KR102550376B1 - 에다라본의 경구 또는 위 투여를 포함하는 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의학적 치료에 사용되는 액체 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 액체 약학적 조성물은 비복합체 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(non-complexed 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, 에다라본(edaravone))의 단상의 수용액이고 적어도 75wt%의 물 및 0.2-9mg/mL의 에다라본을 포함하며, 여기서 치료는 30-300mg의 에다라본을 제공하기 위한 10-250mL의 액체 약학적 조성물의 경구 또는 위 투여를 포함한다.

Description

에다라본의 경구 또는 위 투여를 포함하는 치료
본 발명은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(에다라본)의 의학적 치료에서의 용도에 관한 것으로, 상기 치료는 물 및 에다라본을 포함하는 액체 약학 조성물의 경구 또는 위(gastric) 투여를 포함한다.
ALS는 신경 퇴행성 장애로, 뇌에 위치한 상부 운동 뉴런과 척수 및 뇌간에 위치한 하부 운동 뉴런 모두에 영향을 미친다. 상부 운동 뉴런 퇴행은 일반적으로 근육 경련을 일으키고 하부 운동 뉴런 퇴행은 근육 약화, 근 위축 및 연축을 유발한다.
ALS의 조기 증상은 손, 팔, 다리 또는 발의 근력 약화를 포함하여 이들 신체 부위의 약화 또는 경련을 유발한다. 이 질병은 또한 말 하는 것이나 삼키는 것을 제어하는 근육 자체에 나타날 수 있어 씹기, 말하기, 삼킴 및 호흡을 어렵게 한다. 질병이 진행되면서 신체의 다른 부위로 퍼져서 점진적인 근력 약화와 마비를 일으 킨다. ALS 환자는 궁극적으로 모든 자발적인 운동을 시작하고 통제하는 능력을 상실하며, 신경 근육 호흡 부전으로 인해 호흡이 점점 어려워진다. 조기 증상과 병의 발달은 각 개인마다 다르다.
감각 신경 및 자율 신경계는 청각, 시각, 촉각, 후각 및 미각뿐만 아니라 심장 박동, 위관, 장 및 방광 기능을 제어하는 것과 같은 불수의근을 그대로 유지하면서 영향을 받지 않는다. 인지 기능 또한 일반적으로 영향을 받지 않고 유지된다.
ALS가 발병하는 대부분의 사람들은 40세에서 70세 사이이지만, 이 질병은 또한 젊은 나이에 발생할 수 있다. 나이가 듬에 따라 유병률이 증가하는 것으로 나타났다. ALS는 드문 질병으로 분류되지만 가장 일반적인 운동 뉴런 질병이다. 매년 100,000명 중 약 1 또는 2명이 ALS가 발병하는 반면, ALS의 유병률은 인구 고령화로 인해 인구가 증가함에 따라 인구 100,000명당 약 2 케이스로 추산된다.
최근까지, 릴루졸(Riluzole)은 ALS에 대해 승인된 유일한 약물이었다. 그 효과는 ALS를 가진 사람들에서 더 높은 수준으로 존재하는 것으로 밝혀진 신경전달물질인 글루타메이트의 신호전달을 감소시킬 잠재력이 있다고 믿어진다. 이 약물은 ALS의 증상뿐만 아니라 질병의 진행에 제한된 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 그것은 생존율을 향상시킬 수 있지만, 작은 정도까지만 가능하다.
2017년 5월에 미국 식품 의약국(FDA)은 루게릭병(Lou Gehrig's disease)이라고 일반적으로 불리는 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis. ALS) 환자를 치료하기 위해 라디카바(Radicava)(에다라본)(edaravone)를 승인했다. 라디카바는 건강 관리 전문가에 의해 정맥 내 주입된다. 이는 14일 동안의 매일 투여 후, 14일간의 약물 없는 기간이 뒤이어 시행되는 초기 치료 주기로 투여된다. 후속 치료 주기는 14일 중 10일에 투여한 후 14일 동안 약물을 투여하지 않는 것으로 구성된다. ALS의 치료에 대한 에다라본의 효능은 일본에서 실시된 6개월 임상 시험에서 입증되었다. 임상 시험에서 137명의 참가자가 무작위로 에다라본이나 위약을 투여받았다. 24주에 에다라본을 투여받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 일상 기능(daily functioning)에 대한 임상 평가에서 더 적은 감소를 보였다.
에다라본은 급성 뇌 허혈 및 후속 뇌경색 후 신경 회복을 돕기 위해 사용되는 노오트로픽(nootropic) 및 신경 보호제이다. 이것은 강력한 항산화제로서 작용하며 자유 라디칼을 강하게 스캐벤징하여 산화 스트레스 및 신경 세포사멸에 대해 보호한다.
ALS 환자에게 처방된 다른 약물은 삶의 질을 향상시키고, 근육 경련 및 연축, 변비, 피로, 과도한 타액 분비 및 가래, 통증, 우울증 및 수면 장애와 같은 ALS의 증상 완화를 목표로 한다.
EP-A 1 405 637에는 ALS를 포함하는 운동 뉴런 질병의 치료에서 에다라본의 용도에 대해 기재되어 있다.
EP-A 1 714 960은 치료 기간 동안 하나 이상의 약물 휴약 기간을 갖는 ALS의 치료에서 에다라본의 용도에 관한 것이다.
EP-A 2 754 440에는 특정 환자 집단에서 ALS를 치료하기 위한 에다라본의 용도가 기재되어 있으며, 여기서 제제는 14일의 투여 기간 및 14일의 약물 휴약 기간을 반복하거나, 또는 초기 14일 투여 및 초기 약물 휴약 기간을 확립한 다음 14일 중 10일은 투약하지 않는 투여 기간 및 14일의 약물 휴약 기간을 반복하여 투여된다.
WO 2012/019381에는 에다라본과 시클로덱스트린을 1:6-100의 중량비로 함유하는 경구 약학 조성물이 기재되어있다. 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019073097280-pct00001
β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린을 함유하는 시클로덱스트린의 혼합물을 중량으로 1-5배의 물과 함께 혼합하는 단계,
Figure 112019073097280-pct00002
에다라본 또는 유기 용매 내의 그 용액을 시클로덱스트린 용액에 첨가하는 단계,
Figure 112019073097280-pct00003
그라인딩 또는 교반하는 단계, 및
Figure 112019073097280-pct00004
60℃ 이하의 온도에서 물을 증발시키고 감압 건조(drying by decompression)하는 단계.
선행 기술에서는 에다라본의 경구 생체이용률이 낮고, 향상된 경구 생체 이용률을 달성하는 에다라본의 경구 제형을 제공하기 위해 연구가 수행되어 왔다는 것이 잘 인식된다.
Rong 등(Hydroxypropyl-Sulfobutyl-β-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes, Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13)은 히드록시프로필-설포부틸-β-시클로덱스트린의 생체 이용률 및 에다라본의 장내 흡수에 미치는 영향을 조사한 연구를 기술하였다. 에다라본-시클로덱스트린의 포접 복합체(inclusion complex)가 에다라본의 용해도를 향상시키고, 래트에서 에다라본의 생체 이용률을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 이 논문의 표 2는 경구로 투여된 '가공하지 않은 그대로의(raw)' 에다라본(0.5% CMC-Na로 현탁됨)의 절대 생체이용률(Fabs)이 단지 5.23%(정맥 내 투여된 에다라본의 100% 생체이용률과 비교하여)이었음을 보여준다. 표 2는 또한 에다라본의 경구 생체이용률이 에다라본과 시클로덱스트린을 복합화함으로써 10배 넘게 개선될 수 있음을 보여준다.
Parikh 등(Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability, International Journal of Pharmaceutics 515 (2016) 490-500)은 에다라본의 경구 전달 시스템 개발에 대해 논의하였다. 저자는 용해도 및 안정성 연구에 기초하여 최적화된 라브라솔(Labrasol)과 산성 수성 시스템의 혼합물로 구성된 에다라본의 신규 경구 전달 시스템(Novel Oral Delivery System of edaravone (NODS))에 대해 기술하였다. NODS 전달 시스템은 30mg/mL의 에다라본을 함유하였다. NODS 전달 시스템의 생체 내 경구 생체 이용률은 30mg/kg 에다라본의 등가 투여량을 사용하여 성체 래트에서 조사되었다. NODS 전달 시스템의 경구 생체 이용률은 30mg/mL 에다라본 및 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈를 함유한 에다라본 현탁액보다 5.7배 더 높았다(표 2 참조).
Parikh 등(Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation, Drug Delivery 24(1); (2017), 962-978)은 지질 기반 나노시스템(lipid-based nanosystem, LNS)을 개발하여 에다라본의 경구 사용을 목표로 한 연구에 대해 기술하였다. 오일, 계면활성제 및 보조 계면활성제를 포함한 LNS의 구성성분들은 위(gastrointestinal, GI) 유체에서의 가용화를 극대화하고, 이의 글루쿠로니드화(glucuronidation)를 감소시키며 막관통 투과성을 향상시키는 잠재력을 토대로 선택되었다. Capryol™ PGMC(오일), Cremophor® RH 40: Labrasol®: TPGS 1000(1:0.8:0.2)(계면활성제) 및 Transcutol®P(보조 계면활성제, Co-surfactant)을 포함하는 마이크로 에멀션 형태의 액체 LNS P(L-LNS)를 제조하였다. 이 마이크로 에멀젼은 액적 크기(16.25nm), 다분산 지수(0.039), % 투과율(99.85%) 및 자기 유화 시간(32s)의 특성을 가졌다. L-LNS의 경구 생체이용률은 30mg/mL 에다라본 및 0.5% 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈를 함유한 에다라본보다 거의 11배 더 높았다(표 3 참조).
WO 2012/019381에는 에다라본과 시클로덱스트린을 1:6-100의 중량비로 함유하는 경구 약학 조성물이 기재되어있다. 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
Figure 112019073097280-pct00005
β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린을 함유하는 시클로덱스트린의 혼합물을 중량으로 1-5배의 물과 함께 혼합하는 단계,
Figure 112019073097280-pct00006
에다라본 또는 유기 용매 내의 그 용액을 시클로덱스트린 용액에 첨가하는 단계,
Figure 112019073097280-pct00007
그라인딩 또는 교반하는 단계, 및
Figure 112019073097280-pct00008
60℃ 이하의 온도에서 물을 증발시키고 감압 건조(drying by decompression)하는 단계.
CN 101 953 832에는 에다라본과 함께 시클로덱스트린을 포함하는 경구 약학 조성물이 기재되어 있다. 상기 중국 특허출원의 실시예에는 시클로덱스트린-에다라본 복합체를 함유하는 정제, 캡슐 및 과립제가 기재되어 있다.
CN 105 816 423에는 에다라본을 포함하는 다양한 지질-기반 약물 전달 시스템이 기재되어 있다. 이 중국 특허출원의 실시예에는 자가 마이크로 에멀젼화 약물 전달 시스템(SMEDDS)을 사용하여 래트에게 에다라본(30mg/kg)을 경구 투여하는 것이 기재되어 있다.
미국 식품 의약국(FDA)은 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis. ALS) 환자를 치료하기 위해 정맥 내 에다라본 인퓨젼(RadicavaTM)을 승인했다. 라디카바는 건강 관리 전문가에 의해 투여된다. 이는 14일 동안의 매일 투여 후, 14일간의 약물 없는 기간이 뒤이어 시행되는 초기 치료 주기로 투여된다. 후속 치료 주기는 14일 중 10일에 투여한 후 14일 동안 약물을 투여하지 않는 것으로 구성된다.
정맥 투여는 의료 종사자의 존재를 요구하므로 자가 투여가 허용되지 않아 덜 매력적인 투여 경로이다. 또한, 많은 환자들이 주사로 약물을 받기를 좋아하지 않는다.
약물 전달의 다양한 방법 중에서, 경구 전달은 여전히 활성 약학 성분에 대해 가장 매력적이고 수용 가능한 투여 경로이다. 경구 경로는 편리성 때문에 선호되며, 높은 환자 수용성 및 장기간 순응도(compliance)를 초래하여, 결국 약물의 치료학적 가치를 증가시킨다. 대부분의 경우, 의사의 도움 없이 약물을 환자가 자가 투여할 수 있다.
따라서, 경구 경로에 의해 투여될 수 있는 에다라본 투여형을 제공하는 것이 바람직하다. 그러나, 타블렛 및 캡슐과 같은 전통적인 경구 투여형은 삼키는데 어려움이 있는 환자에게 문제가 있다. 이는 종종, 예를 들어 ALS 환자와 같은 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 환자의 경우이다.
본 발명자들은 예상치 못하게 에다라본 수용액이 지금까지 추정된 것보다 훨씬 높은 경구 생체이용률을 갖는다는 것을 발견하였다. Rong 등에 의한 상기 문헌은 경구 투여된 '가공하지 않은 그대로의(raw)'에다라본의 단지 5.23%의 절대 생체이용률을 보고하였으나, 본 발명자들은 본 발명의 수성 에다라본 용액이 인간 대상에 경구 투여될 경우 약 80%의 절대 생체이용률을 관찰하였다. 실제로, 0.2-9mg/mL의 에다라본을 함유하는 수용액의 경구 생체이용률은 매우 높아서 30mg 내지 300mg의 에다라본을 제공하는 1일 복용량으로 수용액이 경구 투여되었을 때, 의미 있는 의학적 효과가 얻어진다.
놀랍게도, 본 발명의 수성 에다라본 용액은 복합형의 에다라본을 사용하지 않고 미셀이나 분산된 지질상(나노-또는 마이크로- 에멀젼)을 혼입시킴으로써 에다라본의 용해도를 증가시키지 않으면서도 높은 경구 생체이용률을 달성한다.
결과적으로, 본 발명은 의학적 치료에 있어서 수성 에다라본 용액을 사용하는 것에 관한 것으로서, 상기 치료는 비복합체 에다라본의 단상(monophasic)의 수용액 10-250mL의 경구 또는 위 투여를 포함하여 30-300mg의 에다라본을 제공하며, 상기 단상의 수용액은 적어도 75wt%의 물 및 0.2-9mg/mL의 에다라본을 포함한다. 라디카바??(Radicava??)는 이러한 경구 또는 위 치료에 희석되거나 희석되지 않은 형태로 사용될 수 있는 수성 에다라본 용액의 예이다.
따라서, 본 발명은 의학적 치료에 사용되는 액체 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 액체 약학적 조성물은 비복합체 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(non-complexed 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, 에다라본(edaravone))의 단상의 수용액이고 적어도 75wt%의 물 및 0.2-9mg/mL의 에다라본을 포함하며, 여기서 치료는 30-300mg의 에다라본을 제공하기 위한 10-250mL의 액체 약학적 조성물의 경구 또는 위 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에다라본"은 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "에다라본 수용액"은 에다라본이 물에 완전히 용해된 균일한 혼합물을 의미한다.
앞서 언급한 수용액과 관련된, 본 명세서에서 사용되는 용어 "단상"은 둘 이상의 구별되는 상(phase)을 함유하지 않은 액체 조성물을 의미한다. 결과적으로, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 에멀젼(emulsion)이 아니다(예를 들어, 마이크로-에멀젼, 나노-에멀젼 또는 미셀 현탁액/용액).
본 명세서에서 사용되는 용어 "비복합체(non-complexed) 에다라본"은 에다라본이 베타-시클로덱스트린과 같은 착화물(complexing agent)과 복합체를 형성하는 액체 약학적 조성물로 존재하지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 치료학적(therapeuti) 치료 및 완화(palliative) 치료 둘 다를 포함한다.
용어 "위 투여"는 비강 통로(NG 튜브) 또는 복부의 튜브(PEG 튜브)를 통하는 튜브를 따라 위(stomach)로 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 바람직하게 포유 동물의 치료에, 더욱 바람직하게는 인간의 치료를 위해 사용된다.
본 발명에 따른 치료는 바람직하게 액체 약학적 조성물을 환자에게 적어도 2주의 기간 동안 적어도 1일 1회 경구 또는 위 투여하는 것을 포함하며, 더욱 바람직하게는 적어도 4주의 기간 동안이다.
액체 약학적 조성물은 바람직하게 50-200mg의 에다라본을 제공하는 양으로 경구 또는 위 투여되며, 더욱 바람직하게는 80-160mg의 에다라본을 제공하는 양이다.
본 발명은 또한 액체 약학적 조성물의 2 이상의 일회분을 하루에 투여하는 치료를 포함한다. 바람직하게는, 경구 또는 위로 투여되는 에다라본의 총량은 300mg을 초과하지 않으며, 더욱 바람직하게는 하루에 200mg의 에다라본을 초과하지 않으며, 더욱 바람직하게는 하루에 160mg의 에다라본을 초과하지 않는다.
일부 경우에서, 환자의 체중에 따라 에다라본 투여량을 조절하는 것이 타당하다. 통상적으로, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 하루에 체중의 kg 당 0.4-4mg의 에다라본을 제공하는 양으로, 더욱 바람직하게는 하루에 체중의 kg 당 0.8-3.7mg의 에다라본으로, 가장 바람직하게는 하루에 체중의 kg 당 1-3.5mg의 에다라본을 제공하는 양으로 투여된다.
본 발명이 하나의 바람직한 구현예에 따르면, 액체 약학적 조성물은 희석 에다라본 용액으로써 40-250mL의 양으로, 더욱 바람직하게는 80-200mL의 양으로, 가장 바람직하게는 100-150mL의 양으로 투여한다. 통상적으로, 이 희석 에다라본 용액은 0.3-1mg/mL의 에다라본, 더욱 바람직하게는 0.4-0.8mg/mL의 에다라본을 함유한다. 희석 에다라본 용액은 경구 또는 위 투여 직전에 농축 에다라본 용액을 수성 액체로 희석시키거나 건조 에다라본 제형을 수성 액체와 혼합시킴으로써 제조된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 20-150mL의 양으로, 더욱 바람직하게는 30-100mL의 양으로 농축 에다라본 용액의 형태로 투여된다. 농축 에다라본 용액은 통상적으로 1-9mg/mL의 에다라본, 더욱 바람직하게는 1.1-7mg/mL의 에다라본, 더욱 더 바람직하게는 1.15-4mg/mL의 에다라본, 가장 바람직하게는 1.2-2mg/mL 에다라본을 함유한다.
본 발명의 치료의 또 다른 바람직한 구현예에서, 환자는 액체 약학적 조성물의 경구 또는 위 투여 전에 적어도 1시간 동안 금식하도록 한다.
액체 약학적 조성물의 물 함량은 바람직하게 적어도 85wt%이다.
에다라본 및 물 이외에, 액체 약학적 조성물은 바람직하게 하나 이상의 추가적인 성분을 함유한다. 이러한 추가 성분의 예는 항산화제, pH 조절제, 방부제 및 염화나트륨을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 액체 약학 조성물은 즉석(ready-to-use, 즉시 사용 가능한) 액체 조성물로 제조되었다. 바람직한 구현예에 따르면, 이 즉시 사용 가능한 액체 약학적 조성물은 알칼리금속 중아황산염(alkai metal bisulfate) 및 에다라본을 1:2 내지 2:1의 몰비로, 더욱 바람직하게는 2:3 내지 3:2의 몰비로 함유하며, 상기 알칼리금속 중아황산염은 중아황산나트륨, 중아황산칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 액체 약학적 조성물에 사용되는 알칼리금속 중아황산염은 중아황산나트륨이다.
추가적인 바람직한 구현예에 따르면, 즉시 사용 가능한 액체 조성물은 L-시스테인 및 에다라본을 1:5 내지 1:1의 중량비, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:2의 중량비로 함유한다.
즉시 사용 가능한 액체 조성물의 pH는 통상적으로 3.0 내지 9.0의 범위에 있고, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 6.0의 범위에 있다. 즉시 사용 가능한 액체 조성물이 전술한 바와 같이 농축 용액인 경우, pH는 바람직하게 3.0 내지 4.5의 범위에 있다. 즉시 사용 가능한 액체 조성물이 전술한 바와 같이 희석 용액인 경우, 조성물의 pH는 바람직하게 3.5 내지 6.0의 범위에 있다.
농축 용액 형태의 즉시 사용 가능한 액체 조성물은 바람직하게 250-320 mOsm/L의 삼투압을 갖는다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 즉시 사용 가능한 액체 조성물은 비이온성 계면 활성제를 포함하지 않는다. 보다 더욱 바람직하게는, 즉시 사용 가능한 액체 조성물은 계면 활성제를 함유하지 않는다.
즉시 사용 가능한 액체 조성물은 바람직하게 멸균 용액이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 액체 약학적 조성물은 에다라본을 포함하는 건조 입자상의 에다라본 제형과 수성 액체를 혼합하여 경구 또는 위 투여 전에 새롭게 제조된다.
본 발명자들은 예상치 않게 에다라본이 물에 용해되는 속도가 알칼리화제의 존재에서 실질적으로 증가한다는 것을 발견하였다. 따라서, 액체 약학적 조성물은 바람직하게 에다라본 및 알칼리화제를 함유하는 건조 입자상의 약학적 조성물과 수성 액체를 혼합하여 경구 또는 위 투여 전에 제조된다.
바람직하게, 새롭게 제조된 액체 조성물은 0.3-9mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.5-4mg/mL 그리고 가장 바람직하게는 0.8-2mg/mL의 수용성 알칼리화제를 함유한다. 수용성 알칼리화제는 바람직하게 알칼리금속의 산화물 및 수산화물; 알칼리토금속의 산화물 및 수산화물; Al(OH)3; Fe2O3; 유기 약산 및 무기 약산의 염, 알칼리 아민; 알칼리 아미노산; 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
알칼리금속의 산화물 및 수산화물은 바람직하게 NaOH, KOH, LiOH 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 알칼리토금속의 산화물 및 수산화물은 바람직하게 Ca(OH)2, CaO, Mg(OH)2, MgO 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 유기 약산 및 무기 약산의 염은 바람직하게 탄산염, 중탄산염, 붕산염, 카르복시산염(예를 들어, 젖산염, 시트르산염, 아세트산염, 포름산염 및 옥살산염), 인산염, 황산염 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 알칼리 아민은 바람직하게 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(tris(hydroxymethyl)aminomethane), 에탄올아민(ethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine), 트리에탄올아민(triethanolamine), N-메틸-글루카민(N-methyl-glucamine), 글루코사민(glucosamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 이소프로필아민(isopropylamine), 디이소프로필아민(diisopropylamine), 암모니아(ammonia) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 알칼리 아미노산은 바람직하게 아르기닌, 히스티딘, 리신 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물의 형태로 앞서 언급된 수용성 알칼리화제의 사용을 포함한다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 수용성 알칼리화제는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 인산염(예를 들어, Na3PO4) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
새롭게 제조된 액체 조성물은 바람직하게 적어도 6.0, 더욱 바람직하게 적어도 6.5, 더욱 바람직하게 적어도 6.8의 pH를 가진다. 새롭게 제조된 액체 조성물의 pH는 통상적으로 9.0을 초과하지 않으며, 더욱 바람직하게는 8.8을 초과하지 않고 가장 바람직하게는 8.5를 초과하지 않는다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 새롭게 제조된 액체 조성물은 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol), 락티톨(lactitol) 및 이들의 조합으로부터 선택된 폴리올을 5-40mg/mL, 더욱 바람직하게는 6-25mg/mL로 함유한다.
새롭게 제조된 액체 조성물은 바람직하게 0.03-30mg/mL, 보다 바람직하게는 0.05-20mg/mL의 계면활성제를 함유한다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 새롭게 제조된 액체 조성물은 적어도 0.03mg/mL, 더욱 바람직하게는 적어도 0.05mg/mL의 비이온성 계면활성제를 함유한다. 비이온성 계면활성제는 폴록사머(poloxamer), 폴리소르베이트(polysorbate) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌의 두 개의 친수성 사슬이 측면에 위치한 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬로 이루어진 비이온성 삼중블록 공중합체이다.
바람직한 구현예에 따르면, 액체 약학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG200-10,000), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예를 들어, 트랜스큐톨(Transcutol) HP, 트랜스큐톨 lP), 폴리옥실 피마자유(castor oil)(예를 들어, 크레모포르(Cremophor) RH 40, 크레모포르 EL), 폴리옥실글리세라이드(예를 들어, 라브라솔(Labrasol), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxylethylene sorbitan fatty acid esters)(예를 들어, Tween 20, Tween 80), 수용성 형태의 비타민 E(예를 들어, TPGS 1000) 및 에탄올로부터 선택되는 수용성 유기 용매를 3wt% 미만, 바람직하게는 1wt% 미만으로 함유한다.
액체 약학적 조성물은 바람직하게 에다라본 외에 유기 물질을 5wt% 이하, 더욱 바람직하게는 3wt% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1wt% 이하로 함유한다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 바람직하게 신경퇴행성 질환; 대뇌아밀로이드맥관병증(cerebral amyloid angiopathy, CAA); 자가면역 질환; 심근경색(myocardial infarction) 또는 뇌혈관 질환(cerebrovascular disease)의 치료에 사용된다. 더욱 바람직하게, 액체 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환 또는 뇌혈관 질환의 치료에 사용된다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 액체 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 더욱 바람직하게는 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 알츠하이머 질환으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료에 사용된다. 가장 바람직하게, 액체 약학적 조성물은 ALS를 치료하는 데 사용된다.
특히 바람직한 구현예에 따르면, 질환의 본 치료는 완화 치료를 포함한다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
실시예 1
Radicut® 앰플에 함유된 에다라본 용액을 개에게 경구 및 정맥 내 투여하여 에다라본 60mg의 1회 투여를 제공하는 연구가 수행되었다.
이 연구는 4마리의 수컷 비글 개 그룹에서 수행되었다. 동물들에게 2개의 Radicut® 앰플(각 앰플에는 30mg의 에다라본/20ml 용액이 함유됨)에 함유된 에다라본 용액을 단회 경구 투여하였다. 2일의 세척 기간 후, 동물들에게 2개의 Radicut® 앰플의 정맥 내 주입(15분 주입 시간)을 하였다.
투여 직전 및 투여 후 일정한 간격으로 혈액 샘플을 채취하여 각 샘플의 에다라본 혈장 농도를 측정하였다. 이들 측정의 평균 결과를 표 1에 나타내었다. 상대 생체이용률을 나타내는 파라미터들을 표 2에 나타내었다.
Figure 112019073097280-pct00009
Figure 112019073097280-pct00010
이러한 결과는, 경구 투여된 에다라본이 투여 후 약 5분에 도달하는 피크 최대 농도에서 신속한 흡수를 나타내고, 우수한 전신성 생체이용률(iv 주입에 비해 34%)(Fabs = 34%)을 나타냄을 입증한다.
실시예 2
18명의 건강한 남녀 인간 대상자들을 대상으로 단회 투여, 무작위, 투-피리어드(two-period), 크로스 오버 연구를 실시했다.
대상자들은
Figure 112019073097280-pct00011
표 3에 나타낸 건조 제형 1.5 그램을 함유하는 100mL의 갓(새롭게) 제조된 용액 형태의 140mg의 에다라본(p.o)
Figure 112019073097280-pct00012
2개의 Radicut® 앰플(20mL 용액에 30mg 에다라본)을 사용한 60mg의 에다라본(i.v. 60분)
을 받았다.
Figure 112019073097280-pct00013
투여 직전 및 투여 후 일정한 간격으로 혈액 샘플을 채취하여 각 샘플의 에다라본 혈장 농도를 측정하였다. 이들 측정의 평균 결과를 표 4에 나타내었다. 상대 생체이용률을 나타내는 파라미터들을 표 5에 나타내었다.
Figure 112019073097280-pct00014
Figure 112019073097280-pct00015
이러한 결과는, 경구 투여된 에다라본이 투여 후 약 15분에 도달하는 피크 최대 농도에서 신속한 흡수를 나타내고, 우수한 전신성 생체이용률(iv 주입에 비해 79%)(Fabs = 79%)을 나타냄을 입증한다.

Claims (18)

  1. 의학적 치료에 사용되는 액체 약학적 조성물에 있어서,
    상기 액체 약학적 조성물은 비복합체 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(non-complexed 3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one, 에다라본(edaravone))의 단상(monophasic)의 수용액이고, 적어도 75wt%의 물 및 0.2-9mg/mL의 에다라본을 포함하며, 여기서 치료는 30-300mg의 에다라본 및 하루에 체중의 kg 당 0.4-4mg의 에다라본을 제공하기 위한 10-250mL의 액체 약학적 조성물을 경구 또는 위 투여를 포함하는, 인간의 신경퇴행성 질환 또는 뇌혈관 질환의 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 50-200mg의 에다라본을 제공하는 양으로 투여되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 하루에 300mg 이하의 에다라본을 제공하는 양으로 투여되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 하루에 체중의 kg 당 0.8-3.7mg의 에다라본을 제공하는 양으로 투여되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 0.3-1mg/mL의 에다라본을 포함하는 희석 에다라본 용액이고, 상기 희석 에다라본 용액은 40-250mL의 양으로 투여되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 1-9mg/mL의 에다라본을 포함하는 농축 에다라본 용액이고, 상기 농축 에다라본 용액은 20-150mL의 양으로 투여되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 적어도 85wt%의 물을 함유하는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 알칼리금속 중아황산염(alkali metal bisulfate) 및 에다라본을 1:2 내지 2:1의 몰비로 함유하고, 상기 알칼리금속 중아황산염은 중아황산나트륨, 중아황산칼륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 L-시스테인 및 에다라본을 1:5 내지 1:1의 중량비로 함유하는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 비이온 계면활성제를 함유하지 않는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 경구 또는 위 투여 전 에다라본을 포함하는 건조 입자상의 에다라본 제형과 수성 액체를 혼합하여 제조된 것인, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 건조 입자상의 에다라본 제형은 알칼리화제를 포함하는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 알칼리화제는 알칼리 금속의 산화물 및 수산화물; 알칼리토금속의 산화물 및 수산화물; Al(OH)3; Fe2O3; 유기 약산 및 무기 약산의 염, 알칼리 아민; 알칼리 아미노산; 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 pH가 6.0 내지 9.0의 범위를 가지는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 약학적 조성물은 근 위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 알츠하이머 질환으로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료에 사용되는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 액체 약학적 조성물을 적어도 2주의 기간 동안 적어도 1일 1회 경구 또는 위 투여하는 것을 포함하는, 의학적 치료용 액체 약학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
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