RU2761967C2 - Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона - Google Patents
Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2761967C2 RU2761967C2 RU2019125848A RU2019125848A RU2761967C2 RU 2761967 C2 RU2761967 C2 RU 2761967C2 RU 2019125848 A RU2019125848 A RU 2019125848A RU 2019125848 A RU2019125848 A RU 2019125848A RU 2761967 C2 RU2761967 C2 RU 2761967C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- edaravone
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- oral
- administered
- Prior art date
Links
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 18
- 230000029142 excretion Effects 0.000 title 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 138
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 claims description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- -1 alkali metal bisulfite Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 3
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способу лечения нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера у человека, включающему пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона и 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравона) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона. Изобретение обеспечивает высокую пероральную биодоступность эдаравона. 15 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравон) в медикаментозном лечении, причем указанное лечение включает пероральное или желудочное введение жидкой фармацевтической композиции, содержащей воду и эдаравон.
Уровень техники, к которому относится изобретение
ALS представляет собой нейродегенеративное нарушение, которое поражает как верхние двигательные нейроны, расположенные в головном мозге, так и нижние двигательные нейроны, расположенные в спинном мозге и стволе головного мозга. Дегенерация верхних двигательных нейронов вызывает спастичность мышц, в то время как дегенерация нижних двигательных нейронов вызывает мышечную слабость, атрофию мышц и подергивания.
Ранние симптомы ALS обычно включат слабость мышц рук, плеч, ног или ступней, вызывающую слабость или спастичность в этих частях тела. Заболевание также может проявляться в мышцах, контролирующих речь или глотание, что приводит к затруднению жевания, речи, глотания и дыхания. По мере прогрессирования заболевания оно распространяется на другие части организма, что ведет к прогрессирующей мышечной слабости и параличу. Пациенты с ALS в конечном итоге утрачивают их способность инициировать и контролировать все произвольные движения, а нейромышечная дыхательная недостаточность постепенно затрудняет дыхание. Ранние симптомы и развитие заболевания являются индивидуальными для каждого индивидуума.
Чувствительные нервы и автономная нервная система остаются непораженными, оставляя слух, зрение, осязание, обоняние и ощущение вкуса неизмененными, также как и непроизвольные мышцы, такие как мышцы, которые контролируют сердцебиение, желудочно-кишечный тракт, функцию кишечника и мочевого пузыря. Когнитивная функция обычно также остается неизмененной.
У большинства людей ALS развивается в возрасте от 40 до 70 лет, однако заболевание также может возникнуть в более молодом возрасте. Было обнаружено, что распространенность возрастает с увеличением возраста. Хотя ALS классифицируют как редкое заболевание, он является наиболее частой болезнью двигательного нейрона. ALS развивается приблизительно у одного или двух из 100000 человек в год, в то время как распространенность ALS, согласно оценкам, составляет приблизительно два случая на популяцию 100000 человек, причем эти количества возрастают вследствие старения популяции.
До недавнего времени рилузол был единственным одобренным лекарственным средством от ALS. Полагают, что в основе его эффекта лежит его потенциал снижать передачу сигнала глутамата, который является нейротрансмиттером, для которого было обнаружено, что он присутствуют на более высоких уровнях у людей с ALS. Было выявлено, что это лекарственное средство имеет ограниченный благоприятный эффект на симптомы ALS, а также на прогрессирование заболевание. Оно повышает выживаемость, но только в небольшой степени.
В мае 2017 года Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США одобрило Радикаву (эдаравон) для лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (ALS), часто называемого болезнью Лу Геринга. Радикава представляет собой средство для внутривенной инфузии, вводимое медицинским специалистом. Его вводят с первоначальным курсом лечения с дозированием каждые сутки в течение 14 суток, после которого следует период без лекарственного средства в течение 14 суток. Последующие курсы лечения состоят из дозирования в течение 10 из 14 суток, после чего следуют 14 суток без лекарственного средства. Эффективность эдаравона для лечения ALS была продемонстрировала в клиническом испытании, длившемся шесть месяцев, проведенном в Японии. В этом испытании 137 участников распределяли случайным образом для введения эдаравона или плацебо. На 24 неделе индивидуумы, которым вводили эдаравон, имели меньшее ухудшение в соответствии с клинической оценкой повседневных функций по сравнению с индивидуумами, которым вводили плацебо.
Эдаравон представляет собой ноотропное и нейропротективное средство, используемое для того, чтобы способствовать восстановлению после острой ишемии головного мозга и последующего инфаркта головного мозга. Он действует в качестве мощного антиоксиданта и эффективно улавливает свободные радикалы, защищая против окислительного стресса и нейронального апоптоза.
Другие лекарственные средства, назначаемые пациентам с ALS, нацелены на повышение качества жизни и смягчение симптомов ALS, таких как мышечные судороги и спазмы, запор, усталость, чрезмерное слюноотделение, и апатия, боль, депрессия и нарушение сна.
В EP-A 1 405 637 описано применение эдаравона для лечения заболеваний двигательных нейронов, в том числе ALS.
EP-A 1 714 960 относится к применению эдаравона для лечения ALS с одним или несколькими периодами отдыха в ходе периода лечения.
В EP-A 2 754 440 описано применение эдаравона для лечения ALS в определенных популяциях пациентов, где средство вводят путем повторения периода введения из 14 суток и периода отдыха от лекарственного средства из 14 суток, или путем установления первоначального периода введения из 14 суток и первоначального периода отдыха от лекарственного средства из 14 суток, а затем повторения периода введения в течение 10 из 14 суток и периода отдыха от лекарственного средства из 14 суток.
В WO 2012/019381 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая эдаравон и циклодекстрин в соотношении масс эдаравона и циклодекстрина 1:6-100. Способ получения включает следующие стадии:
- смешение β-циклодекстрина или смеси циклодекстринов, содержащей β-циклодекстрин с количеством воды, в 1-5 раза большим по массе,
- добавление эдаравона или его раствора в органическом растворителе в раствор циклодекстрина,
- растирание или перемешивание, и
- выпаривание воды при температуре не выше 60°С, сушка путем декомпрессии.
На уровне техники является общепризнанным, что пероральная биодоступность эдаравона является низкой, и проводились исследования для предоставления пероральных составов эдаравона, которые достигают улучшенной пероральной биодоступности.
В Rong et al. (Hydroxypropyl-Sulfobutyl-β-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13) описано исследование, в котором изучали эффект гидроксипропил-сульфобутил-β-циклодекстрина на биодоступность эдаравона и его всасывание в кишечнике. Было обнаружено, что включение комплекса эдаравон-циклодекстрин улучшало растворимость эдаравона в воде и повышало биодоступность эдаравона у крыс. В таблице 2 данной статьи показано, что абсолютная биодоступность (Fabs) перорально вводимого "исходного" эдаравона (суспендированного с 0,5% CMC-Na) составляла столько 5,23% (по сравнению со 100% биодоступностью внутривенно вводимого эдаравона). В таблице 2 дополнительно показано, что пероральная биодоступность эдаравона может быть увеличено более чем в 10 раз путем образования комплекса эдаравона с циклодекстрином.
В Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500) обсуждается разработка пероральной системы доставки эдаравона. Авторы описывают новую пероральную систему доставки эдаравона (NODS), которая состоит из смеси Labrasol и кислотной водной системы, которая была оптимизирована, исходя из исследования растворимости и стабильности. Система доставки NODS содержала 30 мг/мл эдаравона. Пероральную биодоступность системы доставки NODS in vivo исследовали у взрослых крыс с использованием эквивалентной дозы 30 мг/кг эдаравона. Было обнаружено, что пероральная биодоступность системы доставки NODS была в 5,7 раз более высокой, чем пероральная доступность суспензии эдаравона, содержащей 30 мг/мл эдаравона и 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозу (см. таблицу 2).
В Parikh et al. (Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation, Drug Delivery 24(1); (2017), 962-978) описано исследование, которое нацелено на обеспечение перорального применения эдаравона путем разработки наносистемы на основе липидов (LNS). Компоненты LNS, включающие масло, поверхностно-активные вещества и дополнительные поверхностно-активные вещества, отбирали на основе их потенциала к максимизации солюбилизации в желудочно-кишечном (GI) соке, уменьшению их глюкуронидации и повышению проницаемости через мембрану. Была получена жидкая LNS (L-LNS) в форме микроэмульсии, содержащая CapryolTM PGMC (масло), Cremophor® RH 40:Labrasol®:TPGS 1000 (1:0,8:0,2) (поверхностно-активное вещество) и Transcutol® P (дополнительное поверхностно-активное вещество). Эта микроэмульсия имела следующие характеристики: размер капель (16,25 нм), индекс полидисперсности (0,039), % прозрачность (99,85%) и время самоэмульгирования (32 с). Было обнаружено, что пероральная биодоступность L-LNS была практически в 11 раз более высокой, чем пероральная биодоступность суспензии эдаравона, содержащей 30 мг/мл эдаравона и 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозы (см. таблица 3).
В WO 2012/019381 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая эдаравон и циклодекстрин, в соотношении по массе эдаравона и циклодекстрина 1:6-100. Способ получения включает следующие стадии:
- смешение β-циклодекстрина или смеси циклодекстринов, содержащей β-циклодекстрин с количеством воды, в 1-5 раза большим по массе,
- добавление эдаравона или его раствора в органическом растворителе в раствор циклодекстрина,
- растирание или перемешивание, и
- выпаривание воды при температуре не выше 60°С, сушка путем декомпрессии.
В CN 101 953 832 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая циклодекстрин в комбинации с эдаравоном. В примерах патентной заявки Китая описаны таблетки, капсулы и гранулы, содержащие комплекс циклодекстрин-эдаравон.
В CN 105 816 423 описаны различные системы доставки лекарственных средств на основе липидов, содержащих эдаравон. В примерах этой патентной заявки Китая описано пероральное введение эдаравона (30 мг/кг) крысам с использованием самомикроэмульгирующихся систем доставки лекарственных средств (SMEDDS).
Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США одобрило внутривенную инфузию эдаравона (RadicavaTM) для лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (ALS). Radicava подлежит введению медицинским специалистом. Введение проводят посредством первоначального курса лечения, состоящего введении каждые сутки в течение 14 суток, после которого следует период без лекарственного средства в течение 14 суток. Последующие курсы лечения состоят в дозировании в течение 10 из 14 суток, после чего следует период без лекарственного средства в течение 14 суток.
Внутривенное введение является менее привлекательным путем введения, поскольку оно требует присутствия медицинского специалиста, и, таким образом, не допускает самостоятельного введения. Более того, многим пациентам не нравится прием лекарственного средства путем инъекции.
Сущность изобретения
Среди различных путей доставки лекарственных средств пероральная доставка все еще является наиболее привлекательным и приемлемым путем введения активных фармацевтических ингредиентов. Пероральный путь является предпочтительным вследствие его удобства, что приводит к высоким уровням одобрения пациентом и длительному соблюдению режима лечению, что в свою очередь повышает терапевтическую ценность лекарственного средства. В большинстве случаев это позволяет пациенту самостоятельно вводить лекарственное средство без помощи медицинского специалиста.
Таким образом, является желательным предоставления дозированных форм эдаравона, которые можно вводить пероральным путем. Однако традиционные пероральные дозированные формы, такие как таблетки и капсулы, связаны с проблемами у пациентов, которым трудно глотать. Это часто происходит в случае пациентов, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, например, пациентов с ALS.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что водные растворы эдаравона имеют значительно более высокую пероральную биодоступность, чем ранее предполагалось. В то время как в вышеупомянутой статье Rong et al. описана абсолютная биодоступность перорально вводимого "исходного" эдаравона только 5,23%, авторы изобретения наблюдали абсолютную биодоступность приблизительно 80%, когда водный раствор эдаравона по настоящему изобретению перорально вводили людям. В действительности, пероральная биодоступность водных растворов, содержащих 0,2-9 мг/мл эдаравона, является настолько высокой, что значимые медицинские эффекты достигаются, когда водный раствор вводят перорально в суточной дозе, обеспечивающей от 30 мг до 300 мг эдаравона.
Неожиданно, водные растворы эдаравона по настоящему изобретению достигают высокой пероральной биодоступности без использования эдаравона в комплексной форме и без повышения растворимости эдаравона путем включения мицелл или дисперсной липидной фазы (нано- или микроэмульсия).
Следовательно, настоящее изобретение относится к применению водных растворов эдаравона для медикаментозного лечения, причем указанное лечение включает пероральное или желудочное введение 10-250 мл однофазного водного раствора некомплексного эдаравона для предоставления 30-300 мг эдаравона, причем указанный однофазный водный раствор содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона. Примером водного раствора эдаравона, который можно использовать в этих пероральных или желудочных лекарственных средствах, является RadicavaTM в разбавленной или не разбавленной форме.
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для применения в медикаментозном лечении, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравон) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона, где лечение включает пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона.
Термин "эдаравон", как используют в рамках изобретения, относится к веществу 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-ону.
Выражение "водный раствор эдаравона", как используют в рамках изобретения, относится к однородной смеси, в которой эдаравон полностью растворен в воде.
Термин "однофазный", как используют в рамках изобретения, в отношении вышеупомянутого водного раствора относится к жидкой композиции, которая не содержит двух или более отдельных фаз. Следовательно, жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не является эмульсией (например, микроэмульсией, наноэмульсией или мицеллярной суспензией/раствором).
Термин "некомплексный эдаравон", как используют в рамках изобретения, означает, что эдаравон не присутствует в жидкой фармацевтической композиции в форме комплекса с комплексообразующим средством, таким как бета-циклодекстрин.
Термин "лечение", как используют в рамках изобретения, охватывает как терапевтическое, так и паллиативное лечение.
Термин "желудочное введение" относится к введению в желудок посредством трубки через носовой ход (трубка NG) или трубки в животе (трубка PEG).
Жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения млекопитающих, более предпочтительно для лечения человека.
Лечение в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает пероральное или желудочное введение жидкой фармацевтической композиции пациенту по меньшей мере один раз в сутки на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 2 недели, более предпочтительно на протяжении периода, составляющего по меньшей мере 4 недели.
Жидкую фармацевтическую композицию предпочтительно вводят перорально или желудочным путем в количестве, предоставляющем 50-200 мг эдаравона, более предпочтительно в количестве, обеспечивающем 80-160 мг эдаравона.
Настоящее изобретение также относится к лечению, в котором вводят две или более доз жидкой фармацевтической композиции в сутки. Предпочтительно, общее количество эдаравона, которое вводят пероральным путем или через желудок, не превышает 300 мг эдаравона в сутки, более предпочтительно, оно не превышает 200 мг эдаравона в сутки, наиболее предпочтительно оно не превышает 160 мг эдаравона в сутки.
В некоторых случаях может быть рекомендовано корректировать дозировку эдаравона в зависимости от массы тела пациента. Как правило, жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, вводят в количестве, обеспечивающем 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, более предпочтительно в количестве, обеспечивающем 0,8-3,7 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно в количестве, обеспечивающем 1-3,5 мг эдаравона на кг массы тела в сутки.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения жидкую фармацевтическую композицию вводят в виде разбавленного раствора эдаравона в количестве 40-250 мл, более предпочтительно в количестве 80-200 мл, наиболее предпочтительно в количестве 100-150 мл. Как правило, этот разбавленный раствор эдаравона содержит 0,3-1 мг/мл эдаравона, более предпочтительно 0,4-0,8 мг/мл эдаравона. В подходящем случае разбавленный раствор эдаравона может быть приготовлен непосредственно перед пероральным или желудочным введением путем разбавления концентрированного раствора эдаравона водной жидкостью или путем смешения сухого состава эдаравона с водной жидкостью.
В другом предпочтительном варианте осуществления жидкую фармацевтическую композицию вводят в форме концентрированного раствора эдаравона в количестве 20-150 мл, более предпочтительно 30-100 мл. Концентрированный раствор эдаравона обычно содержит 1-9 мг/мл эдаравона, более предпочтительно 1,1-7 мг/мл эдаравона, еще более предпочтительно 1,15-4 мг/мл эдаравона, наиболее предпочтительно 1,2-2 мг/мл эдаравона.
В другом предпочтительном варианте осуществления лечения по настоящему изобретению пациент не принимает пищу в течение по меньшей мере 1 часа перед пероральным или желудочным введением жидкой фармацевтической композиции.
Содержание воды в жидкой фармацевтической композиции предпочтительно составляет по меньшей мере 85 масс.%.
Помимо эдаравона и воды жидкая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит один или несколько дополнительных компонентов. Примеры таких дополнительных компонентов включают антиоксиданты, регуляторы pH, консерванты и хлорид натрия.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, жидкую фармацевтическую композицию изготавливают в качестве готовой для применения жидкой композиции. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления эта готовая для применения жидкая фармацевтическая композиция содержит бисульфит щелочного металла и эдаравон в молярном соотношении от 1:2 до 2:1, более предпочтительно в молярном соотношении от 2:3 до 3:2, причем указанный бисульфит щелочного металла выбран из бисульфита натрия, бисульфита калия и их комбинаций. Наиболее предпочтительно бисульфит щелочного металла, используемый в жидкой фармацевтической композиции, представляет собой бисульфит натрия.
В соответствии со следующим предпочтительным вариантом осуществления готовая для применения жидкая композиция содержит L-цистеин и эдаравон в соотношении по массе от 1:5 до 1:1, более предпочтительно в соотношении по массе от 1:4 до 1:2.
Значение pH готовой для применения жидкой композиции обычно находится в диапазоне от 3,0 до 9,0, более предпочтительно в диапазоне 3,0-6,0. В случае когда готовая для применения жидкая композиция представляет собой концентрированный раствор, как описано в настоящем описании выше, pH предпочтительно находится в диапазоне от 3,0 до 4,5. В случае когда готовая для применения жидкая композиция представляет собой разбавленный раствор, как описано в настоящем описании выше, pH композиции предпочтительно находится в диапазоне от 3,5 до 6,0.
Готовая для применения композиция в форме концентрированного раствора предпочтительно имеет осмолярность в диапазоне 250-320 мОсм/л.
В другом предпочтительном варианте осуществления готовая для применения композиция не содержит неионное поверхностно-активное вещество. Еще более предпочтительно готовая для применения композиция не содержит поверхностно-активное вещество.
Готовая для применения композиция предпочтительно представляет собой стерильный раствор.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения жидкая фармацевтическая композицию приготавливают непосредственно перед пероральным или желудочном введением путем смешения сухого состава эдаравона в форме частиц, содержащего эдаравон, с водной жидкостью.
Авторы изобретения неожиданно открыли, что скорость, с которой эдаравон растворяется в воде, существенно возрастает в присутствии подщелачивающего средства. Таким образом, жидкую фармацевтическую композицию предпочтительно приготавливают перед пероральным или желудочным введением путем смешения сухой фармацевтической композиции в форме частиц, содержащей эдаравон и подщелачивающее средство, с водной жидкостью.
Предпочтительно, свежеприготовленная жидкая композиция содержит 0,3-9 мг/мл, более предпочтительно 0,5-4 мг/мл и наиболее предпочтительно 0,8-2 мг/мл растворимого в воде подщелачивающего средства. Растворимое в воде подщелачивающее средство предпочтительно выбирают из оксидов и гидроксидов щелочных металлов; оксидов и гидроксидов щелочноземельных металлов; Al(OH)3; Fe2O3; солей слабых органических и слабых неорганических кислот, щелочных аминов; щелочных аминокислот и их комбинаций.
Оксиды и гидроксиды щелочных металлов предпочтительно выбраны из NaOH, KOH, LiOH и их комбинаций. Оксиды и гидроксиды щелочноземельных металлов предпочтительно выбраны из Ca(OH)2, CaO, Mg(OH)2 MgO и их комбинаций. Соли слабых органических и слабых неорганических кислот предпочтительно выбраны из карбоната, бикарбоната, бората, карбоксилата (например, лактат, цитрат, ацетат, формиат и оксалат), фосфата, сульфата и их комбинаций. Щелочные амины предпочтительно выбраны из трис(гидроксиметил)аминометана, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, N-метилглюкамина, глюкозамина, этилендиамина, диэтиламина, триэтиламина, изопропиламина, диизопропиламина, аммиака и их комбинаций. Щелочные аминокислоты предпочтительно выбраны из аргинина, гистидина, лизина и их комбинаций. Изобретение относится к применению вышеупомянутых растворимых в воде подщелачивающих средств в форме фармацевтически приемлемых солей и гидратов.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления, растворимое в воде подщелачивающее средство выбрано из трис(гидроксиметил)аминометана, фосфатов (например Na3PO4) и их комбинаций.
Свежеприготовленная жидкая композиция предпочтительно имеет pH по меньшей мере 6,0, более предпочтительно по меньшей мере 6,5, более предпочтительно по меньшей мере 6,8. Значение pH свежеприготовленной жидкой композиции обычно не превышает 9,0, более предпочтительно не превышает 8,8 и наиболее предпочтительно не превышает 8,5.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления, свежеприготовленная жидкая композиция содержит 5-40 мг/мл, более предпочтительно 6-25 мг/мл многоатомного спирта, выбранного из маннита, сорбита, ксилита, мальтита, лактита и их комбинаций.
Свежеприготовленная жидкая композиция предпочтительно содержит 0,03-30 мг/мл, более предпочтительно 0,05-20 мг/мл поверхностно-активного вещества.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления, свежеприготовленная жидкая композиция содержит по меньшей мере 0,03 мг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 0,05 мг/мл неионного поверхностно-активного вещества. Неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из полоксамеров, полисорбатов и их комбинаций. Полоксамер представляет собой неионный триблок-сополимер, состоящий из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена, фланкированной двумя гидрофобными цепями полиоксиэтилена.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 3 масс.%, предпочтительно менее 1 масс.% растворимого в воде органического растворителя, выбранного из полиэтиленгликоля (например, PEG200-10000), пропиленгликоля, глицерина, моноэтилового эфира диэтиленгликоля (например, Transcutol HP, Transcuto lP), полиоксилкасторовых масел (например, Cremophor RH 40, Cremophor EL), полиоксилглицеридов (например, Labrasol), сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтилен сорбитана (например Tween 20, Tween 80), растворимых в воде форм витамина E (например, TPGS 1000) и этанола.
Предпочтительно жидкая фармацевтическая композиция содержит не более 5 масс.%, более предпочтительно не более 3 масс.% и еще более предпочтительно не более 1 масс.% органических веществ, отличных от эдаравона.
Жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения нейродегенеративного заболевания; церебральной амилоидной ангиопатии (CAA); аутоиммунного заболевания; инфаркта миокарда или цереброваскулярного заболевания. Более предпочтительно, жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения нейродегенеративного заболевания или цереброваскулярного заболевания.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения нейродегенеративного заболевания, более предпочтительно нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера. Наиболее предпочтительно, жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения ALS.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления лечение заболевания по настоящему изобретению включает паллиативное лечение.
Изобретение далее иллюстрируется посредством следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1
Проводили исследование, в котором раствор эдаравона, содержащийся в ампулах Radicut®, как перорально, так и внутривенно вводили собакам для обеспечения однократной дозировки эдаравона 60 мг.
Исследование проводили в группе из 4 самцов собак породы бигль. Животным проводили однократное пероральное введение раствора эдаравона, содержавшегося в двух ампулах Radicut® (каждая ампула содержала 30 мг эдаравона/20 мл раствора). После периода вмывания, длившегося 2 сутки, животным проводили внутривенную инфузию двух ампул Radicut® (время инфузии 15 минут).
Взятие образцов крови проводили непосредственно до и через регулярные промежутки времени после введения, и определяли концентрацию эдаравона в плазме для каждого образца. Усредненные результаты этих измерений представлены в таблице 1. Параметры, указывающие на относительную биодоступность, представлены в таблице 2.
Таблица 1
Время (ч) | Концентрация эдаравона в плазме (нг/мл) | |
Пероральное введение | в/в инфузия | |
До | 0 | 0 |
0,083 | 2307 | 3060 |
0,17 | 994 | n.d. |
0,25 | 491 | 4383 |
0,5 | 185 | 648 |
1 | 84 | 140 |
1,5 | 51 | n.d. |
2 | 36 | 49 |
4 | 11 | 17 |
6 | 5 | n.d. |
8 | n.d. | 6 |
10 | n.d. | 5 |
n.d.: не определяли
Таблица 2
Пероральное введение | в/в инфузия | |
Tmax (мин) | 5 | 15 |
Cmax (нг/мл) | 2310 | 4380 |
AUClast (ч.нг/мл) 1 | 542 | 1600 |
AUC0-inf (ч.нг/мл) 2 | 553 | 1630 |
1AUClast представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последней поддающейся определению концентрации в плазме
2AUC0-inf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до (экстраполированной) бесконечности
Эти результаты демонстрируют, что перорально вводимый эдаравон демонстрирует быстрое всасывание с достижением максимальных пиковых концентраций приблизительно через 5 мин после введения и демонстрирует хорошую системную биодоступность (Fabs=34%) по сравнению с в/в инфузией.
Пример 2
Проводили рандомизированное перекрестное исследование с одной дозой и двумя периодами на 18 здоровых мужчинах и женщинах.
Индивидуумам вводили:
- 140 мг эдаравона (п/о) в форме 100 мл свежеприготовленного раствора, содержащего 1,5 грамма сухого состава, представленного в таблице 3
- 60 мг эдаравона (в/в, 60 минут) с использованием двух ампул Radicut® (30 мг эдаравона в 20 мл раствора)
Таблица 3
масс.% | |
Эдаравон (микронизированный) | 9,3 |
Маннит | 56,8 |
Ортофосфат натрия | 33,3 |
Лаурилсульфат натрия | 0,5 |
Итого | 100,0 |
Взятие образцов проводили непосредственно до и с регулярными интервалами после введения, и определяли концентрацию эдаравона в плазме для каждого образца. Усредненные результаты этих измерений представлены в таблице 4. Параметры, указывающие на относительную биодоступность, представлены в таблице 5.
Таблица 4
Время (ч) | Концентрация эдаравона в плазме (нг/мл) | |
Пероральное введение
(140 мг) |
в/в инфузия
(60 мг) |
|
До | 0 | 0 |
0,083 | 1197 | n.d. |
0,17 | 2358 | 380 |
0,25 | 2627 | n.d. |
0,5 | 1806 | 713 |
1 | 689 | 990 |
1,5 | 354 | 321 |
2 | 203 | n.d. |
4 | 68 | 42 |
6 | 24 | 14 |
8 | 13 | 8 |
10 | 9 | 5 |
n.d.: не определено
Таблица 5
Пероральное введение | в/в инфузия | |
Tmax (ч) | 0,25 | 1 |
Cmax (нг/мл) | 2936 | 1030 |
AUClast (ч.нг/мл) 1 | 2389 | 1292 |
AUC0-inf (ч.нг/мл) 2 | 2413 | 1304 |
1AUClast представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до последней поддающейся определению концентрации в плазме
2AUC0-inf представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента введения до (экстраполированной) бесконечности
Эти результаты показывают, что перорально вводимый эдаравон демонстрирует быстрое всасывание с достижением максимальных пиковых концентраций приблизительно через 15 мин после введения и демонстрирует высокую системную биодоступность (Fabs=79%) по сравнению с в/в инфузией.
Claims (16)
1. Способ лечения нейродегенеративного заболевания, выбранного из бокового амиотрофического склероза (ALS) и болезни Альцгеймера у человека, включающий пероральное или желудочное введение 10-250 мл жидкой фармацевтической композиции для предоставления 30-300 мг эдаравона и 0,4-4 мг эдаравона на кг массы тела в сутки, причем указанная жидкая фармацевтическая композиция представляет собой однофазный водный раствор некомплексного 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (эдаравона) и содержит по меньшей мере 75 масс.% воды и 0,2-9 мг/мл эдаравона.
2. Способ по п.1, где жидкую фармацевтическую композицию вводят в количестве, обеспечивающем 50-200 мг эдаравона.
3. Способ по п.1 или 2, где жидкую фармацевтическую композицию вводят в количестве, обеспечивающем не более 300 мг эдаравона в сутки.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкую фармацевтическую композицию вводят в количестве, обеспечивающем 0,8-3,7 мг эдаравона на кг массы тела в сутки.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой разбавленный раствор эдаравона, содержащий 0,3-1 мг/мл эдаравона, причем указанный разбавленный раствор эдаравона вводят в количестве 40-250 мл.
6. Способ по любому из пп.1-4, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой концентрированный раствор эдаравона, содержащий 1-9 мг/мл эдаравона, причем указанный концентрированный раствор эдаравона вводят в количестве 20-150 мл.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 85 масс.% воды.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит бисульфит щелочного металла и эдаравон в молярном соотношении от 1:2 до 2:1, причем указанный бисульфит щелочного металла выбран из бисульфита натрия, бисульфита калия и их комбинаций.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит L-цистеин и эдаравон в соотношении по массе от 1:5 до 1:1.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкая фармацевтическая композиция содержит неионное поверхностно-активное вещество.
11. Способ по любому из пп.1-7, где жидкую фармацевтическую композицию получают перед пероральным или желудочным введением путем смешения сухого состава эдаравона в форме частиц, содержащего эдаравон, с водной жидкостью.
12. Способ по п.11, где сухой состав эдаравона в форме частиц содержит подщелачивающее средство.
13. Способ по п.12, где подщелачивающее средство выбрано из оксидов и гидроксидов щелочных металлов; оксидов и гидроксидов щелочноземельных металлов; Al(OH)3; Fe2O3; солей слабых органических и слабых неорганических кислот, щелочных аминов; щелочных аминокислот и их комбинаций.
14. Способ по любому из пп.11-13, где жидкая фармацевтическая композиция имеет pH в диапазоне от 6,0 до 9,0.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где жидкую фармацевтическую композицию используют для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS).
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где лечение включает пероральное или желудочное введение жидкой фармацевтической композиции по меньшей мере один раз в сутки в ходе периода по меньшей мере 2-х недель.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17151741 | 2017-01-17 | ||
EP17151741.0 | 2017-01-17 | ||
EP17180087 | 2017-07-06 | ||
PCT/EP2017/067005 WO2018133957A1 (en) | 2017-01-17 | 2017-07-06 | Medical treatment comprising enteral administration of edaravone |
EPPCT/EP2017/067005 | 2017-07-06 | ||
EP17180087.3 | 2017-07-06 | ||
PCT/EP2018/051097 WO2018134243A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-01-17 | Treatment comprising oral or gastric administration of edaravone |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019125848A RU2019125848A (ru) | 2021-02-19 |
RU2019125848A3 RU2019125848A3 (ru) | 2021-04-12 |
RU2761967C2 true RU2761967C2 (ru) | 2021-12-14 |
Family
ID=62908293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019125848A RU2761967C2 (ru) | 2017-01-17 | 2018-01-17 | Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190328712A1 (ru) |
EP (2) | EP3551181B1 (ru) |
JP (2) | JP7107624B2 (ru) |
KR (1) | KR102550376B1 (ru) |
AU (1) | AU2018209155B2 (ru) |
BR (1) | BR112019014705A2 (ru) |
CA (1) | CA3050037A1 (ru) |
DK (1) | DK3551181T3 (ru) |
ES (1) | ES2850873T3 (ru) |
IL (1) | IL268127B1 (ru) |
MX (1) | MX2019008489A (ru) |
PL (1) | PL3551181T3 (ru) |
RU (1) | RU2761967C2 (ru) |
WO (1) | WO2018134243A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2868955T3 (es) | 2017-01-17 | 2021-10-22 | Treeway Tw001 B V | Tratamiento médico que comprende la administración enteral de edaravona |
EP3551181B1 (en) * | 2017-01-17 | 2020-11-18 | Treeway TW001 B.V. | Treatment comprising oral or gastric administration of edaravone |
BR112020000173A2 (pt) * | 2017-07-06 | 2020-07-07 | Treeway Tw001 B.V. | uso de edaravona no tratamento oral de distúrbios neurodegenerativos mediados por estresse oxidativo |
US11826352B2 (en) | 2018-11-02 | 2023-11-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Edaravone suspension for oral administration |
CN112969459B (zh) | 2018-11-02 | 2023-12-05 | 田边三菱制药株式会社 | 用于口服给药的依达拉奉混悬剂 |
CN116761601A (zh) * | 2020-11-12 | 2023-09-15 | 田边三菱制药株式会社 | 依达拉奉口服给药用医药组合物及其给药方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018458B1 (ru) * | 2007-11-21 | 2013-08-30 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002034264A1 (fr) | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | Medicaments pour traiter la sclerose laterale amyotrophique (sla) |
JP2004002400A (ja) | 2002-04-23 | 2004-01-08 | Mitsubishi Pharma Corp | 軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び/又は脳機能正常化のための医薬 |
JP2004091441A (ja) | 2002-09-04 | 2004-03-25 | Mitsubishi Pharma Corp | ピラゾロン誘導体を含有する経口投与製剤 |
US20080161378A1 (en) | 2004-02-09 | 2008-07-03 | Hiide Yoshino | Novel Therapeutic Agent For Amyotrophic Lateral Sclerosis (Als) or Diseases Caused by Als |
JP2008280253A (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | エダラボン注射液 |
JP2009143902A (ja) * | 2007-11-21 | 2009-07-02 | Kowa Co | エダラボンを含有する安定な水溶性製剤 |
JP2009143922A (ja) | 2007-11-22 | 2009-07-02 | Fujiyakuhin Co Ltd | 注射剤 |
JP2009155315A (ja) | 2007-12-26 | 2009-07-16 | Fujiyakuhin Co Ltd | 注射剤 |
JP2009280561A (ja) | 2008-05-26 | 2009-12-03 | Fujiyakuhin Co Ltd | 注射剤 |
JP2010047482A (ja) * | 2008-08-19 | 2010-03-04 | Ohara Yakuhin Kogyo Kk | エダラボン注射液 |
JP2010077104A (ja) * | 2008-08-29 | 2010-04-08 | Nihon Pharmaceutical Co Ltd | 3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン注射用水溶液 |
EP2349309A4 (en) * | 2008-11-20 | 2014-01-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | FORMULATIONS OF PYRAZOLE DERIVATIVES |
CN101953832B (zh) * | 2010-08-10 | 2012-02-15 | 南京师范大学 | β-环糊精包合依达拉奉的口服药物组合物及其制备方法 |
CN102349893A (zh) * | 2011-08-19 | 2012-02-15 | 福建天泉药业股份有限公司 | 依达拉奉药物组合物 |
CN103889415A (zh) | 2011-09-05 | 2014-06-25 | 田边三菱制药株式会社 | 用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗或病情进展抑制的药剂 |
CN111840218B (zh) | 2016-03-16 | 2022-07-12 | 苏州澳宗生物科技有限公司 | 依达拉奉剂型 |
EP3551181B1 (en) | 2017-01-17 | 2020-11-18 | Treeway TW001 B.V. | Treatment comprising oral or gastric administration of edaravone |
-
2018
- 2018-01-17 EP EP18701303.2A patent/EP3551181B1/en active Active
- 2018-01-17 ES ES18701303T patent/ES2850873T3/es active Active
- 2018-01-17 BR BR112019014705-5A patent/BR112019014705A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-01-17 DK DK18701303.2T patent/DK3551181T3/da active
- 2018-01-17 RU RU2019125848A patent/RU2761967C2/ru active
- 2018-01-17 WO PCT/EP2018/051097 patent/WO2018134243A1/en active Search and Examination
- 2018-01-17 JP JP2019559390A patent/JP7107624B2/ja active Active
- 2018-01-17 MX MX2019008489A patent/MX2019008489A/es unknown
- 2018-01-17 EP EP20201851.1A patent/EP3785703A1/en active Pending
- 2018-01-17 CA CA3050037A patent/CA3050037A1/en active Pending
- 2018-01-17 IL IL268127A patent/IL268127B1/en unknown
- 2018-01-17 AU AU2018209155A patent/AU2018209155B2/en active Active
- 2018-01-17 KR KR1020197020834A patent/KR102550376B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-17 PL PL18701303T patent/PL3551181T3/pl unknown
-
2019
- 2019-07-12 US US16/510,518 patent/US20190328712A1/en active Pending
-
2022
- 2022-07-11 JP JP2022111202A patent/JP7415236B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA018458B1 (ru) * | 2007-11-21 | 2013-08-30 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Эмульсионные лекарственные формы производных пиразолона |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
AHMED R.M. et al. Neuronal network disintegration: common pathwayslinking neurodegenerative diseases // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016. Vol. 87. P. 1234-1241. * |
DUGGER B.N. et al. Pathology of Neurodegenerative Diseases // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 (Published in Advance January 6, 2017). Vol.9(7). Article ID: a028035. * |
GOOD D.C. Cerebrovascular Disease. In: Walker H.K., Hall W.D., Hurst J.W., editors. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edition. Boston: Butterworths; 1990. Chapter 55. * |
ISHIZAWA M. et. al. An antioxidant treatment potentially protects myocardial energy metabolism by regulating uncoupling protein 2 expression in a chronic β-adrenergic stimulation rat model // Life Sciences. 2006. Vol. 78(25). P. 2974-2982. * |
ISHIZAWA M. et. al. An antioxidant treatment potentially protects myocardial energy metabolism by regulating uncoupling protein 2 expression in a chronic β-adrenergic stimulation rat model // Life Sciences. 2006. Vol. 78(25). P. 2974-2982. RADICUT&αχιρχ; Injection 30mg, The Japanese Pharmacopoeia Edaravone injection / Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. June 2015. PARIKH A. et al. Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability // Int J Pharm. 2016. Vol. 515(1-2). P. 490-500. JIAO S.S. et al. Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits // Proc Natl Acad Sci U S A. 2015. Vol. 112(16). P. 5225-5230. AHMED R.M. et al. Neuronal network disintegration: common pathwayslinking neurodegenerative diseases // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016. Vol. 87. P. 1234-1241. DUGGER B.N. et al. Pathology of Neurodegenerative Diseases // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017 (Published in Advance January 6, 2017). Vol.9(7). Arti * |
JIAO S.S. et al. Edaravone alleviates Alzheimer's disease-type pathologies and cognitive deficits // Proc Natl Acad Sci U S A. 2015. Vol. 112(16). P. 5225-5230. * |
PARIKH A. et al. Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability // Int J Pharm. 2016. Vol. 515(1-2). P. 490-500. * |
RADICUT&αχιρχ; Injection 30mg, The Japanese Pharmacopoeia Edaravone injection / Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. June 2015. * |
ПЕРЦЕВ И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств: в 2 т. Т. 1. - Харьков: УкрФА. 1999. - 464 с. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3551181B1 (en) | 2020-11-18 |
RU2019125848A (ru) | 2021-02-19 |
MX2019008489A (es) | 2019-11-11 |
RU2019125848A3 (ru) | 2021-04-12 |
WO2018134243A1 (en) | 2018-07-26 |
DK3551181T3 (da) | 2020-11-30 |
EP3551181A1 (en) | 2019-10-16 |
KR20190111929A (ko) | 2019-10-02 |
AU2018209155A1 (en) | 2019-08-01 |
PL3551181T3 (pl) | 2021-05-31 |
IL268127A (en) | 2019-09-26 |
JP7415236B2 (ja) | 2024-01-17 |
JP2022137179A (ja) | 2022-09-21 |
JP2020506959A (ja) | 2020-03-05 |
ES2850873T3 (es) | 2021-09-01 |
IL268127B1 (en) | 2024-08-01 |
EP3785703A1 (en) | 2021-03-03 |
BR112019014705A2 (pt) | 2020-02-18 |
JP7107624B2 (ja) | 2022-07-27 |
US20190328712A1 (en) | 2019-10-31 |
KR102550376B1 (ko) | 2023-07-04 |
CA3050037A1 (en) | 2018-07-26 |
AU2018209155B2 (en) | 2023-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2761967C2 (ru) | Способ лечения, включающий пероральное или желудочное введение эдаравона | |
WO2018167627A1 (en) | Pharmaceutical composition of oral suspension of anti-neoplastic alkylating agents | |
US10966960B2 (en) | Medical treatment comprising enteral administration of edaravone | |
US20200138712A1 (en) | Use of edaravone in oral treatment of oxidative-stress mediated neurodegenerative disorders | |
WO2014119985A2 (es) | Composición farmacéutica con un inhibidor selectivo de la enzima fosfodiesterasa en forma de gel oral | |
US20210346471A1 (en) | Superoxide dismutase compositions and methods | |
CN105434426B (zh) | 一种含有丁苯酞药物制剂组合物及其用途 | |
US20240000809A1 (en) | Improved use of cannabinoids in the treatment of epilepsy | |
CN110461325A (zh) | 包括口服或胃部施用依达拉奉的治疗 | |
US9421268B2 (en) | Pediatric oral liquid compositions containing nepadutant | |
US20230295585A1 (en) | Superoxide dismutase compositions and methods | |
WO2023100138A1 (en) | Oral cannabinoid compositions and methods for treating neurological diseases and disorders | |
EA043117B1 (ru) | Применение эдаравона для перорального лечения опосредуемых окислительным стрессом нейродегенеративных нарушений |