 침전형성	-
비교예 8	Dibutyl sebacate	주황색의 투명액	물층과 분리
비교예 9	Lauroyl Macrogol Glycerides	불투명, 침전형성	-

물을 투여하기 전(A)에는 비교예 7 및 비교예 9의 가용화제를 제외한 나머지 모두에서 CoQ10이 잘 용해되었으나, 물을 투여한 후(B)에는 실시예 1, 비교예 3 및 비교예 4에서만 양호한 투명성과 용해성을 보였다.

실시예 2, 비교예 10 및 비교예 11

표 2에 나타낸 처방으로 매크로골 15 히드록시스테아르산, 프로필 35 캐스터 오일(비교예 3의 가용화제) 및 폴리솔베이트 80(비교예 4의 가용화제)을 50~60℃의 수욕상에서 가온하여 액상으로 녹인 후, 50~60℃를 유지한 상태에서 CoQ10을 첨가하고 완전히 혼합하여 투명한 CoQ10 함유 가용화물을 제조하였다. CoQ10 10mg에 해당하는 상기 가용화물을 시판품 드링크제 100ml(비타민C를 700mg/100ml 함유)와 혼합하여 가용화된 액상 제제를 제조하였다. 제조 직후의 성상과 640nm에서의 투과율(%)을 측정하고, 가용화 액상 제제를 구강 내에 5초간 넣었을 때의 맛과 복용감을 관능검사에 의해 하기 기준으로 평가하였다. 시험 결과는 표 2에 나타내었다.

<맛과 복용감의 평가 기준>

A: 맛과 복용감은 양호함

B: 맛과 복용감에 약간 불쾌감이 느껴짐

C: 맛과 복용감에 불쾌감이 느껴짐

		실시예 2	비교예 10	비교예 11
처방	CoQ10 (g)	0.01	0.01	0.01
	Macrogol 15 Hydroxystearate (g)	0.04	-	-
	Polyoxyl 35 castor oil (g)	-	0.04	-
	Polysorbate 80 (g)	-	-	0.04
	드링크제 (ml)	100	100	100
성 상		노란색의 투명액	노란색의 불투명액	노란색의 불투명액
침전 및 부유물		없음	부유물형성	부유물형성
투과율(%)		94.1	76.2	65.7
관능검사 (맛과 복용감)		A	B	C

실시예 3 내지 7

표 3에 나타낸 처방대로 매크로골 15 히드록시스테아르산을 50~60℃의 수욕상에서 가온하여 액상으로 녹인 후 50~60℃를 유지한 상태에서 CoQ10을 가하고 완전히 혼합하여 투명한 CoQ10 함유 가용화물을 제조하였다. CoQ10 0.1g에 해당하는 상기 가용화물을 정제수 1L와 혼합하여 가용화된 액상 제제를 제조하였다. 제조 직후의 성상과 640nm에서의 투과율(%)을 측정하였다. 각 시험 결과는 표 3에 나타내었다.

		실시예
		3	4	5	6	7
처방	CoQ10 (g)	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
	Macrogol 15 Hydroxystearate (g)	2	1.5	1.0	0.5	0.4
	정제수 (ml)	1000	1000	1000	1000	1000
성 상		노란색 투명액	노란색 투명액	노란색 투명액	노란색 투명액	노란색 투명액
투과율(%)		99.1	98.8	97.3	96.9	94.7
관능검사(맛과 복용감)		B	B	A	A	A

실시예 3 내지 7에서와 같이 CoQ10 0.1g에 대해 매크로골 15 히드록시스테아르산의 양이 0.4g 이상인 가용화 액상 제제의 성상과 투과율은 제조 직후 90%이상으로 양호한 투명성을 가지고 있었고, 특히 매크로골 15 히드록시스테아르산의 양이 0.4g 내지 1g 인 경우 맛과 복용감이 우수하였다.

본 발명의 효과는 난용성 물질인 유비데카레논을 함유한 투명성이 높고 맛과 복용감이 좋은 가용화물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 효과는 상기 가용화물을 이용한 액상 제제 및 이를 손쉽게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

Claims

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정제수 또는 수성 액제에 유비데카레논 및 매크로골 15 히드록시스테아르산을 포함하는 가용화물이 가용화된 형태의 유비데카레논 함유 액상 제제.
제5항에 있어서, 유비데카레논의 함유량이 0.0005 내지 5w/v%인 액상 제제.
제6항에 있어서, 유비데카레논의 함유량이 0.001 내지 1w/v%인 액상 제제.
매크로골 15 히드록시스테아르산 1 내지 20 중량부를 50℃ 이상으로 가열하고, 유비데카레논 1 중량부를 첨가하여 가용화물을 형성하는 단계를 포함하는 가용화물의 제조방법.