NO320743B1 - Vandig moksifloksasinformulering med koksalt, samt fremgangsmate og kombinasjonspreparat til fremstilling derav - Google Patents
Vandig moksifloksasinformulering med koksalt, samt fremgangsmate og kombinasjonspreparat til fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO320743B1 NO320743B1 NO20020526A NO20020526A NO320743B1 NO 320743 B1 NO320743 B1 NO 320743B1 NO 20020526 A NO20020526 A NO 20020526A NO 20020526 A NO20020526 A NO 20020526A NO 320743 B1 NO320743 B1 NO 320743B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- moxifloxacin
- sodium chloride
- formulation
- solution
- aqueous
- Prior art date
Links
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 85
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 49
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 claims description 36
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 34
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 19
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 15
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 pyridone carboxylic acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical group C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 2
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NRBJWZSFNGZBFQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NRBJWZSFNGZBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004055 ciprofloxacin lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en vandig formulering som omfatter moksifloksasinhydroklorid og natriumklorid, fremgangsmåte til fremstilling derav, og kombinasjonspreparat til fremstilling derav.
Moksifloksasin (INN - International Nonproprietary Name - (internasjonale trivialnavn)) er et antibiotikum fra klassen kinolonkarboksylsyrer med den følgende formel:
l-cyklolopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicykl[4.3.0]non-8-yl)-6-fluor-l,4-(uhy(iro-8-metoksy-4-okso-3-qunolonkarboksylsyre
Det er et svært effektivt anti-infeksjonsmiddel og ble beskrevet for første gang i EP-A-0 350 733. Imidlertid beskriver EP-A-0 350 733 ikke noen farmasøytiske preparater som er egnede for parenteral administrering. Slike løsninger for infusjon, som kan administreres parenteralt, behøves imidlertid for å behandle pasienter ved akuttenheter som ikke kan behandles oralt.
For å formulere løsninger for infusjon som er akseptable, er det nødvendig å regulere osmolaliteten ved de fysiologiske betingelsene i organismen (Sucker/Fuchs/Speiser, Pharmazeutische Technologie). Relativt angitte hypo- eller hyperosmotiske variasjoner kan resultere i erytrocyttskade og/eller vevsirritasjon. i.v. administreringen av relativt sterke hypoosmotiske løsninger fører til hemolyse, og administrering av relativt store mengder hyperosmotiske løsninger fører til plasmolyse. Hypoosmotiske løsninger inneholder færre oppløste molekyler eller ioner i forhold til hva som er tilstede i blodet eller vevsvæsken. Ved dette tilfellet har isotonisering blitt utført ved tilsetning av isotoniseirngsmidler (Bauer/Frbmming/Fuhrer; Pharmazeutische Technologie). Et område på fra 270 til 350 mOsmol/kg anses som isotonisk egnet.
Kommersielle isotoniske løsninger er for eksempel en 5% glukoseløsning eller en 0,9% natriumkloirdløsning.
EP-A-0534860 beskriver formuleringer av det quinolonkarboksylsyre-antibiotiske sparfloksasin med monokarboksyl-polyhydroksysyrer eller laktoner derav, slik som for eksempel askorbinsyre, og med glukose eller glycerol som isotoniserende additiv. Oppfinnelsen er basert på å forbedre løseligheten av sparfloksasin ved hjelp av monokarboksyl-polyhydroksysyrer for å oppnå akseptable, isotoniske eller hypertoniske formuleringer i passende konsentrasjoner.
US-A-5.563.149 beskriver formuleringen av vandige løsninger av pyridonkarboksylsyrer og estere og salter derav som antibiotika som "ferdig-til-bruk-løsninger" for injeksjon eller infusjon eller konsentrater for injeksjon eller infusjon. Detaljer vedrørende isotoniseringsadditiver eller vedrørende tonisitet av formuleringene er ikke angitt. Formålet ved denne oppfinnelsen er å forbedre løseligheten av pyridonkarboksylsyrene som er beskrevet.
EP-A-0507851 beskriver formuleringer som omfatter quinolonkarboksylsyre/- metallionsyrekomplekser. Det er funnet at løseligheten av den aktive forbindelsen økes når polyvalente metallioner på formen av magnesium, kalsium, mangan, sink, kadmium, aluminium, cerium eller jernioner tilsettes, som en konsekvens av kompleksdannelse ved nøytral pH. Slike formuleringer er beskrevet som kjemisk og fysikalsk stabile, til og med i nærvær av glukose for isotonisering, og tolereres bedre, på grunn av en nøytral pH.
US 5.811.130 beskriver metallionkomplekser med danofloksacin der spesielt magnesium og sinkioner er benyttet for kompleksdannelse og hvorved løseligheten av danofloksasin økes betraktelig. Formuleringer med høy konsentrasjon av aktiv forbindelse for subkutan injeksjon er beskreveet som kun kan oppnås ved den forbedrede løseligheten med metallion/aktiv forbindelseskomplekser i vann.
Videre beskriver US 5.084.276 anvendelsen av quinolonkarboksylsyre/-
metallionkomplekser, for eksempel med magnesium, kalsium, mangan, sink, kadmium, jern-(II) og jern-(III) eller cerium-(IV)-ioner for å kompleksere de aktive forbindelsene temafloksasin, toksyfloksasin eller pefloksasin, der de aktive forbindelseskompleksene
benyttes sammen med eksipienter for å redusere irritasjon i venene. Formuleringene for parenteral infusjon som er beskrevet er isotonisert med glukose.
Under utviklingsarbeidet med moksifloksasin ble det overraskende funnet at isotonisering ved tilsetning av 5% kommersiell glukose eller andre sukre eller sukkeralkoholer, slik som 2,5% glycerol, giver ustabile løsninger sammen med moksifloksasin. Denne ustabiliteten gir seg utslag i forekomsten av subsynlige partikler i løsningen, hvorved antallet av disse overskrider grensen som er tillatt ved farmakopen (USP XXm, BP93). Ved lagring dannes brune amorfe partikler, som ofte oppstår etter bare 4-8 uker lagring ved 40°C, og antallet øker ved videre lagring. Ved romtemperatur eller ved lagring i kjøleskap, er dannelsen av disse partiklene langsommere. Vi fant at partikkeldannelsen forårsakes av en tredobbel interaksjon mellom moksifloksasin og/eller dets salter, jern og sukker eller sukkeralkoholer, slik som glycerol. Dette var overraskende siden lignende fenomener ved formuleringen av parenterale formuleringer av quinolonkarboksylsyre hittil ikke har vært kjent, og spesielt i EP 0507851, US 5.811.130 og US 5.084.276 utnyttes interaksjonen av polyvalente metallioner sammen med quinolonkarboksylsyrer for stabilisering og økning av løseligheten. Det antibiotiske ciprofloksasin tolererer for eksempel betydelig høyere konsentrasjoner av jern.
Siden elementjern er allestedsværende og er tilstede spesielt i råglukose hvor det kan være bundet på kompleksform, kan en slik formulering kun fremstilles ved høye kostnader, både analytisk og med hensyn på kvalitetssikring. I tillegg er bruken av stål i produksjonsanleggene problematisk, og kun utvalgte stålmaterialer og kontrollerte materialer får komme i kontakt med løsningen. Videre krever en slik formulering i prinsippet ekstreme kvaliteter av jernbestandig aktiv forbindelse som kun kan fremstilles ved høye kostnader. I tilfellet med moksifloksasin fremviser løsninger med et jerninnhold på over 20 ppb et partikkelinnhold som øker betraktelig over tid, slik at etter dannelsen, kan ikke den nødvendige farmasøytiske kvaliteten av formuleringene opprettholdes i den stabilitetsperioden som er påkrevet. Videre anses glukose-ioniserte formuleringer som å være svært ufordelaktige innenfor flere kliniske områder, siden de kan representere ytterligere stress for energibalansen hos pasienten og kreve spesialomsorg, spesielt ved behandling av diabetikere.
For parenterale vandige formuleringer av hydroklorider av quinolonkarboksylsyrer er det, på grunn av deres dårlige løselighetsegenskaper i nærvær av NaCl, et generelt problem å kunne administrere sammensetningen med et akseptabelt infusjonsvolum. I tillegg til den ovenfor beskrevne muligheten for å øke løseligheten ved metallkompleksdannelse, har forskjellige muligheter med saltdannelse også blitt undersøkt.
Således beskriver EP-A-0219784 løsninger for infusjon av ciprofloksasin med fysiologisk akseptable syrer. Det er også beskrevet en formulering av 75 mg ciprofloksasin/500 ml (0,015% vekt/volum), 0,203 ml 1 M saltsyre/500 ml (tilsvarende et molarforhold av ciprofloksasin/saltsyre på 1,0 til 0,9) og 4,5 g natriumklorid/500 ml (0,9%) som isotoniseringsadditiv. Denne aktive forbindelseskonsentrasjonen tilsvarer omtrent metningsløseligheten av den aktive forbindelsen i den aktive formuleringen ved romtemperatur. Høyere konsentrasjoner av ciprofloksasin i nærvær av saltsyre og isotoniske mengder NaCl kan ikke virkeliggjøres på grunn av deres dårlige løselighet av ciprofloksacin og dets hydroklorid. Ved en vandlig dosering av ciprofloksacin på 100 til 400 mg pr. dose, 2 til 3 ganger daglig, resulterer dette i uakseptable infusjonsvolumer på omtrent 1,3 liter til 8 liter pr. dag. Fordi mengden infusjonsvæske ved en angitt dosering ville være svært høy, er det derfor foretrukket å benytte vandige formuleringer av
ciprofloksacin-laktat, som er bedre løselig.
Til å begynne med fant vi overraskende at legemiddelformuleringer av moksifloksasinhydroklorid som er isotonisert med natriumklorid ikke er følsomme for jernioner. Imidlertid er løselighetsegenskapene av den aktive forbindelse moksifloksasin på formen av dets hydroklorid i nærvær av natriumklorid ekstremt dårlige, slik at innledende forsøk på å utvikle slike formuleringer, etter at utfellinger hadde oppstått, ble gitt opp for øyeblikket. Imidlertid ble det overraskende funnet at det er mulig å fremstille akseptable formuleringer av moksifloksasinhydroklorid ved å benytte isotonisering med natriumklorid dersom visse smale konsentrasjonsområder av aktiv forbindelse og isotoniseirngsmiddel settes sammen.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen vandige formuleringer som omfatter fra 0,04% til 0,4% (vekt/volum) moksifloksasinhydroklorid (basert på moksifloksasinet) og fra 0,4% til 0,9% (vekt/volum) natriumklorid.
En vandig formulering betyr at bestanddelene i formuleringen foreligger i vann.
Uttrykket"% (vekt/volum)" betyr vekt i g pr. 100 ml volum, dvs. g/100 ml.
Den vandige formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter foretrukket fra 0,08% til 0,32% (vekt/volum) moksifloksasin HC1 (basert på moksifloksasinet) og spesielt foretrukket fra 0,1% (vekt/volum) til 0,2% (vekt/volum) moksifloksasin HC1 (basert på moksifloksasinet). Svært foretrukket er en formulering som omfatter omtrent 0,16%
(vekt/volum) moksifloksasin HC1 (basert på moksifloksasinet), tilsvarende 400 mg/2S0 ml.
Den vandige formuleringen ifølge oppfinnelsen omfatter fra 0,4% til 0,9% (vekt/volum) natriumklorid, foretrukket fra 0,5% til 0,9% (vekt/volum) natriumklorid, spesielt foretrukket fra 0,7% til 0,9% (vekt/volum) natriumklorid, og mest foretrukket er en mengde av natriumklorid på omtrent 0,5% (vekt/volum).
For et doseringsområde på fra 100 mg til 1000 mg med aktive forbindelseskonsentra-sjoner på fra 0,04% til 0,4% (vekt/volum) moksifloksasinhydroklorid, er det således mulig å regulere det osmotiske trykket til fysiologiske betingelser ved å tilsette fra 0,4% til 0,9% natriumklorid. Her er det nødvendig å ta i betraktning metningsløseligheten av den aktive forbindelsen i nærvær av de forskjellige natriumkloridkonsentrasjonene ved en temperatur på 5°C og å etablere et optimalt forhold ifølge oppfinnelsen av aktiv forbindelseskonsentrasjon og natriumkloridkonsentrasjon. Metningsløseligheten av den aktive forbindelsen i nærvær av mengdene av natriumklorid som er nødvendig for isotonisering, målt ved 5°C, må ikke overskrides. Dette sikrer at, det selv ved korttids kjølelagring, ikke er noen utfelling av den aktive forbindelsen som et resultat av overskridelse av metningsløselighetene.
For løsninger av en aktiv forbindelseskonsentrasjon på mer enn omtrent 0,2%
(vekt/volum) moksifloksasin HC1, er det ikke mulig å fremstille optimalt isotoniserte løsninger ved å benytte natriumklorid, siden løseligheten av substansen blir for lav. Siden løsningen for infusjon hurtig og smertefritt fortynnes av blodet ved intravenøse administerte løsninger, er det imidlertid tilstrekkelig å regulere tonisiteten i de fysiologiske betingelsene på best mulig måte. Ved å regulere infusjonshastigheten på passende måte, er det mulig å sikre at disse løsningene tolereres optimalt (Lit. Sucker/Fuchs/Speiser, "Pharmazeutische Technologie", Thieme Verlag 1991, s. 460 ff.).
En isotonisk løsning er en løsning som har et osmotisk trykk på omtrent 270 til 330 mOsmol. Dette tilsvarer en natriumkloirdløsning med en konsentrasjon på omtrent 0,8% til 0,9% (vekt/volum). I motsetning til dette bidrar moksifloksasin HC1 knapt noe til isotonisering. Det er overraskende funnet at moksifloksasin HC1 oppløses i tilstrekkelig mengde og i stabil form, ved nærvær av denne NaCl-konsentrasjonen, slik at en slik formulering er egnet for anvendelse som en formulering for parénteral administrering.
Spesielt foretrukket er en dosering på fra 200 mg til 800 mg moksifloksasin, hvilket tilsvarer konsentrasjoner på fra 0,08% til 0,32% (vekt/volum) moksifloksasin. Det osmotiske trykket reguleres ved å benytte 0,9% til 0,4% (vekt/volum) natriumklorid. Svært foretrukket er en dosering av 400 mg moksifloksasin på formen av en løsning av moksifloksasin på omtrent 0,16% styrke (vekt/volum). Dette isotoniseres ved å benytte omtrent 0,8% (vekt/volum) natriumklorid.
Videre er det funnet at fremstillingen av slike løsninger av moksifloksasin med natriumklorid krever betydelig tid dersom den aktive forbindelsen moksifloksasinhydroklorid skal tilføres og oppløses på en vanlig måte med en startmengde av natriumkloridet oppløst i vann. Dette krever en røretid på flere timer for å kunne oppnå en klar løsning av formuleringen og for å unngå påfølgende tap av den aktive forbindelsen ved å separere fra den aktive forbindelsen i filtreringstrinn. Ved å benytte en fremgangsmåte der den aktive forbindelsen først oppløses i vann og kun tilsetning av natriumklorid etterpå, er det mulig å fremstille løsningen i løpet av få minutter, hvilket gir en mer effektiv produksjon i industriskala.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer følgelig også en fremgangsmåte til fremstilling av den vandige formuleringen ifølge oppfinnelsen, der en løsning av moksifloksasinhydrokloridet i vann først fremstilles, og natirumklorid deretter tilsettes og oppløses.
Den vandige formuleringen av moksifloksasinhydroklorid fremstilles fordelaktig ved å fortynne en løsning av moksifloksasinhydroklorid i vann med en moksifloksasinhydrokloridkonsentrasjon (basert på mengden moksifloksasin) på mer enn 0,4%
(vekt/volum) til 2,4% (vekt/volum), dvs. et moksifloksasinhydroklorid-konsentrat i vann, med en vandig løsning som omfatter natriumklorid, til
moksifloksasinhydrokloridkonsentrasjonen ifølge oppfinnelsen.
Således tilveiebringer denne oppfinnelsen også et kombinasjonspreparat til fremstilling av den vandige formuleringen ifølge oppfinnelsen som omfatter, adskilt fra hverandre, en vandig løsning av moksifloksasinhydroklorid i vann med en moksifloksasinhydrokloridkonsentrasjon (basert på mengden moksifloksasin) på fra mer enn 0,4%
(vekt/volum) til 2,4% (vekt/volum) og en vandig løsning som omfatter natriumklorid. Den konsentrerte vandige løsningen av moksifloksasinhydrokloridet blandes fordelaktig av den behandlende legen eller sykepleieren med den vedlagte vandige løsningen som omfatter natriumklorid.
Den konsentrerte vandige løsning av moksifloksasinhydroklorid inneholder fra 0,4%
(vekt/volum) til 2,4% (vekt/volum) moksifloksasinhydroklorid (basert på mengden moksifloksasin). Den maksimale konsentrasjon av den vandige løsningen er begrenset av metningsløseligheten på omtrent 2,4% (vekt/volum). Det aktive forbindelseskonsentratet inneholder fortrinnsvis fra 1,0 til 2,0% (vekt/volum) moksifloksasinhydroklorid (basert på mengden moksifloksasin), spesielt foretrukket 2,0% (vekt/volum) moksifloksasinhydroklorid (basert på mengden moksifloksasin). Det aktive forbindelseskonsentratet fylles i passende beholdere og steriliseres på en passende måte. Beholderne kan enten være av glass eller plast. Beholdermaterialet kan inneholde substanser som beskytter innholdet på en spesiell måte, for eksempel beskyttelse mot lys eller beskyttelse mot oksygen.
Ved å blande med natriumkloridinneholdende løsninger, fortynnes det aktive forbindelseskonsentratet til moksifloksasinbrukerkonsentrasjoner ifølge den vandige formuleringen ifølge oppfinnelsen. Om ønskelig, kan løsningene som fortynner det aktive forbindelseskonsentratet, i tillegg til natriumklorid, også inneholde andre salter med natrium, kalium, kalsium, magnesium og lignende, slik som klorider, karbonater, sulfater, acetater, glukonater, laktater, maleater og andre hjelpemidler og lignende som er vanlige innenfor fagområdet parenterale adrninistreirngsformer, så lenge dannelsen av en homogen løsning for infusjon sikres. For å fortynne det aktive forbindelseskonsentratet, er det også mulig å benytte vanlige, kommersielt tilgjengelige infusjonsbærende løsninger.
De vandige formuleringene ifølge oppfinnelsen fungerer fordelaktig som et medikament for parenteral administrering, spesielt som et medikament for å forebygge eller behandle bakterieinfeksjoner. Parenteral administrering inkluder for eksempel intravenøs, intra-arteriell, subkutan, intramuskulær og intraperitoneal administrering, der intravenøs administrering er den mest viktige. En dose som antas å være egnet er 400 mg aktiv forbindelse, basert på betainformen, for intravenøs infusjon én gang pr. dag. Det daglige infusjonsvolumet som administreres bør ikke overskride 200 til 250 ml. Ved en mengde av aktiv forbindelse på 400 mg, gir dette en aktiv forbindelseskonsentrasjon på omtrent 0,16% (vekt/volum), som tilsvarer 400 mg/250 ml.
Den vandige medikamentformuleringen ifølge oppfinnelsen kan i tillegg til ingrediensene som benyttes ifølge oppfinnelsen, omfatte andre hjelpestoffer som er vanlige innenfor området parenterale administreirngsformer, slik som for eksempel syrer og baser for å regulere pH, og vanlige konserveirngsmidler og antioksydanter.
Det er ekstremt overraskende at formuleringene ifølge oppfinnelsen med moksifloksasin igjen omdannes ved enkel varming til romtemperatur til klare, partikkelfrie løsninger, selv etter lagring ved lave temperaturer i flere uker, hvilket gir utfelling av den aktive forbindelsen. En modning av utfellingen, dvs. dannelse av stabile grove krystallstrukturer, ble ikke observert, slik at formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anses å være stabil og sikker for markedsføring.
For produksjonsanlegg er det videre tilstrekkelig å benytte stålkvaliteter av generell farmasøytisk kvalitet. Dette er fordi formuleringene ifølge oppfinnelsen er overraskende stabile i nærvær av jern, i motsetning til formuleringer av moksifloksasin som omfatter sukker og sukkeralkoholer. Eksperimentene nedenfor der det er tilsatt jernioner til løsningen, viser at det ikke er noen partikkeldannelse i løsningen, selv ved mengder på 1 ppm jern, dvs. 50 ganger mengden av grensen som er tillatt i en glukoseformulering. Følgelig er formuleringene ifølge oppfinnelsen, på grunn av deres stabilitet og det faktum at de kan fremstilles på en enkel måte, svært egnede for anvendelse som formuleringer ved parenteral administrering.
I eksemplene nedenfor er oppfinnelsen illustrert mer detaljert.
EKSEMPLER
Sammenligningseksempel 1:
Isotonisk moksifloksasinformulering, 0,2% (vekt/volum) (400 mg/200 ml), isotonisert med glukose 5%
* Mengde basert på moksifloksasin i betainformen ;Vannet tilsettes først i et reaksjonskar av rustfritt stål av farmasøytisk kvalitet, og moksifloksasinhydrokloridet oppløses deri under røring. Glukosen (kommersiell kvalitet, omtrent 380 ppm Fe) tilsettes til løsningen av den aktive forbindelsen og oppløses deri. Blandingen filtreres gjennom et 0,2 |im sterilt filter og fylles deretter i porsjoner på 200 ml, i infusjonsflasker som lukkes og steriliseres ved 121°C i en autoklav i 20 minutter. Den ferdige løsningen inneholder omtrent 25 ppb jern. ;Etter lagring ved 40°C har produktet som er fremstilt de følgende partikkelinnholdsverdiene: ;Produktet er ikke stabilt og viser, etter kun 4 ukers lagring ved 40°C, en uakseptabel økning av partikkelverdiene, hvilket ikke møter kravene i henhold til farmakopen. ;Sammenligningseksempel 2: ;Moksifloksasinformulering 0,4% (vekt/volum) (400 mg/100 ml), tonisitetregulering ved å benytte natriumklorid 0,3% ;♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen ;Vannet tilsettes først i et reaksjonskar av rustfritt stål, og moksifloksasinhydroklorid oppløses deri under røring. Natriumklorid tilsettes til løsningen av den aktive forbindelsen og oppløses deri. Blandingen filtreres gjennom et 0,2 \ im sterilt filter og ved hvert tilfelle fylles 100 ml i infusjonsflasker som lukkes og vannes i en autoklav ved 121°C i 20 minutter. ;Løsningen har en osmolalitet på omtrent 100 mOsmol/kg og er følgelig hypotonisk, hvilket ved den vanlige hastigheten hvorved parenterale løsninger administreres, fører til hemolyse og smertefull administrering. ;Eksempel 1: ;Moksifloksasinformulering 0,16% (vekt/volum) (400 mg/250 ml) ;;<*>Mengde basert på moksifloksasin i betainformen
Vannet tilsettes først i et reaksjonskar av glass, og moksifloksasinhydroklorid oppløses deri under røring. Natriumklorid tilsettes til løsningen av den aktive forbindelsen og oppløses deri. En Fe(IH)-kloridløsning tilsettes til blanding. Blandingen filtreres gjennom et 0,2 jim sterilt filter og ved hvert tilfelle fylles 250 ml i en infusjonsflaske som lukkes og varmes i en autoklav ved 121°C i 20 minutter.
Partikkelstatusen av produktet som er fremstilt har, etter lagring ved romtemperatur og ved 40°C, de følgende verdiene:
Jerninnhold i løsningen 540 ppb
Løsningen ble funnet å være lagringsstabil og ikke følsom for jernioner.
Jerninnhold i løsningen < 10 ppb
Løsningen ble funnet å være lagringsstabil og ikke følsom for jernioner.
Eksempel 2:
Moksifioksasinformulering 0,1% (vekt/volum) (100 mg/100 ml)
Osmolalitet: 313 mOsmol/kg
♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen
Vannet tilsettes først i et reaksjonskar av rustfritt stål av farmasøytisk kvalitet, og moksifloksasinhydroklorid oppløses deri under røring. Natriumklorid tilsettes til løsningen av den aktive forbindelsen og oppløses deri. Blandingen filtreres gjennom et 0,2 |xm sterilt filter og i hvert tilfelle fylles 100 ml i en infusjonsflaske som er lukket og varmet i en autoklav ved 121°C i 20 minutter.
Partikkelinnholdet i produktet som er fremstilt har, etter lagring ved romtemperatur og ved 40°C, de følgende verdiene:
Løsningen ble funnet å være lagringsstabil og ufølsom for fremstillingen i beholdere av stål av farmasøytisk kvalitet i normale produksjonsenheter.
Eksempel 3:
Moksifloksasinformulering 0,04% (vekt/volum) (40 mg/100 ml)
Osmolalitet: 310 mOsmol/kg
♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen
Eksempel 4:
Moksifloksasinformulering 0,08% (vekt/volum) (80 mg/100 ml)
Osmolalitet: 312 mOsmol/kg
♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen Eksempel 5:
Moksifloksasinformulering 0,2% (vekt/volum) (200 mg/100 ml)
Osmolalitet: 283 mOsmol/kg
♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen Eksempel 6:
Moksifloksasinformulering 0,3% (vekt/volum) (300 mg/100 ml)
Osmolalitet: 186 mOsmol/kg
♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen Eksempel 7:
Moksifloksasinformulering 0,4% (vekt/volum) (400 mg/100 ml)
Osmolalitet: 155 mOsmol/kg
♦Mengde basert på moksifloksasin i betainformen
Eksempel 8:
Infusjonskonsentrat 2% (vekt/volum) (400 mg/20 ml)
Vannet blir først fylt i et blandekar av rustfritt stål av farmasøytisk kvalitet, og moksifloksasinhydrokloridet oppløses deri under røring. Løsningen filtreres gjennom et 0,2 [ Lm filter og ved hvert tilfelle fylles 20 ml i en injeksjonsflaske av glass som lukkes og steriliseres.
For anvendelse fjernes innholdet i injeksjonsflasken (400 mg moksifloksasin i 20 ml) ved å benytte en sprøyte og, under aseptiske betingelser, tilsettes dette til og blande med 230 ml av en kommersiell 0,9% natriumkloridløsning. Dette gir en isotonisk løsning for infusjon av konsentratet 400 mg/250 ml, hvilket tilsvarer 0,16% (vekt/volum). Osmolaliteten er 315 mOsmol/kg.
Claims (8)
1.
Vandig formulering, som omfatter fra 0,04% til 0,4% (vekt/volum) (basert på mengden av moksifloksasin) moksifloksasinhydroklorid og fra 0,4% til 0,9% (vekt/volum) natriumkklorid.
2.
Vandig formulering ifølge krav 1, som omfatter fra 0,08% til 0,32% (vekt/volum) (basert på mengden av moksifloksasin) av moksifloksasinhydroklorid.
3.
Vandig formulering ifølge krav 1 eller 2, som omfatter fra 0,1% til 0,2% (vekt/volum) (basert på mengden moksifloksasin) moksifloksasinhydroklorid.
4.
Vandig formulering ifølge krav 1, 2 eller 3, som omfatter fra 0,5% til 0,9% (vekt/volum) natriumklorid.
5.
Vandig formulering ifølge krav 1,2, 3 eller 4, som omfatter fra 0,7% til 0,9% (vekt/volum) natriumklorid.
6.
Fremgangsmåte til fremstilling av den vandige formuleringen av moksifloksasinhydroklorid ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at en løsning av moksifloksasinhydrokloridet i vann først fremstilles, og natriumkklorid deretter tilsettes og oppløses.
7.
Fremgangsmåte til fremstilling av den vandige formuleringen av moksifloksasinhydroklorid ifølge krav et av kravene 1-5, karakterisert ved at en løsning av moksifloksasinhydroklorid i vann med en moksifloksasinhydrokloridkonsentrasjon (basert på mengden moksifloksasin) på fra mer enn 0,4% (vekt/volum) til 2,4% (vekt/volum) blandes med en vandig løsning som omfatter natriumkklorid.
8. Kombinasjonspreparat til fremstilling av en vandig formulering ifølge et av kravene 1 - 5, som omfatter, adskilt fra hverandre, en vandig løsning av moksifloksasinhydroklorid i vann med en moksifloksasinhydrokloridkonsentrasjon (basert på mengden moksifloksasin) på fra mer enn 0,4% (vekt/volum) til 2,4% (vekt/volum) og en vandig løsning som omfatter natriumklorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19937116A DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| PCT/EP2000/007098 WO2001010465A1 (de) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Moxifloxacin kochsalzformulierung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020526L NO20020526L (no) | 2002-02-01 |
| NO20020526D0 NO20020526D0 (no) | 2002-02-01 |
| NO320743B1 true NO320743B1 (no) | 2006-01-23 |
Family
ID=7917417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020526A NO320743B1 (no) | 1999-08-06 | 2002-02-01 | Vandig moksifloksasinformulering med koksalt, samt fremgangsmate og kombinasjonspreparat til fremstilling derav |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548079B1 (no) |
| EP (1) | EP1206281B1 (no) |
| JP (1) | JP5522877B2 (no) |
| KR (1) | KR100735788B1 (no) |
| CN (1) | CN1246039C (no) |
| AR (1) | AR025001A1 (no) |
| AT (1) | ATE270104T1 (no) |
| AU (1) | AU771058B2 (no) |
| BG (1) | BG65304B1 (no) |
| BR (1) | BRPI0013010B8 (no) |
| CA (1) | CA2378424C (no) |
| CO (1) | CO5190677A1 (no) |
| CU (1) | CU23367A3 (no) |
| CZ (1) | CZ298768B6 (no) |
| DE (2) | DE19937116A1 (no) |
| DK (1) | DK1206281T3 (no) |
| EE (1) | EE04771B1 (no) |
| ES (1) | ES2223549T3 (no) |
| GT (1) | GT200000123A (no) |
| HK (1) | HK1049615B (no) |
| HN (1) | HN2000000115A (no) |
| HR (1) | HRP20020198B1 (no) |
| HU (1) | HU229571B1 (no) |
| IL (2) | IL147553A0 (no) |
| MA (1) | MA25427A1 (no) |
| MX (1) | MXPA02001254A (no) |
| MY (1) | MY125356A (no) |
| NO (1) | NO320743B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516969A (no) |
| PE (1) | PE20010400A1 (no) |
| PL (1) | PL198132B1 (no) |
| PT (1) | PT1206281E (no) |
| RU (1) | RU2260429C9 (no) |
| SI (1) | SI1206281T1 (no) |
| SK (1) | SK285650B6 (no) |
| TW (1) | TWI238719B (no) |
| UA (1) | UA72268C2 (no) |
| UY (1) | UY26269A1 (no) |
| WO (1) | WO2001010465A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200200215B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE10218328A1 (de) * | 2002-03-05 | 2003-09-25 | Humboldt Uni Zu Berlin Medizin | Mittel zur präventiven Therapie nach akutem Schlaganfall |
| US20040197408A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-07 | Angiotech International Ag | Amino acids in micelle preparation |
| WO2006015545A1 (fr) * | 2004-08-11 | 2006-02-16 | Shenzhen Tys R & D Co., Ltd. | Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation |
| JO2752B1 (en) * | 2005-06-28 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinoline derivatives acting as antibacterial agents |
| JO3270B1 (ar) * | 2005-06-28 | 2018-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينولين بصفة عوامل مضادة للبكتيريا |
| DE102006031175A1 (de) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Healthcare Ag | Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur |
| US7537532B2 (en) * | 2007-05-16 | 2009-05-26 | Young Carl D | Handle for implement and method |
| CN101787022B (zh) * | 2009-10-09 | 2012-08-22 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物晶型及其制备方法 |
| WO2011086577A2 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN101836950A (zh) * | 2010-03-12 | 2010-09-22 | 陕西合成药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法和用途 |
| CN103919779B (zh) * | 2010-09-10 | 2016-02-10 | 杭州民生药业有限公司 | 一种含有莫西沙星的药物组合物 |
| CN102100666B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-07-18 | 南京新港医药有限公司 | 一种新的盐酸莫西沙星注射剂 |
| CN102093349B (zh) * | 2011-01-17 | 2012-03-07 | 南京新港医药有限公司 | 一种工业化生产盐酸莫西沙星的方法 |
| CN102688183B (zh) * | 2011-03-21 | 2016-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 |
| KR101435244B1 (ko) * | 2011-04-12 | 2014-08-29 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| KR101327904B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2013-11-13 | 대한약품공업 주식회사 | 목시플록사신 염산염의 주사제형 |
| RU2472507C1 (ru) * | 2012-02-01 | 2013-01-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Водный состав на основе моксифлоксацина для парентерального введения |
| CN102600093B (zh) * | 2012-04-11 | 2013-06-05 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种莫西沙星片剂及其制备方法 |
| GR1008168B (el) | 2013-03-14 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN103191056B (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-22 | 南京海融医药科技有限公司 | 莫西沙星的口服液体制剂及其制备方法和应用 |
| WO2015093669A1 (ko) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 목시플록사신 수성 제형 및 이의 제조방법 |
| CN103976944A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-08-13 | 成都青山利康药业有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液 |
| CN104771359A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-15 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射液 |
| CN105640876B (zh) * | 2016-01-07 | 2019-04-12 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液的制备工艺 |
| US20180318319A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
| EP3578182A1 (en) * | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions |
| US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
| CN111388415A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-07-10 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 |
| EP4238552A1 (en) | 2020-10-29 | 2023-09-06 | Taejoon Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition |
| CN115944586A (zh) * | 2023-01-17 | 2023-04-11 | 江苏睿实生物科技有限公司 | 一种盐酸莫西沙星制剂的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3537761A1 (de) | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| JPH01258620A (ja) * | 1988-04-08 | 1989-10-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 耳疾患用局所製剤 |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| AU5449590A (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| JP3153549B2 (ja) | 1989-12-29 | 2001-04-09 | アボツト・ラボラトリーズ | キノロンカルボン酸―金属イオン―酸錯体 |
| US5084276A (en) | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| FR2681863B1 (fr) | 1991-09-27 | 1995-02-03 | Rhone Dpc Europ | Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant. |
| DE4306417A1 (de) * | 1993-03-02 | 1994-09-08 | Grace Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum Verbrennen oxidierbarer Bestandteile in einem zu reinigenden Trägergas |
| CA2152828A1 (en) * | 1993-03-16 | 1994-07-07 | Shin-Ichi Uesato | 8-methoxy-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| KR960000223A (ko) | 1994-06-08 | 1996-01-25 | 김정순 | 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법 |
| IL124454A (en) | 1995-12-21 | 2003-10-31 | Pfizer | Injectable danofloxacin formulations |
| JPH1192375A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-04-06 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | ニューキノロン系抗菌剤の抗菌性を増強させる抗菌剤 |
| AR020661A1 (es) | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
| US6610327B1 (en) * | 1998-11-10 | 2003-08-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical moxifloxacin preparation |
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE19937115A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
-
1999
- 1999-08-06 DE DE19937116A patent/DE19937116A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-06 HN HN2000000115A patent/HN2000000115A/es unknown
- 2000-07-25 HU HU0203619A patent/HU229571B1/hu unknown
- 2000-07-25 CZ CZ20020458A patent/CZ298768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 SK SK168-2002A patent/SK285650B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 AU AU61596/00A patent/AU771058B2/en not_active Expired
- 2000-07-25 BR BRPI0013010A patent/BRPI0013010B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 DK DK00947994T patent/DK1206281T3/da active
- 2000-07-25 ES ES00947994T patent/ES2223549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 SI SI200030479T patent/SI1206281T1/xx unknown
- 2000-07-25 PL PL353405A patent/PL198132B1/pl unknown
- 2000-07-25 AT AT00947994T patent/ATE270104T1/de active
- 2000-07-25 RU RU2002106399/15A patent/RU2260429C9/ru active
- 2000-07-25 UA UA2002031831A patent/UA72268C2/uk unknown
- 2000-07-25 CN CNB008114277A patent/CN1246039C/zh not_active Ceased
- 2000-07-25 WO PCT/EP2000/007098 patent/WO2001010465A1/de active IP Right Grant
- 2000-07-25 EE EEP200200060A patent/EE04771B1/xx unknown
- 2000-07-25 PT PT00947994T patent/PT1206281E/pt unknown
- 2000-07-25 KR KR1020027001575A patent/KR100735788B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-07-25 CA CA002378424A patent/CA2378424C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 DE DE50006974T patent/DE50006974D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 JP JP2001514981A patent/JP5522877B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 US US10/049,095 patent/US6548079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 IL IL14755300A patent/IL147553A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-25 NZ NZ516969A patent/NZ516969A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 EP EP00947994A patent/EP1206281B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 MX MXPA02001254A patent/MXPA02001254A/es active IP Right Grant
- 2000-07-31 AR ARP000103958A patent/AR025001A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 GT GT200000123A patent/GT200000123A/es unknown
- 2000-08-01 TW TW089115369A patent/TWI238719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-02 CO CO00058178A patent/CO5190677A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 UY UY26269A patent/UY26269A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 PE PE2000000778A patent/PE20010400A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 MY MYPI20003581 patent/MY125356A/en unknown
-
2002
- 2002-01-10 IL IL147553A patent/IL147553A/en unknown
- 2002-01-10 ZA ZA200200215A patent/ZA200200215B/en unknown
- 2002-01-30 BG BG106366A patent/BG65304B1/bg unknown
- 2002-01-30 CU CU20020028A patent/CU23367A3/es unknown
- 2002-02-01 NO NO20020526A patent/NO320743B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-05 MA MA26508A patent/MA25427A1/fr unknown
- 2002-03-04 HR HR20020198A patent/HRP20020198B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-06 HK HK03101660.4A patent/HK1049615B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320743B1 (no) | Vandig moksifloksasinformulering med koksalt, samt fremgangsmate og kombinasjonspreparat til fremstilling derav | |
| JPH10502085A (ja) | Ｉｏｐを制御するための医薬を含有する眼内潅注溶液 | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| JP2003509351A (ja) | レボシメンダンの医薬溶液 | |
| CA2378425C (en) | Aqueous pharmaceutical formulation of moxifloxacin or salts thereof | |
| US11963940B2 (en) | Parenteral esmolol formulation | |
| JP2916340B2 (ja) | ナトリウムクロモグリケートの水性医薬組成物 | |
| CN102421426A (zh) | 肠胃外给药的对乙酰氨基酚 | |
| JP2004509921A (ja) | 酸含有量が少ない保存安定性のあるシプロフロキサシンの輸液 | |
| JPH1087497A (ja) | 末梢静脈投与用輸液 | |
| CN104244925B (zh) | 盐酸氢吗啡酮溶液的提高的稳定性 | |
| CN116251057B (zh) | 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 | |
| MXPA00000973A (es) | Composiciones inyectables de alatrofloxacina previamente mezcladas. | |
| JP2000198743A (ja) | アルブミン製剤 | |
| JP2002544164A (ja) | ５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾールエジシレート（クロメチアゾールエジシレート）の非経口処方物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
| MK1K | Patent expired |