JP2009155315A - 注射剤 - Google Patents

Abstract

【課題】高濃度においても長期安定性の優れた、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン注射剤の提供。
【解決手段】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを１．０ｍｇ／ｍＬ乃至２０．０ｍｇ／ｍＬ含有し、溶解剤及び／又は溶解補助剤、定化剤、等張化剤を含むことを特徴とする注射剤。
【選択図】なし

Description

本発明は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、化合物１）を有効成分とし、高濃度においても長期安定性に優れた注射剤に関する。

化合物１は、フリーラジカルを消去し脂質過酸化を抑制する作用により、脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害を改善する。化合物１投与においては、通常成人に対し１回１アンプル（化合物１として３０ｍｇ／２０ｍＬアンプル）を生理食塩水で希釈し、一日朝夕２回点滴静注が必要とされている。

しかしながら、医療現場における２０ｍＬという大型のアンプルの使用は、該アンプルから液剤を採取し、生理食塩水で希釈する際、抜き取りに時間を要するために無菌操作への悪影響が危惧され、あるいはアンプルカット時に起こるガラス片による異物混入、手指への傷害等が懸念される。また、容積が大きいことは、物流段階及び医療機関における輸送及び保管のコスト面とスペース面で不利益をもたらすことになる。

上記問題の解決には、化合物１の濃縮型製剤の開発により、取り扱い容易な小型製剤の調製、更には容器をアンプルからバイアルにすること等が考えられる。しかし、何れも従来の技術では、化合物１の水への溶解度（２ｍｇ／ｍＬ以下）の問題や、バイアル製剤の窒素置換が安定して行えないなどを理由に、製剤調製が困難なものであった。

水溶液中の化合物１を安定化させる方法としては、化合物１の水溶液に、亜硫酸塩や亜硫酸水素塩及びピロ亜硫酸塩から選ばれる１種以上及びシステイン類を含み、かつｐＨが２．５〜６．０の範囲にあることを特徴とする製剤処方が開示されているが（特許文献１）、実施例には化合物１の濃度が２ｍｇ／ｍＬにおける安定性試験の結果しかなく、高濃度型製剤についての安定性の記載はない。また、添加剤にシステインを使用することから類縁物質の生成が懸念される。高濃度化の技術としては、溶解補助剤としてエタノールを用いる方法（特許文献２、３）が開示されている。しかし、これら技術も製法上多量のエタノールを用いることから、エタノールが有する各種の危険性（引火性、揮発性、毒性、刺激性等）に起因する問題が生じる可能性は否定できない。また、特許文献２には、キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等）の添加により製剤の安定化を図る処方が開示されているが、キレート化剤は生体内の必須金属であるカルシウム等をキレート化する等、安全性面が危惧され、必ずしも製剤の処方として好ましいものではなかった。以上のことから、長期保存安定性が高く、製剤調製の簡便性に優れる高濃度注射剤の開発が望まれている。
特公平７−１２１８６１号 ＷＯ２００２／０９２０８２ 特開２００６−２５７０２０

発明が解決しようとする課題

即ち、本発明の課題は、高濃度においても長期安定性の優れた、化合物１の注射剤を提供することである。

課題を解決するための手段

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物１に安全性の高い界面活性剤を用いることにより、高濃度の化合物１含有液剤を調製し、更に、該液剤を充填した容器中を不活性ガスで置換することにより、安定性の高い化合物１の注射剤を見出し、本発明の完成に至った。

すなわち、本発明は、
（１）３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを１．０ｍｇ／ｍＬ乃至２０．０ｍｇ／ｍＬ含有し、溶解剤及び／又は溶解補助剤、定化剤、等張化剤を含むことを特徴とする注射剤。
（２）溶解剤及び／又は溶解補助剤が界面活性剤である（１）に記載の注射剤。
（３）界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、グリセリン、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール８００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００からなる群から選ばれる１種、又は、２種以上である（２）記載の注射剤。
（４）界面活性剤の濃度が、１から１６０ｍｇ／ｍＬである（３）に記載の注射剤。
（５）安定化剤が亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩から選ばれる（１）から（４）に記載の注射剤。
（６）ｐＨが３．０乃至８．０であることを特徴とする（１）から（５）に記載の注射剤。
（７）３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する溶液を充填する容器がガラス製又は樹脂製のアンプル、バイアル又はシリンジである（６）に記載の注射剤。
（８）容器の内面がシリコート処理又はサルファー処理された（７）に記載の注射剤。
（９）容器の内部の空間を不活性ガスで置換することを特徴とする（７）又は（８）に記載の注射剤。
等に関する。

発明の効果

本発明により、化合物１の高濃度小容量において長期安定な製剤の調製が可能となり、医療現場において迅速対応可能な、簡便かつ安全性の高い製剤を提供できるものである。

本発明は、化合物１を水溶解する際、溶解剤及び／又は溶解補助剤として界面活性剤を用い、安定化剤を含有し、必要に応じて等張化剤及びｐＨ調節剤等を添加してなる注射剤である。

本発明の注射剤の製造は、通常、化合物１を溶解剤及び／又は溶解補助剤に溶かすか、あるいは注射用水に溶解剤及び／又は溶解補助剤を加温溶解した溶液にて化合物１を溶解後、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤を加え、室温から約５０℃の範囲で攪拌する。必要に応じて等張化剤を加え、ｐＨ調節剤で所望のｐＨに調整後、注射用水で全量の調製を行う。この溶液をメンブランフィルターで濾過後適当な容器に充填し、常法の加熱滅菌処理することにより製造することができる。

本発明の注射剤に用いられる化合物１の濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬ〜２０．０ｍｇ／ｍＬであり、１．５ｍｇ／ｍＬ〜１５．０ｍｇ／ｍＬが好ましく、１．５〜６．０ｍｇ／ｍＬがより好ましい。

本発明に使用される溶解剤及び／又は溶解補助剤は医薬上許容されるものであれば特に限定されないが、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、グリセリン、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール８００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００等の界面活性剤が挙げられ、好ましくはマクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール８００、マクロゴール４０００である。また、これら溶解剤及び／又は溶解補助剤は単独で、又は複数を組み合わせて使用することができる。本発明の注射剤におけるこれら溶解剤及び／又は溶解補助剤の濃度については、医薬上許容される範囲であれば特に限定されないが、一種類の溶解剤又は溶解補助剤当たり、好ましい範囲として１から１６０ｍｇ／ｍＬ、より好ましい範囲として１から４０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。

本発明に供される安定化剤としては、医薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば亜硫酸、ピロ亜硫酸、亜硫酸水素、クエン酸、チオグリコール酸、チオグリセロール、チオリンゴ酸、エデト酸、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール及びこれらの塩等が挙げられ、亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩が好ましい。これら安定化剤は単独で、又は複数を組み合わせて供することができる。

本発明に用いられるｐＨ調節剤としては、通常生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、安息香酸等の有機酸、また必要に応じて水酸化ナトリウム、リン酸塩、クエン酸塩等の塩基性物質が挙げられ、塩酸、リン酸、クエン酸が好ましい。又、ｐＨ調節剤として、通常一般的に使用される緩衝剤を使用することもできる。これらｐＨ調節剤は、単独で、あるいは組み合わせて使用することもできる。ｐＨ調節剤の濃度は、本発明の注射剤がｐＨ３．０〜８．０、好ましくはｐＨ３．０〜６．０となるように設定されれば特に規定されない。

本発明の注射剤は、上記添加物の他、注射用製剤における通常の添加物一種以上をさらに含んでいてもよい。そのような添加物としては、等張化剤等が挙げられる。

等張化剤としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されず、塩化ナトリウム、塩化カリウム、果糖、ブドウ糖等が挙げられ、これら等張化剤は単独で、又は複数を組み合わせて用いることができる。

本発明の注射剤に使用される容器としては、医療用であれば特に限定されないが、通常一般的に使用されるガラス製の容器（ガラス容器）、樹脂製の容器（例えばプラスチック容器）等を使用でき、これら容器は医療用途として許容されるいかなる処理が施されていても良く、そのような処理として、遮光、シリコート処理、サルファー処理、シリコンコーティング等を例示することができる。容器の形態としては、アンプル、バイアル、シリンジ等が挙げられる。樹脂製の容器の素材としては、軟質、硬質、低密度、高密度を問わず、オレフィン系樹脂（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン等）、ポリエステル系樹脂（例えばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、スチレン系樹脂、アクリル系樹脂、シクロオレフィン系樹脂、ポリカーボネート等及びこれらの素材成分を複数組み合わせた共重合体又は混合物等が挙げられる。

上記製造過程において、化合物１の酸化分解を防ぐ為に、該容器内のヘッドスペース（空間部分）を窒素ガス等の不活性ガスで置換することができ、容器空間部分の酸素濃度は、化合物１の酸化分解を防ぐことができれば特に限定されないが、好ましくは５％以下であり、より好ましくは３％以下である。また、製造過程で使用する精製水を予め不活性ガスで通気したものを使用したり、不活性ガスの通気中で上記製造過程を行ったりすることもできる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例により限定されることはない。

実施例１：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、マクロゴール４００（４．０ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加、約５０℃で完全に溶解させ、溶解確認後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３．６に調整後、全量を１００ｍＬとした。この溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、５ｍＬずつアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素置換後アンプルを熔閉した。１２１℃３０分加熱滅菌処理により、注射剤を得た。

比較例１：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、マクロゴール４００（４．０ｇ）を添加、約５０℃で完全に溶解させ、溶解確認後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３．６に調整後、全量を１００ｍＬとした。この溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、５ｍＬずつアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素置換後アンプルを熔閉した。１２１℃３０分加熱滅菌処理により、注射剤を得た。

比較例２：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、マクロゴール４００（４．０ｇ）、クエン酸（１００ｍｇ）を添加、約５０℃で完全に溶解させ、溶解確認後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３．６に調整後、全量を１００ｍＬとした。この溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、５ｍＬずつアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素置換後アンプルを熔閉した。１２１℃３０分加熱滅菌処理により、注射剤を得た。

比較例３：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、マクロゴール４００（４．０ｇ）、システイン塩酸塩（１００ｍｇ）を添加、約５０℃で完全に溶解させ、溶解確認後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３．６に調整後、全量を１００ｍＬとした。この溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、５ｍＬずつアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素置換後アンプルを熔閉した。１２１℃３０分加熱滅菌処理により、注射剤を得た。

比較例４：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加、約５０℃で攪拌した。

上記試験結果より、システインを必ずしも含まなくとも界面活性剤（例えばマクロゴール４００）を処方することで製剤の安定性を確認することができた。また、界面活性剤を使用しない場合、化合物１は溶解しなかった。

実施例２：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、マクロゴール４００（４．０ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加、約５０℃で完全に溶解させ、溶解確認後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３．６に調整後、全量を５０ｍＬとした。以下実施例１と同様に操作を行い、注射剤を得た。

実施例３：注射用水に、化合物１（１５０ｍｇ）、マクロゴール４００（４．０ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加、約５０℃で完全に溶解させ、溶解確認後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨを３．６に調整後、全量を２５ｍＬとした。以下実施例１と同様に操作を行い、注射剤を得た。

上記試験結果より、界面活性剤（例えばマクロゴール４００）を処方することで濃縮型の小型製剤の安定性を確認することができた。

Claims (9)

1. 下式（１）
   

   

   で表される３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを１．０ｍｇ／ｍＬ乃至２０．０ｍｇ／ｍＬ含有し、溶解剤及び／又は溶解補助剤、定化剤、等張化剤を含むことを特徴とする注射剤。
2. 溶解剤及び／又は溶解補助剤が界面活性剤である請求項１に記載の注射剤。
3. 界面活性剤がポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、グリセリン、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール８００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００からなる群から選ばれる１種、又は、２種以上である請求項２記載の注射剤。
4. 界面活性剤の濃度が、１から１６０ｍｇ／ｍＬである請求項３に記載の注射剤。
5. 安定化剤が亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオグリセロール及びチオグリコール酸並びにそれらの塩から選ばれる請求項１から４に記載の注射剤。
6. ｐＨが３．０乃至８．０であることを特徴とする請求項１から５に記載の注射剤。
7. ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含有する溶液を充填する容器がガラス製又は樹脂製のアンプル、バイアル又はシリンジである請求項６に記載の注射剤。
8. 容器の内面がシリコート処理又はサルファー処理された請求項７に記載の注射剤。
9. 容器の内部の空間を不活性ガスで置換することを特徴とする請求項７又は８に記載の注射剤。