CN113125608A - 一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法。所述依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法包括以下步骤：将依达拉奉氯化钠注射液配制成供试品溶液，采用C18反相色谱柱，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，检测依达拉奉及杂质；其中，流动相A为磷酸水溶液，流动相B为磷酸甲醇溶液。本发明所述检测方法增强了流动相体系中的分离效果，能有效分离全面检测原研制剂公开的全部杂质，改善系统分离效果，且操作简便，检测准确。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析领域技术领域，具体涉及依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法。
背景技术
依达拉奉(Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是由苯肼和乙酰乙酸乙酯合成的吡唑啉酮类化合物，具有强大的自由基清除作用，其分子量为C10H10N2O，分子量为174.20，结构式为：
依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)，由日本三菱东京制药株式会社开发，于2001年在日本首次上市，可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍，临床上主要用于治疗急性缺血性脑卒中，同时对于治疗肌萎缩侧索硬化症也有很好疗效。近年来，随着临床研究的开展，依达拉奉后期有望用于治疗帕金森、癫痫和类风湿性关节炎等多种疾病。
通过对现有公开专利、文献等资料的调研，发现目前国内外对于依达拉奉或其制剂的有关物质研究主要采用HPLC法控制，其中日本原研制剂公开的有关物质检测方法采用两个色谱条件进行分别控制，且没有明确检测的目标杂质，较为复杂。而国内的质量标准中测定有关物质的色谱条件并不完善，未能全面检测原研制剂公开的全部杂质。均不能简便、准确的评价依达拉奉氯化钠注射液的质量。
CN108072710A公开了一种高效液相色谱法检测依达拉奉氯化钠注射液中有关物质的方法。本方法采用十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基键合硅胶为填充剂，其中流动相A为冰醋酸三乙胺水溶液，流动相B为甲醇，检测波长为240～260nm，柱温为20～40℃，流速为0.5～1.0mL/min，梯度洗脱，可同时检测依达拉奉氯化钠注射液中的依达拉奉及有关物质，该方法操作简捷，灵敏度高，可较好的控制产品质量。该测试方法中，在水相中添加冰醋酸三乙胺，会导致本发明中杂质A不能检出(响应过低)，不能全面检测全部杂质；且基线噪音过大，影响检测灵敏度。
CN108120772A公开了一种依达拉奉及其氯化钠注射液中遗传毒性杂质的检测方法。该方法采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以有机相(甲醇或乙腈)与水相(磷酸二氢铵溶液)的混合溶剂为流动相进行梯度洗脱，实现了依达拉奉及其有关物质与3个遗传毒性杂质在较短时间内的分离，但无法用于检测分离本申请各杂质。
因此，开发一种全面检测依达拉奉氯化钠注射液中所公开的全部杂质的检测方法是本领域研究的重点。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法。所述检测方法能简便、准确的评价依达拉奉氯化钠注射液的质量。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，所述依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法包括以下步骤：
将依达拉奉氯化钠注射液配制成供试品溶液，采用C18反相色谱柱，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，检测依达拉奉及杂质；
其中，流动相A为磷酸水溶液，流动相B为磷酸甲醇溶液。
在本发明中，流动相A和流动相B中都加入磷酸后，能够同时检测依达拉奉氯化钠注射液中杂质A、B、C、D、E，磷酸加入后增强了流动相体系中的分离效果，用普通分析方法不能有效分离的杂质在本发明的方法中都能够获得分离，改善系统分离效果。本发明分析方法在依达拉奉氯化钠注射液的质量控制中有着非常重要的应用价值，能够有效保证依达拉奉氯化钠注射液的药品质量，并且本发明方法操作简便，检测准确。
优选地，所述杂质包括下述化合物中的任意一种或至少两种的组合：
优选地，所述供试品溶液的浓度为0.2-0.4mg/mL，例如可以是0.2mg/mL、0.22mg/mL、0.24mg/mL、0.26mg/mL、0.28mg/mL、0.3mg/mL、0.32mg/mL、0.34mg/mL、0.36mg/mL、0.38mg/mL、0.4mg/mL等，优选为0.3mg/mL。
其中，上述依达拉奉氯化钠注射液的检测分析方法中，所述供试品溶液浓度为0.3mg/mL时，主峰峰型较好，同时可满足各杂质检测的要求，且可直接进样，后期检测时操作较简便。
优选地，所述磷酸水溶液中磷酸的质量百分含量为0.05-0.2％，例如可以是0.05％、0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％等。
优选地，所述磷酸甲醇溶液中磷酸的质量百分含量为0.05-0.2％，例如可以是0.05％、0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％等。
优选地，所述检测选用双波长检测，所述双波长检测为选用(225-230)nm(例如可以是225nm、226nm、227nm、228nm、229nm、230nm等)范围内任一波长和(240-245)nm(例如可以是240nm、241nm、242nm、243nm、244nm、245nm等)范围内任一波长的组合进行检测。
上述依达拉奉氯化钠注射液的检测分析方法中，检测吸收波长，为了同时检测主成分和苯肼，选用双波长来检测。
优选地，所述C18反相色谱柱的规格为(4-5)mm×(200-300)mm，例如可以是4mm×200mm、4.6mm×200mm、5mm×200mm、4mm×250mm、4.6mm×250mm、5mm×250mm等，填料粒径为4-6μm，例如可以是4μm、4.5μm、5μm、5.5μm、6μm等。
优选地，所述C18反相色谱柱为Tskgel ODS-100Z C18，4.6mm×250mm，5μm。
优选地，所述C18反相色谱柱的柱温为28-32℃，例如可以是28℃、29℃、30℃、31℃、32℃等，优选为30℃。
优选地，所述供试品溶液的进样量为10-50μL，例如可以是10μL、15μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL等，优选20μL。
优选地，所述流动相A与流动相B的流速均为0.8-1.2mL/min，例如可以是0.8mL/min、0.85mL/min、0.9mL/min、0.95mL/min、1.0mL/min、1.05mL/min、1.1mL/min、1.15mL/min、1.2mL/min等，优选1.0mL/min。
优选地，所述梯度洗脱按以下程序进行：
第0min，洗脱液中流动相A的体积占比为80％，流动相B的体积占比为20％；后匀速变化至第20min，流动相A的体积占比为65％，流动相B的体积占比为35％；后匀速变化至第45min，流动相A的体积占比为20％，流动相B的体积占比为80％；后匀速变化至第45.1min，流动相A的体积占比为80％，流动相B的体积占比为20％；最后在45.1min-50min内恒定流动相A的体积占比为80％，流动相B的体积占比为20％。
具体如下所示：
优选地，所述检测还包括计算依达拉奉及杂质含量：取依达拉奉及杂质标准品分别配置不同浓度的对照溶液，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，得到检测结果，利用标准曲线方程计算供得到试品溶液中依达拉奉及杂质含量。
优选地，所述对照溶液的浓度为0.3-3μg/mL，例如可以是0.3μg/mL、0.5μg/mL、0.8μg/mL、1μg/mL、1.2μg/mL、1.4μg/mL、1.6μg/mL、1.8μg/mL、2μg/mL、2.2μg/mL、2.4μg/mL、2.6μg/mL、2.8μg/mL、3μg/mL等。
优选地，所述对照溶液的进样量为10-50μL，例如可以是10μL、15μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL等，优选20μL。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)在本发明中的方法中，流动相A和流动相B中都加入少量磷酸后，能够同时检测依达拉奉氯化钠注射液中杂质A、B、C、D、E，磷酸加入后增强了流动相体系中的分离效果，用普通分析方法不能有效分离的杂质在本发明的方法中都能够获得分离，改善系统分离效果；
(2)本发明分析方法在依达拉奉氯化钠注射液的质量控制中有着非常重要的应用价值，能够有效保证依达拉奉氯化钠注射液的药品质量，并且本发明方法操作简便，检测准确；
(3)采用本发明所述方法检测发现，依达拉奉峰的纯度角均小于纯度阈值，峰纯度符合要求。各降解条件下，质量平衡均在90％～110％之间，表示该方法专属性良好；信噪比较高，不存在的无规则的额外信号；各杂质的线性回归系数均>0.99，y轴截距均小于10％，呈良好的线性关系；回收率均在80％～120％之间，方法准确度良好。
附图说明
图1为实施例1提供的供试品溶液高效液相色谱图。
图2为实施例2提供的供试品溶液高效液相色谱图。
图3为实施例3提供的供试品溶液高效液相色谱图。
图4为对比例1提供的供试品溶液高效液相色谱图。
图5为对比例2提供的供试品溶液高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
依达拉奉氯化钠注射液购于：上海海尼药业有限公司，批号20013013；
依达拉奉标准品购于：中国食品药品检定研究院，批号100620-201703；
杂质A标准品购于：梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，批号FT2KJ-DI；
杂质B标准品购于：中国食品药品检定研究院，批号101257-201201；
杂质C标准品购于：北京康派森医药科技有限公司，批号36150；
杂质D标准品购于：中国食品药品检定研究院，批号101256-201201；
杂质E标准品购于：STD，批号1763913E-HB-08。
实施例1
本实施例提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，所述检测方法包括以下步骤：将依达拉奉氯化钠注射液配制成供试品溶液，采用C18反相色谱柱，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，检测依达拉奉及杂质；
仪器：Aglient 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Tskgel ODS-100Z C18,4.6mm×250mm,5μm
检测波长：240nm，225nm
流速：1.0mL/min
供试品溶液浓度：0.3mg/mL
进样量：20μL
流动相A：0.1wt％磷酸水溶液
流动相B：0.1wt％磷酸甲醇溶液
按下表1进行梯度洗脱：
表1
图1为实施例1提供的供试品溶液高效液相色谱图，由该图谱中各项数据具体如下表2所示：
表2
实施例2
本实施例提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，所述检测方法包括以下步骤：将依达拉奉氯化钠注射液配制成供试品溶液，采用C18反相色谱柱，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，检测依达拉奉及杂质；
仪器：Waters e2695型高效液相色谱仪
色谱柱：Waters Xbridge C18,4.6mm×250mm,5μm
检测波长：243nm，227nm
流速：0.8mL/min
供试品溶液浓度：0.3mg/mL
进样量：20μL
流动相A：0.2％磷酸水溶液
流动相B：0.2％磷酸甲醇溶液
按下表3进行梯度洗脱：
表3
图2为实施例2提供的供试品溶液高效液相色谱图，由该图谱中各项数据具体如下表4所示：
表4
实施例3
本实施例提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，所述检测方法包括以下步骤：将依达拉奉氯化钠注射液配制成供试品溶液，采用C18反相色谱柱，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，检测依达拉奉及杂质；
仪器：Waters e2695型高效液相色谱仪
色谱柱：Tskgel ODS-100Z C18,4.6mm×250mm,5μm
检测波长：240nm，225nm
流速：1.2mL/min
供试品溶液浓度：0.3mg/mL
进样量：20μL
流动相A：0.1％磷酸水溶液
流动相B：0.1％磷酸甲醇溶液
按下表5进行梯度洗脱：
表5
图3为实施例3提供的供试品溶液高效液相色谱图，由该图谱中各项数据具体如下表6所示：
表6
对比例1
本对比例提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，与实施例3的区别仅在于，流动相A中添加0.1％磷酸，流动相B中不添加0.1％磷酸，即流动相B为纯甲醇，其他检测步骤完全同实施例3。
图4为对比例1提供的供试品溶液高效液相色谱图，由图4所示，杂质B和杂质C均峰型较差。
对比例2
本对比例提供一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，与实施例3的区别仅在于，流动相A为0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B为0.1％三氟乙酸甲醇溶液，其他检测步骤完全同实施例3。
图5为对比例2提供的供试品溶液高效液相色谱图(杂质B定位图谱)，由图5所示，杂质B响应较低，且有明显拖尾。
试验例1
检测方法专属性检测
具体测试方法：同实施例1方法；
供试品分别在光照(4500lx±500lx)、高温(60℃)、酸性(0.1N HCl)、碱性(0.1NNaOH)条件下放置48小时比较稳定；氧化条件下(3％H2O24 h)不稳定，产生降解杂质，依达拉奉与相邻杂质峰的分离度符合要求，降解杂质不干扰已知杂质的检测。采用二极管阵列检测，进行峰纯度检查，结果显示各强制降解试验条件下；
具体测试如下表7所示：
表7
由表7所示，依达拉奉峰的纯度角均小于纯度阈值，峰纯度符合要求。各降解条件下，质量平衡均在90％～110％之间，表示该方法专属性良好。
试验例2
检测方法定量限检测
具体测试方法：同实施例1方法；
采用信噪比法，取主成分和各杂质对照品，用溶剂稀释至一定浓度，进样，观察信噪比S/N；
具体如下表8所示：
表8
由表8测试数据可知，采用本发明所述依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法进行检测，信噪比较高，不存在的无规则的额外信号。
试验例3
检测方法线性检测
具体测试方法：同实施例1方法；
具体如下表9所示：
表9
| 名称 | 线性方程 | 回归系数 | y轴截距 |
| 依达拉奉 | y＝81319x+1411 | 0.9998 | 2.7％ |
| 杂质A | y＝63447x+628.99 | 0.9998 | 3.2％ |
| 杂质B | y＝24375x+1356.8 | 0.9998 | 2.2％ |
| 杂质C | y＝31688x+896.82 | 0.9966 | 8.5％ |
| 杂质D | y＝72032x+66.317 | 0.9997 | 0.3％ |
| 杂质E | y＝67615x+987.44 | 0.9999 | 4.8％ |
由表9测试数据可知，本发明所述检测方法中各杂质的线性回归系数均>0.99，y轴截距均小于10％，呈良好的线性关系。
试验例4
检测方法的准确度检测
具体测试方法：同实施例1方法；
具体如下表10所示：
表10
由表10测试数据可知，本发明所述检测方法中各杂质的回收率均在80％～120％之间，方法准确度良好。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明所述依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法包括以下步骤：
将依达拉奉氯化钠注射液配制成供试品溶液，采用C18反相色谱柱，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，检测依达拉奉及杂质；
其中，流动相A为磷酸水溶液，流动相B为磷酸甲醇溶液。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述杂质包括下述化合物中的任意一种或至少两种的组合：
3.根据权利要求1或2所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的浓度为0.2-0.4mg/mL，优选为0.3mg/mL。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述磷酸水溶液中磷酸的质量百分含量为0.05-0.2％；
优选地，所述磷酸甲醇溶液中磷酸的质量百分含量为0.05-0.2％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述检测选用双波长检测，所述双波长检测为选用(225-230)nm范围内任一波长和(240-245)nm范围内任一波长的组合进行检测。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述C18反相色谱柱的规格为(4-5)mm×(200-300)mm，填料粒径为4-6μm；
优选地，所述C18反相色谱柱的柱温为28-32℃，优选为30℃。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的进样量为10-50μL，优选20μL。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述流动相A与流动相B的流速均为0.8-1.2mL/min，优选1.0mL/min。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱按以下程序进行：
第0min，洗脱液中流动相A的体积占比为80％，流动相B的体积占比为20％；后匀速变化至第20min，流动相A的体积占比为65％，流动相B的体积占比为35％；后匀速变化至第45min，流动相A的体积占比为20％，流动相B的体积占比为80％；后匀速变化至第45.1min，流动相A的体积占比为80％，流动相B的体积占比为20％；最后在45.1min-50min内恒定流动相A的体积占比为80％，流动相B的体积占比为20％。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的依达拉奉氯化钠注射液的杂质检测方法，其特征在于，所述检测还包括计算依达拉奉及杂质含量：取依达拉奉及杂质标准品分别配置不同浓度的对照溶液，以流动相A与流动相B的混合溶剂作为流动相梯度洗脱，得到检测结果，利用标准曲线方程计算供得到试品溶液中依达拉奉及杂质含量；
优选地，所述对照溶液的浓度为0.3-3μg/mL；
优选地，所述对照溶液的进样量为10-50μL，优选20μL。
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