JP2009143902A - エダラボンを含有する安定な水溶性製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 エダラボンを有効成分とする安定な輸液バッグ製剤やプレフィルドシリンジ製剤を調製するための処方であって、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤を同一処方で調製可能な処方を提供する。
【解決手段】 有効成分として3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン0.006〜0.3W/W%、亜硫酸水素ナトリウム0.001〜2W/W%及びエデト酸2ナトリウム0.001〜0.1W/W%、1〜50mMクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤。
【選択図】なし
【解決手段】 有効成分として3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン0.006〜0.3W/W%、亜硫酸水素ナトリウム0.001〜2W/W%及びエデト酸2ナトリウム0.001〜0.1W/W%、1〜50mMクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン(以下、エダラボンと称する)を有効成分として含有する安定な水溶性製剤に関する。
エダラボンは脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善薬として有効な医薬品であり、エダラボンを1.5mg/mL含有する注射液が20mLの大型アンプルに充填された点滴用注射剤として上市されている(特許文献1)。
近年では、医療現場における医療過誤が問題となっており、アンプル製剤に関しては、調剤作業時のアンプルカットの際に発生するガラス片の混入、細菌汚染の可能性およびガラス片による怪我の危険性等が指摘されている。これらの問題点を解決する方法として、希釈済みの輸液バッグ製剤、あるいは近年普及してきているプレフィルドシリンジ製剤がある。
しかしながら、ガラス容器であるアンプルと比べて、プラスチック製容器である輸液バッグやプレフィルドシリンジには有効成分の吸着による含量低下や着色等の問題が生じる場合がある。またエダラボンは、固体状態では極めて安定であるが、水溶液とした場合には不溶性異物を発生し易い化合物であるため、不溶性異物の問題が常につきまとう。さらに医薬品の製造コストを考えた場合、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤は同一処方であるほうがより有効である。よって、含量低下や着色等の問題を解決し、同一処方で調製可能な希釈済みの輸液バッグ製剤及びプレフィルドシリンジ製剤の開発が望まれていた。
現在のところエダラボンの注射剤に関しては、上記の特許文献1のほかにも報告があるが(特許文献2、3)、上記問題を解決した報告はない。
特公平7−121861号公報
WO2002/092082号公報
特開2006−257020号公報
近年では、医療現場における医療過誤が問題となっており、アンプル製剤に関しては、調剤作業時のアンプルカットの際に発生するガラス片の混入、細菌汚染の可能性およびガラス片による怪我の危険性等が指摘されている。これらの問題点を解決する方法として、希釈済みの輸液バッグ製剤、あるいは近年普及してきているプレフィルドシリンジ製剤がある。
しかしながら、ガラス容器であるアンプルと比べて、プラスチック製容器である輸液バッグやプレフィルドシリンジには有効成分の吸着による含量低下や着色等の問題が生じる場合がある。またエダラボンは、固体状態では極めて安定であるが、水溶液とした場合には不溶性異物を発生し易い化合物であるため、不溶性異物の問題が常につきまとう。さらに医薬品の製造コストを考えた場合、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤は同一処方であるほうがより有効である。よって、含量低下や着色等の問題を解決し、同一処方で調製可能な希釈済みの輸液バッグ製剤及びプレフィルドシリンジ製剤の開発が望まれていた。
現在のところエダラボンの注射剤に関しては、上記の特許文献1のほかにも報告があるが(特許文献2、3)、上記問題を解決した報告はない。
本発明は、エダラボンを有効成分とする安定な輸液バッグ製剤やプレフィルドシリンジ製剤を調製するための処方であって、輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤を同一処方で調製可能な処方を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定の緩衝剤と抗酸化剤を組み合わせることによって、輸液バッグ製剤あるいはプレフィルドシリンジ製剤のどちらも同一処方で調製可能で不溶性異物を発生しない安定なエダラボン含有水溶性製剤が得られることを見いだした。
すなわち、本発明は、有効成分として3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン0.006〜0.3W/W%、亜硫酸水素ナトリウム0.001〜2W/W%、エデト酸2ナトリウム0.001〜0.1W/W%及び1〜50mMクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤を提供するものである。
また、本発明は、上記水溶性製剤が充填されたプレフィルドシリンジ製剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記水溶性製剤が充填された輸液バッグ製剤を提供するものである。
すなわち、本発明は、有効成分として3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン0.006〜0.3W/W%、亜硫酸水素ナトリウム0.001〜2W/W%、エデト酸2ナトリウム0.001〜0.1W/W%及び1〜50mMクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤を提供するものである。
また、本発明は、上記水溶性製剤が充填されたプレフィルドシリンジ製剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記水溶性製剤が充填された輸液バッグ製剤を提供するものである。
本発明によれば、安全で取り扱いが簡便なエダラボンを有効成分とする輸液バッグ製剤又はプレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。
本発明の製剤は、エダラボンを有効成分として含む。本発明に用いるエダラボンは、市販品を入手するか、公知の製法に従って得ることも可能である。本発明の製剤におけるエダラボンの濃度は、0.006〜0.3W/W%が好ましく、0.015〜0.15W/W%がより好ましい。
本発明の製剤は、抗酸化剤として、亜硫酸水素ナトリウム及びエデト酸2ナトリウムとを含む。本発明の製剤における亜硫酸水素ナトリウムの濃度は、0.001〜2W/W%が好ましく、0.01〜1W/W%がより好ましい。
本発明の製剤におけるエデト酸2ナトリウムの濃度は、0.001〜0.1W/W%が好ましく、0.004〜0.08W/W%がより好ましい。また、エデト酸2ナトリウムは、EDTA、EDTAナトリウム、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウムとも称するが、これらもすべて本発明に含まれる。更に本発明の製剤におけるエダラボンと亜硫酸水素ナトリウム、エダラボンとエデト酸2ナトリウムの好ましい含有比率は、各々1:0.5〜1:7、1:0.2〜1:0.6であり、また亜硫酸水素ナトリウムとエデト酸2ナトリウムの好ましい含有比率は、1:1〜25:1である。
本発明の製剤におけるエデト酸2ナトリウムの濃度は、0.001〜0.1W/W%が好ましく、0.004〜0.08W/W%がより好ましい。また、エデト酸2ナトリウムは、EDTA、EDTAナトリウム、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ニナトリウムとも称するが、これらもすべて本発明に含まれる。更に本発明の製剤におけるエダラボンと亜硫酸水素ナトリウム、エダラボンとエデト酸2ナトリウムの好ましい含有比率は、各々1:0.5〜1:7、1:0.2〜1:0.6であり、また亜硫酸水素ナトリウムとエデト酸2ナトリウムの好ましい含有比率は、1:1〜25:1である。
本発明の製剤は、緩衝液としてクエン酸緩衝液を含有する。本発明の製剤におけるクエン酸緩衝液の濃度は、1〜50mMが好ましく、2〜40mM がより好ましい。本発明の製剤は、同一の処方で輸液バッグ製剤とプレフィルドシリンジ製剤の両方を調製可能であることを特徴としている。プレフィルドシリンジ製剤を調製した後、溶解剤を一定量加えることで輸液バッグ製剤を調製することが可能である。したがって、クエン酸緩衝液の濃度が前記の範囲で変化することとなる。溶解剤としては生理食塩液、注射用水等が挙げられる。
本発明の製剤のpHは3〜6が好ましく、3〜4.5がより好ましい。このpHの調整には、一般に用いられているpH調整剤を使用することができる。pH調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸、塩酸等が挙げられる。
本発明の製剤中の溶存酸素量は2mg/L以下が好ましく、1mg/L以下がより好ましい。必要に応じ、製剤を予め窒素等で脱気(バブリング)したり、酸素バリア包装(アルミ袋内に脱酸素剤と一緒に封入、及び/又はアルミ袋内を窒素置換して封入)とする等の措置をとることもできる。
本発明の製剤には、上記成分以外にも、必要に応じて溶解補助剤、等張化剤、無痛化剤等の添加物を配合することができる。これらの添加物の種類や配合量は、本発明の効果を奏する限り特段限定されるものではなく、公知の溶解補助剤、等張化剤、無痛化剤等が用いられるが、アルコールを含まないことが好ましく、エタノールを含まないことが特に好ましい。
本発明の製剤を充填する輸液バッグ用容器やプレフィルドシリンジ用容器は特に限定なく、一般に市場に流通されている容器を用いて、通常行なわれる工程を経て各々最終製品とすることができる。市場に流通されている輸液バッグ用容器の材質としては、例えば、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、エチレン−酢酸ビニル共重合体(EVA)、ポリ塩化ビニル(PVC)及び環状ポリオレフィンなどが、プレフィルドシリンジ用容器の材質としては、例えば、ポリプロピレン(PP)及び環状ポリオレフィンなどが使
用されており、両容器とも、これらを各々単独で用いた単層、あるいは2種類以上を組み合せた多層として成型されている。本発明の製剤は、これらの材質から成型された容器全てに充填可能であるが、取り分け、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)又は環状ポリオレフィンからなる単層、あるいは2種類以上を組み合せた多層として成型された容器を用いることが好ましい。
用されており、両容器とも、これらを各々単独で用いた単層、あるいは2種類以上を組み合せた多層として成型されている。本発明の製剤は、これらの材質から成型された容器全てに充填可能であるが、取り分け、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)又は環状ポリオレフィンからなる単層、あるいは2種類以上を組み合せた多層として成型された容器を用いることが好ましい。
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例等に限定されるものではない。
製剤1(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、0.8%EDTA溶液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤2(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤3(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、pH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL及び1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤4(実施例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1% 亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤5(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1% チオグリコール酸ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤6(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、0.84% L−システイン塩酸塩溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤7(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、0.8%EDTA溶液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤8(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤9(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、pH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2 mL及び1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水
を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤10(実施例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1% 亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤11(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH2mLに溶解し、1% チオグリコール酸ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。製剤12(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH2mLに溶解し、0.84% L−システイン塩酸塩溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、0.8%EDTA溶液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤2(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤3(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、pH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL及び1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤4(実施例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1% 亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤5(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1% チオグリコール酸ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤6(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、0.84% L−システイン塩酸塩溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。
製剤7(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、0.8%EDTA溶液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤8(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤9(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、pH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2 mL及び1%亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水
を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤10(実施例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、1% 亜硫酸水素ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
製剤11(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH2mLに溶解し、1% チオグリコール酸ナトリウム溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。製剤12(比較例)
エダラボン30mgを0.2M NaOH2mLに溶解し、0.84% L−システイン塩酸塩溶液を2mL、0.8%EDTA溶液を2mL及びpH4.0の0.4Mクエン酸緩衝液を2mL加えた。生理食塩水を加えて約180mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、生理食塩水を加えて全量200mLとして水溶性製剤を得た。
試験例1
製剤1〜12に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、2mL用透明ガラスアンプルに充填し、容器内の空気を窒素で置換した後、熔封して得たサンプルを60℃の恒温機に4週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はHPLC法(測定波長210nm)で測定し、着色は表1に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき試験した。結果を表2に示す。
製剤1〜12に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、2mL用透明ガラスアンプルに充填し、容器内の空気を窒素で置換した後、熔封して得たサンプルを60℃の恒温機に4週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はHPLC法(測定波長210nm)で測定し、着色は表1に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき試験した。結果を表2に示す。
試験例1より、EDTAのみを抗酸化剤として加えた場合には、プレフィルドシリンジ製剤用からバッグ製剤用に希釈した場合であっても含量の減少は生じないが、着色及び不溶性異物の問題が解決されないことがわかる(製剤1、7)。また、亜硫酸水素ナトリウムのみを抗酸化剤として加えた場合には、不溶性異物の問題は解決されるものの、バッグ製剤用に希釈した場合に着色があり、含量が減少することがわかる(製剤2、8)。製剤2、8に更にクエン酸緩衝液を加えた場合においては、着色の問題は解決され含量の減少は多少抑えられるものの、含量低下についてはまだまだ不十分なことがわかる(製剤3、9)。
一方、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウム及びEDTAを加え、更にクエン酸緩衝液を加えた場合には、含量の低下も生じず着色及び不溶性異物の問題も解決されていた(製剤4、10)。しかしながら、製剤4、10の亜硫酸水素ナトリウムをチオグリコール酸ナトリウムに変えた製剤5、11や、製剤4、10の亜硫酸水素ナトリウムをL−システイン塩酸塩に変えた製剤6、12では良好な結果が得られないことがわかる。
一方、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウム及びEDTAを加え、更にクエン酸緩衝液を加えた場合には、含量の低下も生じず着色及び不溶性異物の問題も解決されていた(製剤4、10)。しかしながら、製剤4、10の亜硫酸水素ナトリウムをチオグリコール酸ナトリウムに変えた製剤5、11や、製剤4、10の亜硫酸水素ナトリウムをL−システイン塩酸塩に変えた製剤6、12では良好な結果が得られないことがわかる。
製剤13
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに2.5%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤14
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤15
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに10.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤16
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、0.8%EDTA溶液の代わりに0.4%EDTA溶液加えたものを同様に調製した。
製剤17
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに2.5%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤18
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤19
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに10.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤20
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、0.8%EDTA溶液の代わりに0.4%EDTA溶液加えたものを同様に調製した。
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに2.5%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤14
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤15
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに10.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤16
製剤4の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、0.8%EDTA溶液の代わりに0.4%EDTA溶液加えたものを同様に調製した。
製剤17
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに2.5%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤18
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤19
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに10.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えたものを同様に調製した。
製剤20
製剤10の1%亜硫酸水素ナトリウム溶液の代わりに5.0%亜硫酸水素ナトリウム溶液を、0.8%EDTA溶液の代わりに0.4%EDTA溶液加えたものを同様に調製した。
試験例2
製剤13〜20に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、2mL用透明ガラスアンプルに充填し、容器内の空気を窒素で置換した後、熔封して得たサンプルを60℃の恒温機に4週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はHPLC法(測定波長210nm)で測定し、着色は前記表1に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき行った。結果を表3に示す。
製剤13〜20に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、2mL用透明ガラスアンプルに充填し、容器内の空気を窒素で置換した後、熔封して得たサンプルを60℃の恒温機に4週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はHPLC法(測定波長210nm)で測定し、着色は前記表1に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき行った。結果を表3に示す。
製剤21
約15mLの注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム25mg、EDTA8mg、クエン酸21.1mg、クエン酸ナトリウム26.5mg及び塩化ナトリウム90mgを溶解した。別に、エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、加えた。更に注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。この水溶性製剤に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、環状ポリオレフィン製プレフィルドシリンジ用容器に充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た。
製剤22
約80mLの注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム25mg、EDTA8mg、クエン酸21.1mg、クエン酸ナトリウム26.5mg及び塩化ナトリウム810mgを溶解した。別に、エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、加えた。更に注射用水を加えて約90mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量100mLとして水溶性製剤を得た。この水溶性製剤に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、ポリエチレン製輸液バッグ用容器に充填して輸液バッグ製剤を得た。
製剤23
製剤22で用いたポリエチレン製輸液バッグ用容器に換えて、ポリプロピレン製輸液バッグ用容器に調製した水溶性製剤を充填して輸液バッグ製剤を得た。
約15mLの注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム25mg、EDTA8mg、クエン酸21.1mg、クエン酸ナトリウム26.5mg及び塩化ナトリウム90mgを溶解した。別に、エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、加えた。更に注射用水を加えて約18mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量20mLとして水溶性製剤を得た。この水溶性製剤に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、環状ポリオレフィン製プレフィルドシリンジ用容器に充填してプレフィルドシリンジ製剤を得た。
製剤22
約80mLの注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム25mg、EDTA8mg、クエン酸21.1mg、クエン酸ナトリウム26.5mg及び塩化ナトリウム810mgを溶解した。別に、エダラボン30mgを0.2M NaOH 2mLに溶解し、加えた。更に注射用水を加えて約90mLとした後、1Mリン酸を加えてpHを4.0に調整し、注射用水を加えて全量100mLとして水溶性製剤を得た。この水溶性製剤に窒素を一定時間バブリングした後、メンブランフィルターにて無菌的にろ過後、ポリエチレン製輸液バッグ用容器に充填して輸液バッグ製剤を得た。
製剤23
製剤22で用いたポリエチレン製輸液バッグ用容器に換えて、ポリプロピレン製輸液バッグ用容器に調製した水溶性製剤を充填して輸液バッグ製剤を得た。
試験例3
製剤21〜23を酸素バリア包装して得た包装物を用いて、40℃の恒温機に4週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はHPLC法(測定波長240nm)で測定し、着色は前記表1に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき行った。結果を表4に示す。
製剤21〜23を酸素バリア包装して得た包装物を用いて、40℃の恒温機に4週間保存して、含量、着色及び不溶性異物について評価した。なお、含量はHPLC法(測定波長240nm)で測定し、着色は前記表1に従いスコア化し、不溶性異物については日本薬局方の一般試験法である注射剤の不溶性異物試験法に基づき行った。結果を表4に示す。
以上より、本発明の水溶性製剤を用いれば、容器の種類・材質に関係なく、同一処方で安定なプレフィルドシリンジ製剤及び輸液バッグ製剤の両方を得ることが可能である。
Claims (3)
- 有効成分として3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン0.006〜0.3W/W%、亜硫酸水素ナトリウム0.001〜2W/W%及びエデト酸2ナトリウム0.001〜0.1W/W%、1〜50mMクエン酸緩衝液を含有することを特徴とするプレフィルドシリンジ用又は輸液バッグ用の水溶性製剤。
- 請求項1記載の水溶性製剤が充填されたプレフィルドシリンジ製剤。
- 請求項1記載の水溶性製剤が充填された輸液バッグ製剤。
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JP2008297434A JP2009143902A (ja) | 2007-11-21 | 2008-11-21 | エダラボンを含有する安定な水溶性製剤 |
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Cited By (3)
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---|---|---|---|---|
US8658684B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-02-25 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for the treatment of cerebrovascular diseases |
KR20190111929A (ko) * | 2017-01-17 | 2019-10-02 | 트리웨이 티더블유001 비.브이. | 에다라본의 경구 또는 위 투여를 포함하는 치료 |
CN113125608A (zh) * | 2021-04-21 | 2021-07-16 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63132833A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mitsubishi Kasei Corp | 3−メチル−1−フエニル−2−ピラゾロン−5−オンを含有する安定な注射剤 |
WO2002092082A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative |
WO2006016707A2 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrazolone compounds for treating cerebrovascular disorders |
JP2006257020A (ja) * | 2005-03-17 | 2006-09-28 | Towa Yakuhin Kk | 安定な高濃度エダラボン注射液 |
-
2008
- 2008-11-21 JP JP2008297434A patent/JP2009143902A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63132833A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mitsubishi Kasei Corp | 3−メチル−1−フエニル−2−ピラゾロン−5−オンを含有する安定な注射剤 |
WO2002092082A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Mitsubishi Pharma Corporation | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative |
WO2006016707A2 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrazolone compounds for treating cerebrovascular disorders |
JP2006257020A (ja) * | 2005-03-17 | 2006-09-28 | Towa Yakuhin Kk | 安定な高濃度エダラボン注射液 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8658684B2 (en) | 2008-03-04 | 2014-02-25 | Jiangsu Simcere Pharmaceutical R & D Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for the treatment of cerebrovascular diseases |
KR20190111929A (ko) * | 2017-01-17 | 2019-10-02 | 트리웨이 티더블유001 비.브이. | 에다라본의 경구 또는 위 투여를 포함하는 치료 |
KR102550376B1 (ko) | 2017-01-17 | 2023-07-04 | 트리웨이 티더블유001 비.브이. | 에다라본의 경구 또는 위 투여를 포함하는 치료 |
CN113125608A (zh) * | 2021-04-21 | 2021-07-16 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法 |
CN113125608B (zh) * | 2021-04-21 | 2023-08-29 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法 |
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